CH625212A5

CH625212A5 -

Info

Publication number: CH625212A5
Application number: CH166676A
Authority: CH
Inventors: Chem Bernhard Dr Schulz; Chem Joachim Dr Paust; Chem Joachim Dr Schneider
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1975-02-12
Filing date: 1976-02-11
Publication date: 1981-09-15
Also published as: JPS51101962A; DE2505869C3; GB1529102A; DK136710B; NL186316B; JPS5910659B2; NL7601401A; DK55876A; CA1058625A; FR2300760A1; FR2300760B1; NL186316C; DE2505869B2; DK136710C; BE838497A; DE2505869A1; US4105855A; IT1053819B

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden aus den Molekülhälften, dadurch gekennzeichnet, dass man die Phosphoniumsalze der Molekülhälften in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines Peroxids, einer Peroxo- oder einer Peroxyverbindung und einer Base unter Ausbildung einer Doppelbindung dimerisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser oder ein wasserhaltiges Lösungsmittelgemisch verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Peroxid eine wässrige Lösung von Wasserstoffperoxid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Peroxoverbindung Natriumpercarbonat oder Natriumperborat verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Peroxid Cumolhydroperoxid oder tert.-Butylhydroperoxid verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Peroxyverbindung Peroxyessigsäure verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Phosphoniumsalz 1 bis 3 Mol Peroxid, Peroxo- oder Peroxyverbindung verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Ammoniak oder ein Alkalicarbo-nat verwendet.

Es gibt zahlreiche Synthesen für die Herstellung von Carotinoiden, wobei u.a. dem/3-Carotin ein besonderes Interesse entgegengebracht wird. Die bekannten Verfahren befriedigen nicht immer, insbesondere hinsichtlich der Ausbeuten, der erforderlichen Ausgangsverbindungen, die teilweise schwierig herzustellen sind, und hinsichtlich der einzuhaltenden aufwendigen Reaktionsbedingungen, wie Ausschluss von Wasser und Sauerstoff oder der Einhaltung tiefer Temperaturen.

In der deutschen Patentschrift 1 068 709 wird ein Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin nach dem Syntheseprinzip C20 + C20 aus Axerophthylphosphoniumsalz und Vitamin A-Aldehyd in einer Wittig-Reaktion in einem möglichst wasser-5 freien Lösungsmittel und im Stickstoffstrom unter Ausschluss vom Sauerstoff der Luft beschrieben. Nachteilig bei diesem Verfahren ist u. a., dass der chemisch sehr empfindliche und technisch nicht einfach herstellbare Vitamin A-Aldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird.

10 H. J. Bestmann und O. Kratzer haben in den Chemischen Berichten, Jahrg. 96, Seiten 1899ff. (1963) beschrieben, dass man Phosphinalkylene, die aus den Phosphoniumsalzen unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion hergestellt werden, durch Einwirkung von Sauerstoff unter Abspaltung von Tri-15 phenylphosphinoxid und Bildung einer Doppelbindung dimeri-sieren kann. Die Anwendung dieser Reaktion zur Herstellung von /?-Carotin aus Triphenylphosphinaxerophthylen wird in der DE-PS 1 148 542 beschrieben und führt nur in 35 %iger Rohausbeute zu Carotin. Auch in einer Literaturstelle in Lie-20 bigs Annalen der Chemie, Band 721, Seiten 34ff. (1969) wird bestätigt, dass bei der Anwendung dieser Dimerisierung mit Sauerstoff oder Luft für die Herstellung von /3-Carotin oder Carotinoiden unbefriedigende Ausbeuten erzielt werden. Von D.B. Denney wird in J. Org. Chem. 28, Seite 778ff. (1963) 25 beschrieben, dass man Acylmethylenphosphorane mit Peressigsäure unter Abspaltung von Triphenylphosphinoxid und unter Bildung einer Doppelbindung dimerisieren kann. Phospho-rane, die in ^-Stellung zum Phosphoratom keine Carbonyl-gruppe aufweisen, wie Triphenylbenzylidenphosphoran, konn-30 ten von Denney mit Peressigsäure nicht dimerisiert werden.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden aus den Molekülhälften gefunden, bei dem man die Phosphoniumsalze der Molekülhälften in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines Peroxids, einer Peroxo- oder 35 einer Peroxyverbindung und einer Base unter Ausbildung einer Doppelbindung dimerisiert.

Die erfindungsgemässe Reaktion lässt sich schematisch am Beispiel des /3-Carotins wie folgt wiedergeben:

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Der Reaktionsmechanismus ist im einzelnen noch ungeklärt. Es wird jedoch angenommen, dass die Reaktion über Phosphoran- oder Ylid-Zwischenstufen, wie sie von der Wittig-Reaktion her bekannt sind, verläuft.

In dem Formelschema steht R für gleiche oder verschiedene aromatische Reste, insbesondere für Phenyl, Xe steht für den Rest einer anorganischen oder organischen starken Säure, wie Hydrogensulfat, Halogenid, insbesondere Chlorid, Bromid oder Jodid, Tetrafluoroborat, Phosphat, Sulfat, Ace-tat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat. Natürlich kommen auch andere Säurereste, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, in Betracht.

Die Phosphoniumsalze für die nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren zu synthetisierenden symmetrischen Carotinoide sind bekannte Verbindungen, oder sie können beispielsweise aus den entsprechenden Alkoholen oder Estern nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, beispielsweise gemäss DE-PS 1 068 709, DE-PS 1 158 505 oder gemäss Angaben nach Houben-Weyl, Band XII/1, Seiten 79 ff. [Verlag G. Thieme Stuttgart (1963)], erhalten werden.

Die bevorzugt verwendeten Phosphoniumsalze sind gegebenenfalls substituierte Triarylphosphoniumsalze, insbesondere die Triphenylphosphoniumsalze, Tricyclohexylphospho-niumsalze, oder Tributylphosphoniumsalze, wobei als bevorzugte Anionen Hydrogensulfat und Halogenide, insbesondere Chlorid und Bromid, in Betracht kommen. Besonders bevorzugtes Anion ist Hydrogensulfat.

Symmetrische Carotinoide im Rahmen dieser Erfindung sind Kohlenwasserstoffe (Carotine) und ihre oxidierten Derivate (Xanthophylle), die aus 8 Isoprenoideinheiten so aufgebaut sind, dass die Anordnung der Isoprenoideinheiten in der Mitte des Moleküls entgegengesetzt verläuft, so dass die beiden zentralen Methylgruppen in 1,6 Position und die verbleibenden nicht endständigen Methylgruppen in 1,5 Position zueinander stehen. Im Zentrum eines Carotinoids liegt eine Kette von konjugierten Doppelbindungen vor. Alle Carotinoide lassen sich formal von der offenkettigen Struktur des Lycopins (C40Hs6) ableiten, und zwar beispielsweise durch Cy-clisierungen, wie die Bildung von Cyclohexyl- und Cyclopen-tylringen, durch Dehydrierungen, wie die Bildung von Acety-lenbindungen und aromatischen Ringen, durch Hydrierungen, wie Hydrierungen von Doppelbindungen, durch Oxidationsre-aktionen, wie Bildung von Alkoholen, Aldehyden, Ketonen oder Säuren und den entsprechenden Derivaten, beispielsweise verätherten und veresterten Alkoholen, Acetalen, Ketalen oder Säureestern, durch Umlagerungen, wie der Bildung von aromatischen Ringen, oder durch Abbaureaktionen zu Carotinoiden mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die beispielsweise Aldehyd- oder Säureestergruppen im Molekül als Endgruppen enthalten. Selbstverständlich können die genannten Reaktionen nebeneinander oder nacheinander erfolgen.

Abgebaute Verbindungen gelten solange als Carotinoide, wie die beiden zentralen Methylgruppen erhalten bleiben (vgl. O. Isler, Carotenoids, S. 852, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart 1971).

Insbesondere betrifft das erfindungsgemässe Verfahren die Herstellung von Carotinoiden mit 10 bis 40 Kohlenstoffato-men im Isoprenoidgerüst, bevorzugt Carotinoidverbindungen mit 20 bis 40 Kohlenstoffatomen. Die Carotinoidverbindungen zeichnen sich durch eine Anzahl konjugierter Doppelbindungen aus. In der Regel sind 3 bis 11, bevorzugt 7 bis 11 Doppelbindungen enthalten. Gegebenenfalls können davon zwei Doppelbindungen als Dreifachbindungen ausgebildet sein.

Beispiele für Phosphoniumsalze von Molekülhälften sind: Axerophthylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von /3-Carotin,

3,7,ll,15-Tetramethyl-hexadeca-2,4,6,8,10,14-hexaen-yl-l-tri-phenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Lycopin,

5-(2',6',6'-Trimethyl-cyclchexen-r-yl-r)-3-methyl-pentadi-en-2,4-yl-l-triphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von l,10-Bis-(2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-1 ' -yl-1 ' )-3,8-dimethyl-deca-1,3,5,7,9-pentaen, 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,8,10-hexadeka-pentaen-1 -yl-tri-phenyl-phosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von 1,2,1 ',2'-Tetrahydrolycopin,

9-(2',6',6-Trimethyl-4'-methoxy-i-cyclohexen-l-yî)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-acetat für die Herstellung von Zeaxanthindimethyläther, 9-[2',3',4'-Trimethylphenyl-r]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-

nonatetraen-l-yl-triphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Renierapurin, 9-Carbomethoxy-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-tri-phenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Me-thylbixin,

1 l-Carbäthoxy-3,7-dimethyl-2,4,6,8,10-dodekapentaen- 1-yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von 4,4'-Diapocarotin-4,4'-disäurediäthylester, i

8,8-Dimethoxy-3,7-dimethyl-2,4,6-octatrien-l-yl-triphenyl-phosphoniumbromid für die Herstellung von Crocetinbis- t acetal, aus dem man durch Hydrolyse CrocetindialdehydT erhält,

3-Äthoxycarbonyl-2-buten-l-yl-triphenylphosphoniumchlorid für die Herstellung von 12,12'-Diapocarotin-12,12'-di-säurediäthylester, 7-Äthoxy-carbonyl-3-methyl-2,4,6-octatrien-l-yl-triphenyl-phosphoniumbromid für die Herstellung von Crocetindiä-thylester.

Weiterhin können beispielsweise genannt werden: 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-l'-yl-r]-3,7-dime-

thyl-2,6,8-nonatrien-4-in-l-yl-triphenylphosphoniumbro-mid für die Herstellung von ll,ll'-Didehydro-/3-Carotin, 9-[2 ' ,6 ' ,6 ' -Trimethyl-4' -acetoxy-cyclohexen-1 ' -yl-1 ']-

3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-triphenylphosphoni-umhydrogensulfat für die Herstellung von Zeaxanthin-dia-cetat, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Zeaxanthin gibt,

9-[2 ' ,6 ' ,6 '-Trimethyl-3 ' -acetoxy-cyclohexen-1 ' -yl-1 ' ]-

3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-triphenyl-phospho-niumhydrogensulfat für die Herstellung von Isozeaxan-thindiacetat, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Isozeaxanthin gibt,

9-[2' ,6 ' ,6 ' -Trimethyl-cyclohexen-1 ' -on-3 '-yl-1 ' ]-3,7-

dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-triphenylphosphonium-bromid für die Herstellung von Canthaxanthin,

9-[2 ' ,6' ,6' -Trimethyl-4' -acetoxy-cyclohexen- l'-on-3 ' -yl-r]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-triphenylphos-phoniumbromid für die Herstellung von Astaxanthin-diacetat, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Astaxan-thin gibt,

9-[2',5 ' ,5~'-Trimethyl-cyclopenten-1 '-dion-3 ' ,4'-yl-l ']-3,7 -dimethyl-2,4,6,8 -nonatetraen-1 -yl-triphenyl-phosphoniumbromid für die Herstellung von Violerythrin, 4,4-Dimethoxy-3-methyl-2-buten-l-yl-triphenylphospho-niumchlorid für die Herstellung von 2,7-Dimethyl-2,4,6-trien-l,8-bis-dimethylacetal, aus dem man durch Hydrolyse 2,7-Dimethyl-2,4,6-trien-l,8-dialdehyd erhält. Man führt die Umsetzung in einem Lösungsmittel durch. Als Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: ein-oder mehrwertige niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Isobutanol, Glykol, Glycerin, chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Hexan, Heptan,

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Benzol, Toluol, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, geradkettige und cyclische Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetoni-tril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wassef. Die Lösungsmittelgemische können auch zweiphasig sein, wenn dies beispielsweise durch die Löslichkeit des verwendeten Lösungsmittels in Wasser bedingt ist. Ein sehr geeignetes organisches Lösungsmittel ist Isopropanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser.

Beispiele für zweiphasige Lösungsmittelgemische sind Ben-zol-Wasser, Methylenchlorid-Wasser, Chloroform-Wasser, Heptan-Wasser, Gegebenenfalls kann bei zweiphasigen Lösungsmittelgemischen die wässrige Phase vor allem aus der zugesetzten wässrigen Lösung des Peroxids oder der Peroxo-oder Peroxyverbindung bestehen.

Als Peroxide kommen insbesondere Wasserstoffperoxid oder dessen anorganische oder organische Derivate in Betracht. Geeignete anorganische Peroxide sind beispielsweise Alkali- und Erdalkaliperoxide, wie Dinatriumperoxid oder Bariumperoxid. Zweckmässige organische Peroxide sind beispielsweise Alkylhydroperoxide, wie Cumolhydroperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, 1,4-Diisopropylbenzoldihydropero-xid, Pinanhydroperoxid, Dialkylperoxide, wie Dicumolperoxid, Di-tert.-butylperoxid, Diacylperoxide wie Dibenzoylperoxid, Dilauroylperoxid.

Als Peroxoverbindungen verwendet man vorteilhafterweise Peroxosäuren oder deren Salze, beispielsweise Peroxoborate, Peroxophosphate, Peroxodiphosphate, Peroxocarbonate, Per-oxodisulfate, Peroxosulfate.

Als Peroxyverbindungen kommen Mono- oder Diperoxy-carbonsäuren, deren Ester oder deren Salze in Betracht, beispielsweise Peroxyameisensäure, Peroxyessigsäure, Peroxypro-pionsäure, Peroxybenzoesäure, die gegebenenfalls im Phenyl-ring substituiert sein kann, wie z.B. 3-Chlorperoxybenzoesäu-re, Diperoxyphthalsäure oder Butylperoctoat. Führt man die Umsetzung mit dem Phosphoniumsalz in wässrigem Medium durch, ist Peroxyessigsäure eine sehr geeignete Peroxyverbindung.

Pro Mol Phosphoniumsalz werden in der Regel 0,8 bis 5 Mol Peroxid, Peroxo- oder Peroxyverbindung verwendet.

Zweckmässigerweise werden Mengen von 1 bis 3 Mol verwendet, insbesondere in wässrigem Medium; aber auch ein grösserer Überschuss stört die Reaktion nicht. Gegebenenfalls kann von Vorteil sein, das Peroxid in einem geringen Un-terschuss zu verwenden, insbesondere wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, in dem das Carotinoid in Lösung bleibt. Bei Verwendung von Diperoxycarbonsäuren oder deren Salzen ist die Hälfte der jeweils angegebenen molaren Menge ausreichend.

Das bevorzugte Peroxid ist Wasserstoffperoxid in Form von 3 bis 50 gewichtsprozentigen, insbesondere aber 30 bis 50 gewichtsprozentigen, wässrigen Lösungen. Weiterhin seien als besonders geeignete Peroxide beispielsweise genannt: Dinatriumperoxid, tert.-Butylhydroperoxid oder Dibenzoylperoxid, insbesondere Cumolhydroperoxid. Besonders bevorzugte Peroxoverbindungen sind beispielsweise Natriumpercarbonat oder Natriumperborat.

Als Basen, die als Protonenakzeptoren dienen, werden zweckmässigerweise Ammoniak, Ammoniumcarbonat, Alkali-carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkali- und Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Ka-liummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat, Alkaliamide, wie Natrium- und Kaliumamid und Mono-, Di- oder Trialkylamine mit einem Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tributylamin, verwendet.

Im allgemeinen wird im Verhältnis zum vorliegenden Phosphoniumsalz eine mindestens äquivalente Menge Base oder s ein Überschuss bis zu 200 % verwendet. Auch ein grösserer Basenüberschuss stört die Reaktion nicht. Man gibt so viel Base zu, bis die verwendeten Phosphoniumsalze in die angenommene reaktionsfähige Ylid-Zwischenstufe überführt sind.

Bei der Verwendung von Wasser oder wässrigen Lösungs-io mittelgemischen gehören zu den bevorzugten Basen Natrium-und Kaliumcarbonat, die fest oder zweckmässigerweise in Form von wässrigen Lösungen zugegeben werden, und Ammoniak, der gasförmig in das Gemisch eingeleitet werden kann oder zweckmässig in Form seiner 10 bis 30%igen wässrigen 15 Lösungen verwendet wird.

Bei Verwendung von nichtwässrigen Lösungsmitteln werden gasförmiger Ammoniak oder die oben genannten Alkyla-mine, insbesondere Methylamine, Alkalialkoholate und -amide als Basen bevorzugt. Die Zugabe einer Base kann sich erübri-20 gen, wenn das Medium durch Zugabe oder Umsetzung der Per-oxoverbindung oder des Peroxids, z.B. eines Alkaliperoxids, alkalisch reagiert.

Der Temperaturbereich der Umsetzung kann in weiten Grenzen von —50 bis +100 °C schwanken. Dabei sind Tempe-25 raturen von -20 bis +60 °C bevorzugt.

In der Regel wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass man das Phosphoniumsalz in dem verwendeten Lösungsmittel, z.B. Isopropanol, Methylenchlorid, Hep-tan oder Wasser, suspendiert oder löst. Anschliessend wird das 30 Gemisch, insbesondere bei Verwendung von organischen Lösungsmitteln, bevorzugt auf eine Temperatur von —20 bis +30 °C und bei Verwendung von Wasser bevorzugt auf eine Temperatur von 0 bis +60 °C eingestellt.

Man gibt die Peroxy- oder Peroxoverbindung oder das Per-35 oxid, beispielsweise eine 30gewichtsprozentige wässrige Wasserstoffperoxidlösung, oder das organische Peroxid, beispielsweise Dibenzoylperoxid oder Cumolhydroperoxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, zu. Danach wird die Base zugegeben.

40 Gegebenenfalls können die Peroxy- oder Peroxoverbindung oder das Peroxid und die Base gleichzeitig zum Phosphoniumsalz zugegeben werden. Es ist aber auch möglich, dass man zunächst die angenommene Ylid-Zwischenstufe herstellt und anschliessend die Peroxo- oder Peroxyverbindung oder 45 das Peroxid zusetzt.

Bei Verwendung von Natriumcarbonat werden vorteilhafterweise 5- bis 15gewichtsprozentige wässrige Lösungen verwendet. Bei Verwendung von Ammoniak werden zweckmässig 1 bis 5 Äquivalente Ammoniak, bevorzugte 2 bis 4 Äquivalen-50 te Ammoniak, verwendet.

Die Dimerisierungsreaktion ist in der Regel nach mehrstündigem Rühren bis zu 12 Stunden beendet, wobei sich ein Niederschlag aus dem im allgemeinen schwer löslichen symmetrischen Carotinoid und Triphenylphosphinoxid bildet, wenn 55 in Wasser gearbeitet wird. Zur Aufarbeitung wird im allgemeinen der Niederschlag abgesaugt, vom Phosphinoxid beispielsweise durch Behandeln mit Alkohol abgetrennt und das zurückbleibende symmetrische Carotinoid in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder umgefällt. In einigen Fällen 60 kann sich sogar Umkristallisieren oder Umfällen des Carotinoids erübrigen.

Beim Arbeiten in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Isopropanol, kann das Reaktionsgemisch bei der Aufarbeitung in 65 Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Heptan oder Toluol, in der Weise verteilt werden, dass das Carotinoid in der mit Wasser nichtmischbaren Phase verbleibt und anorganische Salze und Triphenylphosphinoxid

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in der wässrigen Phase verbleiben. Durch Waschen der mit Wasser nichtmischbaren Phase, beispielsweise mit 50 bis 80%igem wässrigem Methanol oder 50 bis 80%igem wässrigem Dimethylformamid, lässt sich weiteres Triphenylphosphinoxid aus der mit Wasser nichtmischbaren Phase entfernen. Durch Einengen der gereinigten, mit Wasser nichtmischbaren Phase erhält man das Carotinoid durch Kristallisation oder man fällt es durch Behandeln mit Lösungsmitteln, in denen das Carotinoid nicht oder wenig löslich ist, aus.

Beim Arbeiten in einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Heptan oder Toluol, kann man das Reaktionsgemisch ähnlich aufarbeiten, indem man das Gemisch mit Wasser und/oder z.B. mit 50 bis 80%igem wässrigem Methanol oder 50 bis 80%igem wässrigem Dimethylformamid wäscht, so dass das Carotinoid in der mit Wasser nichtmischbaren Phase verbleibt und anorganische Salze und Triphenylphosphinoxid in die wässrige Phase übergehen, und dann wie oben beschrieben weiter arbeitet.

Gegebenenfalls kann eine Isomerisierung zur gewünschten alltrans-Form des Carotinoids in an sich üblicher Weise durchgeführt werden, falls diese gewünscht oder erforderlich ist. Im Falle von ß-Carotin kann eine solche Isomerisierung beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen einer /3-Carotinsuspension in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. in Heptan, durchgeführt werden.

Durch die Erfindung wird ein neues, technisch ausserordentlich vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von symmetrischen Carotinoiden geschaffen. Es war keineswegs zu erwarten, dass die empfindlichen ungesättigten Ausgangsverbindungen und Endprodukte in Gegenwart von Peroxiden keine Nebenreaktionen eingehen. Der besondere und überraschende Vorteil liegt u.a. darin, dass das Verfahren in Wasser oder in wasserhaltigen Lösungen durchgeführt werden kann, während beispielsweise für die bekannten Verfahren der Umsetzung von Phosphoniumsalzen nach der Wittig-Reaktion Wasser im allgemeinen schädlich ist. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass das erhaltene symmetrische Carotinoid sehr rein und in feinkristalliner Form sowie in sehr hohen Ausbeuten, bis zu 90%, anfällt, insbesondere wenn man in Wasser arbeitet. Bei einer technischen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man sogar die Endmutterlaugen der Vitamin A-Syn-these, die einen hohen Anteil an cis-Isomeren enthalten, als Ausgangsmaterial für das Axerophthylphosphoniumsalz für die Herstellung von ß-Carotin verwenden. Die Möglichkeit, dass die Phosphoniumsalze in wässriger Lösung zur Reaktion gebracht werden können, schafft eine ausserordentlich vorteilhafte Möglichkeit der Entfernung von Nebenprodukten, die bei der Herstellung entstanden sind oder die im Ausgangsprodukt vorhanden waren, indem man die wässrige oder die wäss-rig-alkoholische Lösung oder Suspension der Phosphoniumsalze mit einem in Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Heptan, extrahiert. Die wässrige Lösung oder Suspension kann dann im allgemeinen sofort weiter umgesetzt werden.

Dadurch können beispielsweise die Endlaugen der Vitamin A-Synthese technisch nutzbar gemacht werden, die sonst nur zum Teil durch langwierige und kostspielige Verfahren zu all-trans-Vitamin A aufgearbeitet werden können.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Carotinoide können als Pharmazeutika, als Zusatzstoffe für Futtermittel und als Farbstoffe für Lebensmittel und Kosmetika verwendet werden.

Beispiel 1

63 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 30 ml Isopropanol suspendiert und unter Rühren auf -5 bis -10 °C abgekühlt. Es werden 20 ml 30gewichtspro-zentiges wässriges Wasserstoffperoxid zugegeben, und danach wird innerhalb einer Stunde 0,3 Mol Ammoniak eingeleitet.

Zur Beendigung der Reaktion wird die Mischung drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 200 ml 10%ige Schwefelsäure zugetropft. Das auskristallisierte /3-Carotin wird zusammen mit dem ausgefallenen Ammonium-5 sulfat und Triphenylphosphinoxid abgesaugt. Es wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird Methanol zugetropft und das auskristallisierte /3-Carotin abgesaugt. Ausbeute: 12 g = 45 % /3-Carotin vom Schmelzpunkt 178 °C.

io Beispiel 2

63 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Man lässt auf -5 bis -10 °C abkühlen und gibt 30 ml 30gewichtsprozentiges Wasserstoffperoxid zu. Danach wird innerhalb einer Stunde 15 0,4 Mol Ammoniak eingeleitet. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und mit Methanol das /3-Carotin ausgefällt. Ausbeute: 7,5 g/3-Carotin = 28%.

Beispiel 3

20 200 ml Isopropanol werden auf-10 bis -15 °C abgekühlt und anschliessend wird 0,4 Mol Ammoniak eingeleitet. Man tropft eine Mischung von 63 g Axerophthyltriphenylphospho-niumhydrogensulfat in 300 ml Isopropanol, 20 ml Wasser und 10 ml 3Ogewichtsprozentigern Wasserstoffperoxid zu. Nach 25 etwa 30 Minuten werden 200 ml Heptan zugegeben, der überschüssige Ammoniak wird im Vakuum abgezogen, und anschliessend wird mit 50 ml 10%iger Schwefelsäure angesäuert und 150 ml Wasser zugegeben. Das in Heptan suspendierte /3-Carotin wird nach dem Abtrennen der wässrigen Phase mit 30 Wasser und mit wässrigem Methanol mehrmals gewaschen. Die Heptanphase wird eingeengt und das /3-Carotin in 50 ml Methanol suspendiert und abgesaugt. Ausbeute: 6,5 g/3-Carotin = 24,2%.

Beispiel 4

35 32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden zu 200 ml Wasser zugegeben. Es wird auf 0 bis +5 °C abgekühlt, und nach dem Zusatz von 5 ml 30gewichtsprozenti-ger wässriger Wasserstoffperoxidlösung werden 100 ml 10%ige Natriumcarbonatlösung zugetropft. Danach wird drei 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Essigester zugegeben, mit Wasser gewaschen, schwach sauer gestellt und wieder neutral gewaschen. Die anfallende Essigesterlösung wird mit etwa 300 ml Methanol versetzt, und das ausgefallene/?-Carotin wird abgesaugt. Ausbeute: 9,5 g = 45 71%.

Beispiel 5

32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, 5,5 g Dibenzoylperoxid werden in fester Form zugegeben und bei -15 °C wird so 0,15 Mol Ammoniak eingeleitet. Es wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, eingeengt und aus dem Rückstand das/3-Carotin mit Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 1,5 gß-Ca-rotin =11,2%.

55 Beispiel 6

32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, man kühlt auf 0 bis +5 °C, fügt 5 ml 30gewichtsprozentiges Wasserstoffperoxid zu und tropft anschliessend 100 ml 10%ige Natriumcarbonatlösung 60 langsam zu. Der ausgefallene Niederschlag, bestehend aus Triphenylphosphinoxid und/3-Carotin, wird abgesaugt, mehrmals mit warmem Wasser gewaschen und in 200 ml Methanol suspendiert und erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das reine /3-Carotin abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 6512,8 g; entsprechend 95%, bezogen auf das eingesetzte Phosphoniumsalz.

/.max: 450, 478 nm in Hexan;

E/ = 2410 bei 450 nm.

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Beispiel 7

32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 300 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren und unter Eiskühlung wird eine Suspension von 22 g Natriumperborat in 400 ml Wasser zugetropft. Nach 12 Stunden Rühren wird aufgearbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben. Ausbeute: 8,8 g /3-Carotin, entsprechend 65 %, bezogen auf das eingesetzte Phosphoniumsalz.

A max: 450 nm in Hexan;

E^ = 2300.

Beispiel 8

42 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 210 ml Wasser gegeben und mit 25 g einer Essigsäure, die 34 Gewichtsprozent an Peroxyessigsäure enthält, versetzt. Dazu werden innerhalb einer Stunde bei 10 °C 150 ml einer 25gewichtsprozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung zugetropft. Nach 2 Stunden wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung enthält 5,4 g ^-Carotin, das entspricht einer Ausbeute von 30 Prozent, bezogen auf das eingesetzte Phosphoniumsalz. Das /3-Carotin wurde durch sein UV-Spektrum identifiziert und bestimmt.

A max: 482, 454 nm;

EiJ453 = 2500 in Cyclohexan.

Beispiel 9

62,8 g (0,1 Mol) Axerophthyltriphenylphosphoniumhydro-gensulfat werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 21,7 g (0,1 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Man kühlt auf—15 °C ab und leitet bei dieser Temperatur 0,4 Mol Ammoniak in das Reaktionsgemisch ein. Danach erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 0 °C und rührt noch 30 Minuten bei 30 °C nach. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform aufgenommen. Man bestimmt die Extinktion der Lösung in Cyclohexan und vergleicht sie mit der Extinktion des reinen Produkts. E^ = 2500 (455 mm) in Cyclohexan. Dadurch ergibt sich eine Ausbeute von 0,81 g (3%) ^-Carotin.

A max: 455 nm in Cyclohexan.

Beispiel 10

Aus Pseudojonon wird durch Umsetzen mit Natriumacety-lid in flüssigem Ammoniak und nachfolgender Hydrierung der Dreifachbindung 3,7,11-Trimethyl-dodeca-l,4,6,10-tetraen-3-ol gemäss DE-PS 1 115 238 hergestellt. In bekannter Weise wird gemäss DE-PS 1 068 710 daraus mit Triphenylphosphin und Schwefelsäure das Phosphoniumhydrogensulfat hergestellt. Dieses Phosphoniumsalz wird mit ß-Formylcrotylacetat nach DE-PS 1 068 710 zum l-Acetoxy-3,7,ll,15-tetrame-thyl-hexadeca-2,4,6,8,10,14-hexaen umgesetzt. Aus diesem Ester wird gemäss der DE-PS 1 068 709 mit Triphenylphosphin und Schwefelsäure kristallines 3,7,11,15-Tetramethylhe-xadeca-2,4,6,8,10,14-hexaen-yl-l-triphenylphosphoniumhy-drogensulfat hergestellt. Schmelzpunkt 150 bis 155 °C.

8 g dieses Triphenylphosphoniumhydrogensulfats werden in 70 ml Wasser gelöst; man gibt 30 ml 30gewichtsprozentiges Wasserstoffperoxid zu und tropft anschliessend lOgewichtspro-zentige wässrige Natriumcarbonatlösung unter Rühren zu. Es erfolgt ein Temperaturanstieg bis auf +30 °C. Es werden drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid und das Lycopin werden abgesaugt und mit warmem Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Äthanol suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,5 g = 42% Lycopin.

A max: 501, 470, 441, 294 in Hexan.

Beispiel 11

Aus 32,8 g Vitamin A-acetat wird in bekannter Weise gemäss der DE-PS 1 068 709 Axerophthyltriphenylphospho-

niumhydrogensulfat hergestellt. Das erhaltene Phosphoniumsalz wird in 500 ml Wasser gelöst. Anschliessend werden 100 ml 30gewichtsprozentige wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Dann werden bei 20 bis 25 °C 200 ml lOge-5 wichtsprozentige wässrige Natriumcarbonatlösung zugetropft und bei Raumtemperatur weitere drei Stunden gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit warmem Wasser von 50 bis 60 °C gewaschen, um den Niederschlag salzfrei zu erhalten. Das/3-Carotin und Triphenylphos-10 phinoxid werden in 200 ml Methanol suspendiert und unter Rühren erwärmt. Nach dem Erkalten wird das reine /^-Carotin abgesaugt. Ausbeute: 16 g = 70%, bezogen auf eingesetztes Vitamin A-acetat.

A max: 450, 478 nm in Hexan;

15 E/ = 2400 bei 450 nm;

Ei1 = 320 bei 335 nm.

Beispiel 12

33 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat 20 werden in 600 ml Wasser gegeben. Bei 5 °C werden 25 ml 30gewichtsprozentige wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Unter Rühren wird eine Lösung von 6,7 g Natriumhydroxid in 90 ml Wasser zugetropft. Es werden 12 Stunden gerührt. Nach dem Absaugen des Niederschlags werden mit 25 Methanol 2,8 g/J-Carotin, das sind 21 % Ausbeute, gewonnen.

Beispiel 13

29 g 5-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-l'-yl-r]-3-me-thyl-pentadien-2,4-yl-l-triphenylphosphoniumhydrogensulfat 30 werden in 200 ml Wasser gelöst und auf 0 bis 5 °C abgekühlt und mit 30 ml 30gewichtsprozentigem wässrigem Wasserstoffperoxid versetzt. Dann werden 100 ml lOgewichtsprozentige wässrige Natriumcarbonatlösung innerhalb einer halben Stunde zugegeben. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur 35 gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Wasser vom Niederschlag abdekantiert, 200 ml Heptan und 200 ml Methanol werden zugegeben, und nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird die phosphinoxidhaltige Unterphase abgetrennt und nach Zusatz von 50 ml Wasser zweimal mit 100 ml Heptan extrahiert. Die 40 vereinigten Heptanlösungen werden mit einer Mischung aus 60 Volumenteilen Methanol und 40 Volumenteilen Wasser extrahiert. Aus der Heptanlösung erhält man 5 g l,10-Bis-[2',6',6'-trimethylcyclohexen-r-yl-r]-3,8-dime-

thyl-decapentaen-1,3,5,7,9.

45 Ausbeute 50%, bezogen auf eingesetztes Phosphoniumsalz.

A max: 374 nm in Hexan;

Fp. 136 bis 141 °C.

Beispiel 14

32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat so werden zu 300 ml Wasser zugegeben. Es wird auf 5 bis 10 °C abgekühlt und eine Suspension von 22 g Natriumpercarbonat in 300 ml Wasser zugetropft. Nach 12 Stunden Rühren wird aufgearbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben. Ausbeute: 10 g ß-Carotin; das sind 75%, bezogen auf das eingesetzte Phos-55 phoniumsalz.

A max: 450;

E]1 = 2300 in Hexan.

Beispiel 15

60 65,6 g Vitamin A-Acetat werden in 65 ml Heptan gelöst. Diese Lösung wird gemäss DE-PS 1 158 505 zu einer Lösung von 52,5 g Triphenylphosphin und 7,6 g Chlorwasserstoff in 130 ml Heptan und 170 ml Isopropanol zugetropft und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Es wird mit 200 ml es Wasser versetzt, die Heptanphase abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 ml Heptan viermal extrahiert. Dann werden weitere 340 ml Wasser zugegeben, auf 5 °C abgekühlt und mit 100 ml 30gewichtsprozentigem Wasserstoffperoxid versetzt.

7

625 212

Unter Rühren werden in einer halben Stunde 400 ml einer lOgewichtsprozentigen Natriumcarbonatlösung zugetropft. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid und ß-Carotin werden abgesaugt, mit Methanol, dann mit Wasser von 70 °C gewaschen. Das so erhaltene /3-Carotin wird in 200 ml Methanol suspendiert, eine Viertelstunde am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute: 10,4 g, das sind 19%, bezogen auf eingesetztes Vitamin A-Acetat.

À max: 450 nm;

Ej1 = 2110 in Hexan.

Beispiel 16

62,8 g (0,1 Mol) Axerophthyltriphenylphosphoniumhydro-gensulfat werden in 300 ml Isopropanol auf -15 °C abgekühlt und mit 18,2 g technischer Cumolhydroperoxid-Lösung, entsprechend 0,09 Mol reinem Cumolhydroperoxid, versetzt. Dann werden bei -15 °C innerhalb einer Stunde 0,3 Mol Ammoniak in die Reaktionsmischung eingeleitet. Nach dem Aufwärmen bis auf 0 °C wird die Mischung noch eine halbe Stunde bei 30 °C gerührt und dann mit 100 ml Heptan und 200 ml Wasser versetzt. Man trennt die wässrige Unterphase ab und wäscht die Heptanphase, die das/3-Carotin zum gröss-ten Teil in suspendierter Form enthält, einmal mit 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml 60%iger Methanol/Was-sermischung. Aus der Heptanphase werden restliches Wasser und Methanol azeotrop abdestilliert. Aus der abgekühlten Suspension werden nach Filtration 15,8 g (65,5%) all-trans-/3-Carotin erhalten.

Ex1 = 2480 in Cyclohexan;

A max: 455 nm.

Beispiel 17

62,8 g (0,1 Mol) Axerophthyltriphenylphosphoniumhydro-gensulfat werden in 200 ml Isopropanol auf-15 °C abgekühlt und mit 12,1 g technischer tert.-Butylhydroperoxidlösung, entsprechend 0,1 Mol reinem tert.-Butylhydroperoxid, versetzt. Man leitet innerhalb einer Stunde bei —15 °C 0,25 Mol Ammoniak in das Reaktionsgemisch, das danach 30 Minuten bei 0 °C gehalten und noch 1,5 Stunden auf 30 °C erwärmt wird. Man nimmt das Reaktionsgemisch in Chloroform auf und bestimmt die Extinktion der Lösung in Cyclohexan und vergleicht sie mit der Extinktion des reinen Produkts, Et1 = 2500 (455 nm) in Cyclohexan. Dadurch ergibt sich eine Ausbeute von 7,4 g (28%)/3-Carotin. A max: 455 nm in Cyclohexan.

Beispiel 18

In 4 Gewichtsteilen Methanol werden 1 Gewichtsteil Triphenylphosphin suspendiert. Unter Rühren werden in 15 Minuten 0,37 Gewichtsteile Schwefelsäure und anschliessend in 30 Minuten 2,44 Gewichtsteile einer Vitamin-A-acetat-End-mutterlauge aus der technischen Vitamin-A-Synthese zugetropft. Das nichtkristallisierbare Endmutterlaugenöl hat einen Gehalt von etwa 1,5 Mio internationalen Einheiten Vitamin A pro Gramm und ist reich an mono- und di-cis-Isomeren. Man hält die Temperatur unter 30 °C und lässt eine bis zwölf Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Nach Zugabe von 2,48 Gewichtsteilen Wasser wird viermal mit je 1,3 Gewichtsteilen Heptan extrahiert, wodurch die in Heptan löslichen Nebenprodukte und Verunreinigungen entfernt werden. Das Methanol wird aus der gereinigten Phosphoniumsalzlösung im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser auf 11,5 Gewichtsteile aufgefüllt und mit 0,46 Gewichtsteilen 30ge-wichtsprozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Unter Rühren tropft man innerhalb einer Stunde 2,33 Gewichtsteile einer 25gewichtsprozentigen wässrigen Sodalösung zu. Die Temperatur hält man durch Kühlung unterhalb von 30 °C. Man rührt zwei Stunden nach, erwärmt anschliessend auf 50 bis 60 °C, saugt das ausgefallene Phosphinoxid und ß-Carotin ab und wäscht mehrmals mit warmem Wasser nach. Der Rückstand wird in 9 Gewichtsteilen Methanol suspendiert und unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Es wird warm filtriert und das zurückbleibende kristalline/3-Carotin in 0,8 Gewichtsteilen Heptan in üblicher Weise durch zwölfstündiges Erhitzen auf Rückfluss isomerisiert. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0,5 Gewichtsteile all-trans-/i-Carotin. Fp. 170 °C; Ex' = 2500 bei 450 nm in Cyclohexan.

Beispiel 19

5,35 g (10 Mol) 7-Äthoxycarbonyl-3-methyl-2,4,6-octatri-en-l-yl-triphenylphosphoniumbromid [Herstellung gemäss Helv. Chim. Acta 49, 369 (1966)] werden in 50 ml Isopropanol aufgerührt und bei -10 °C mit 2,0 g einer technischen Cu-molhydroperoxidlösung, entsprechend 10 mMol reinem Cumolhydroperoxid, versetzt. Man leitet bei -10 °C innerhalb von einer halben Stunde 50 mMol Ammoniak ein und lässt dann die Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur aufwärmen. Nachdem man noch eine halbe Stunde bei 30 °C rührt, wird die Mischung in 100 ml Toluol aufgenommen und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird noch zweimal mit 60%igem wässrigem Dimethylformamid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und schliesslich an 100 g Kieselgel mit Essigsäureäthylester Chromatographien: und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Aus dem eingeengten Eluat erhält man 1,08 g (56%) Crocetindiäthyl-ester.

A max: 412, 434, 462 nm in Chloroform;

Ej1 = 2100 bei 412 nm;

Ei1 = 3250 bei 434 nm;

E/ = 3090 bei-462 nm.

Beispiel 20

10,7 g (0,02 Mol) 7-Carbäthoxy-3-methyl-2,4,6-octa-tri-en-l-yl-triphenylphosphoniumbromid werden in 100 ml Wasser suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und mit 6,8 g (0,1 Mol) 50%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Innerhalb von 3 Stunden wird eine Lösung von 5,3 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser in das Reaktionsgemisch getropft. Dann rührt man das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn noch einmal mit heissem Wasser, einer 60%igen Methanol/Wasser-Mischung und schliesslich mit reinem Methanol. Man erhält 2,6 g (entsprechend 67,7 % Ausbeute) im Stickstoffstrom getrockneten Crocetindiäthylester.

Ej1 (Chloroform) 1265 (412 nm), 1836 (434 nm), 1623 (462 nm);

Et' = 1265 (412 nm), 1623 (462 nm), 1836 (434 nm) in Chloroform.

Beispiel 21

8,8-Dimethoxy-3,7-dimethyl-2,4,6-octa-trien-l-yl-triphe-nyl-phosphoniumbromid aus 9,82 g (0,02 Mol) 3,7-Dime-thyl-8-oxo-2,4,6-octatrien-l-yl-triphenylphosphoniumbromid [Herstellung gemäss Helv. Chim. Acta, 49, 369 (1966)] werden in 100 ml 0,lgewichtsprozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung suspendiert und mit 6,8 g (0,1 Mol) 50% Wasserstoffperoxid versetzt. Man kühlt auf 0 °C und tropft eine Lösung von 8,5 g Natriumcarbonat in 80 ml Wasser in das Reaktionsgemisch ein und rührt noch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit Toluol und Methylenchlorid, wäscht diese Lösung zweimal mit 60%iger Methanol/Wasser-Mischung, engt ein und behandelt den Rückstand mit einer Mischung von 100 ml Methylenchlorid, 50 ml Methanol, 100 ml Wasser und 20 ml 20%iger Schwefelsäure. Nach 2 Stunden wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man bestimmt die Extinktion des Rückstandes in Chloroform und vergleicht sie mit der Extinktion des reinen Produkts.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625 212

8

E/ = 3970 bei 455 nm in Chloroform.

Dadurch ergibt sich ein Gehalt von 0,71 g (24%) Croce-tindialdehyd im Rückstand.

/. max: 455, 483 nm in Chloroform.

Beispiel 22

19,2 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethyl-8-acetoxy-2,4,6-octatrienal und 59,5 g (0,14 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-2-buten-l-yl-triphe-nyl-phosphoniumchlorid werden in 300 ml Methylenchlorid mit 200 ml Äthylenoxid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Äthylenoxid und Methylenchlorid wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird mehrmals mit Heptan extrahiert. Die vereinigten Heptanphasen werden mit 60%iger Methanol/Wasser-Mischung gewaschen und eingeengt. Man erhält 28,1 g (entsprechend 88% Ausbeute) 2,6,10-T rimethyl-12-acetoxy-2,4,6,8,10-dodeka-pentaen-säureäthylester 'H-NMR (CDC13): <5 = 1,3 (t, CH3); 1,95 (m, 4 CH3); 4,2 (9, CH2); 4,75 (d, CH2); 5,7 (t, 1 H); 6-8 (m, 6 H).

21,5 g (0,068 Mol) des Rohprodukts werden in 200 ml Äthanol gelöst und im Eisbad mit einer Lösung von 5 g Na-triumäthylat in 100 ml Äthanol gerührt. Nach 15 Minuten verdünnt man die Reaktionsmischung mit 500 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die vereinigten Toluolphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Alkohol wird bei -20 °C in 400 ml wasserfreiem Äther und 0,25 ml Pyridin mit 6,93 g Phosphortribromid in 40 ml Äther umgesetzt. Man rührt noch 30 Minuten bei -10 °C und giesst die Reaktionsmischung in Eiswasser. Die wässrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit eiskalter Na-triumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Essigester gelöst und mit 15,7 g Triphenylphosphin 12 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 16,1 g 11-Carbäthoxy-3,7-dimethyl-2,4,6,8,10-dodeka-pentaen-1 -yl-triphenylphos-phoniumbromid; Fp. = 116 bis 120 °C.

3,0 g (0,005 Mol) des Phosphoniumsalzes werden in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 1 g Cumolhydroperoxidlösung entsprechend 0,005 Mol reinem Cumolhydroperoxid versetzt. Bei -10 °C werden 0,02 Mol Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt und noch 30 Minuten bei 40 °C nachgerührt, dann in Toluol aufgenommen und nacheinander mit Wasser und 60%iger wässriger Dimethylformamidlösung gewaschen. Man bestimmt die Extinktion der Toluollösung in Chloroform und vergleicht sie mit der Extinktion des reinen Produkts E^1 = 3150 bei 502 nm in Chloroform. Dadurch ergibt sich ein Gehalt der Toluollösung von 0,16 g (12,4%) 4,4-Diapocarotin-4,4'-disäure-diäthylester.

/.max: 475, 502, 537 nm in Chloroform.

Beispiel 23

35,8 g (0,186 Mol) 2,6-Dimethyl-8-acetoxy-2,4,6-octatrie-nal und 78 g (0,21 Mol) Methoxycarbonylmethyl-triphenyl-phosphoniumchlorid werden in 300 ml Methylenchlorid mit 200 ml Äthylenoxid 12 Stunden bei Raumtemperatur und 12 Stunden bei 35 °C gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden mit 60%igem wässrigem Methanol gewaschen und eingeengt. Man erhält 38,4 g (entsprechend 78% Ausbeute) 4,8-Dimethyl-10-acetoxy-2,4,6,8-deka-tetraen-säuremethylester 'H-NMR (CDC13): Ò = 1,9 (s, 2 CH3); 2,05 (s, CH3); 3,75 (s, CH3); 4,7 (d, CH2); 5,4-7,6 (m, 6 H).

Das erhaltene öl wird in 200 ml Methanol gelöst und im Eisbad mit 30 ml 30%igem Natriummethylat in Methanol versetzt. Nach 15 Minuten wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und mit Toluol mehrmals extrahiert. Der nach dem Waschen der vereinigten Toluolphasen mit 200 ml Wasser, Trocknen über Natriumsul-5 fat und Einengen erhaltene Alkohol wird in 120 ml Petrolät-her und 180 ml Diäthyläther gelöst und mit 0,3 ml Pyridin versetzt. Die auf —10 °C abgekühlte Lösung wird mit 8,4 ml Phosphortribromid in 30 ml Petroläther versetzt. Man rührt noch 30 Minuten nach und giesst die Mischung in Eiswasser. Die 10 wässrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit eiskalter Natriumhydrogen-carbonatlösung und Eiswasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in 300 ml Essigester gelöst und mit 15 39 g Triphenylphosphin versetzt. Man rührt über Nacht und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 42,6 g 9-Car-bomethoxy-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona-tetraen-l-yl-triphenyl-phosphoniumbromid; Fp. = 150 bis 175 °C.

20 10,94 g (0,02 Mol) des Phosphoniumsalzes werden in 100 ml Isopropanol gelöst und mit 4 g technischer Cumolhydroperoxidlösung entsprechend 0,02 Mol reinem Cumolhydroperoxid versetzt. Bei -10 °C werden 0,05 Mol Ammoniak eingeleitet. Man erwärmt auf Raumtemperatur und rührt noch 25 30 Minuten bei 45 °C nach. Die Reaktionsmischung wird in Toluol aufgenommen und nacheinander mit Wasser und 60%iger wässriger Dimethylformamidlösung gewaschen. Man bestimmt die Extinktion der Toluollösung in Petroläther und vergleicht sie mit der Extinktion des reinen Produkts E,1 = 30 4050 bei 456 nm in Petroläther. Dadurch ergibt sich ein Gehalt der Toluollösung von 0,83 g (entsprechend 20% Ausbeute) Methylbixin.

/. max: 432, 456, 490 nm in Petroläther.

35 Beispiel 24

42,65 g (0,1 Mol) 3-ÄthoxycarbonyI-2-buten-l-yI-triphe-nyl-phosphoniumchlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst und bei 0 °C mit 20,4 g einer technischen Cumolhydroperoxidlösung entsprechend 0,1 Mol reinem Cumolhydroperoxid ver-40 setzt. In die bei 0 bis 5 °C gerührte Reaktionsmischung tropft man innerhalb von 2 Stunden 41,95 g einer 24,23 %igen Na-triumäthylatlösung in Äthanol. Die auf Zimmertemperatur erwärmte Lösung rührt noch 1 Stunde und wird mit Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die eingeengte Toluolphase 45 wird in 200 ml Cyclohexan aufgenommen und mit 60%igem wässrigen Methanol extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und über 150 g Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 5:1 als Laufmittel eluiert. Aus dem eingeengten Eluat erhält man 5,8 g (entsprechend 46% Ausbeute) 12,12'-Diapocaro-50 tin-12,12'-disäure-diäthylester. Nach Kristallisation aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 90 bis 92 °C.

Beispiel 25

4,4-Dimethoxy-3-methyl-2-buten-l-yl-triphenyl-55 phosphoniumchlorid wird in bekannter Weise gemäss DE-PS 1 768 680 mit/3-Formylcrotylacetat zu 8,8-Dimethoxy-3,7-dimethyl-2,4,6-octatrien-l-acetat umgesetzt.

Durch Hydrolyse mit wässriger, methanolischer Schwefelsäure erhält man daraus 2,6-Dimethyl-8-acetoxy-2,4,6-octa-60 trienal, das identisch mit dem in Helv. Chim. Acta 49, 369 (1966) beschriebenen Produkt ist.

Nach dem in Helv. Chim. Acta 49, 369 (1966) beschriebenen Verfahren erhält man daraus 2,6-Dimethyl-8-oI-2,4,6-oc-tatrienal. 60,5 g dieses Alkohols werden mit 33,7 g Dihydro-65 pyran und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure über Nacht gerührt. Man evaporiert überschüssiges Dihydropyran und erhält 2,6-Dimethyl-8-(2'-tetrahydropyranyl)oxy-2,4,6-octatrienal. 'H-NMR (CDCl3)ó = 1,1-1,95 (m, 2 CH3, 3 CH2); 3,2-4,0

9

625 212

(m, CR2); 4,2 (d, CH2); 4,6 (s, 1 H); 5,8 (t, 1 H); 6,2-7,5 (m, 3 H); 9,35 (s, 1 H).

68,8 g (0,145 Mol) 2,3,4-Trimethylbenzyl-triphenylphos-phoniumbromid werden, wie in J. Chem. Soc. 1963, 5640 beschrieben, in 360 ml wasserfreiem Äther suspendiert und bei -10 °C mit 94 ml einer 1,62 n-Butyllithiumlösung in Petroläther versetzt. Die Suspension wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und dann für 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 37,5 g (0,15 Mol) 2,6-Dimethyl-8-(2'-tetrahydropyranyl)oxy-2,4,6-octatrienal versetzt und über Nacht gerührt. Man wäscht mit Wasser und 60%iger Methanol/Wasser-Mischung und engt die organische Phase ein. Der Rückstand wird über 600 g Kieselgel mit Cy-clohexan/Essigester 4:1 chromatographiert. Aus den Eluaten erhält man 43,9 g (entsprechend 83% Ausbeute) 9-[2',3',4'-Trimethylphenyl-r]-3,7-dimethyl-l-(2"-tetrahydropyranyl)-oxy-2,4,6,8-nonatetraen. 1H-NMR (CDC13): ó = 1,2-2,35 (m, 5 CHS, 3 CH2); 3,3-3,9 (m, 2 H); 4,15 (d, 2 H); 4,55 (s,

1 H); 5,6 (t, 1 H); 5,8-6,7 (m, 5 H); 6,7-7,25 (AB, J = 8 Hz,

2 H).

Aus 0,1 Mol dieses C20-Äthers werden gemäss DE-PS

1 068 709 durch Umsetzung mit 0,1 Mol Triphenylphosphin und 0,1 Mol H2S04 in Isopropanol/Heptan 38,1 g 9-[2',3',4'-TrimethylphenyH']-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona-tetraen-l-yl-triphenylphosphoniumhydrogensulfat erhalten. Fp.: 145 bis 149 °C.

15,6 g (0,025 Mol) des Phosphoniumsalzes werden in 100 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 5,1 g (0,075 Mol) 50%igem Wasserstoffperoxid versetzt. In die auf 0 °C abgekühlte Lösung wird innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 10,6 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser getropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit heissem Wasser, dann mit Methanol und zum Schluss mit wenig kaltem Heptan gewaschen. Man erhält 4,8 g (entsprechend 73% Ausbeute) Renierapurpurin.

X max: 464,487, 519 nm in Benzol.

Ej1 in Benzol = 1590 (487 nm).

Beispiel 26

20,6 g (0,82 Mol) 2,6-Dimethyl-8-(2'-tetrahydropyra-nyl)-oxy-2,4,6-octatrienal in Äther, analog Beispiel 21, werden mit 43,6 g (0,1 Mol) 3,7-Dimethyl-2-octaen-l-yl-triphe-nyl-phosphoniumchlorid und 0,08 Mol Butyllithium umgesetzt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird eingeengt, mit Heptan aufgenommen und mehrmals mit 60%igem Methanol und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen erhält man 24,6 g (81 %) 3,7,11,15-Tetramethyl-l-(2 '-tet rahydropyranyl)oxy-2,4,6,8,10-hexadecapentaen als Rohöl. 1H-NMR (CDC13): <5 = 0,6-2,2 (m, 5 CH3, 6 CH2,1 H); 3,3-3,9 (m, 2 H); 4,15 (d,

2 H); 4,52 (s, 1 H); 5,4-6,8 (m, 7 H).

18,6 g (0,05 Mol) dieses C20-Äthers werden gemäss DE-PS 1 068 709 mit 0,05 Mol Triphenylphosphin und 0,05 Mol H2S04 in Isopropanol/Heptan in das entsprechende 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,8,10-hexadekapentaen-l-yl-tri-

phenyl-phosphoniumhydrogensulfat überführt.

Das erhaltene ölige Salz wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Wasser gelöst und mit 10,2 g (0,15 Mol) 50%igem Wasserstoffperoxid versetzt. In die auf 0 °C abgekühlte Lösung wird innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 21,2 g s Natriumcarbonat in 200 ml Wasser zugetropft und noch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Heptan aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 60%igem wässrigem Methanol gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das lc durch Kühlen ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt. Ausbeute 1,9 g (14%) 1,2,1',2-Tetrahydrolycopin.

Et1 in Cyclohexan A max: 2160 (446 nm); 3270 (474 nm); 2900 (507 nm). Die Mutterlauge enthält weitere 1,6 g (12%) l,2,l',2'-Tetrahydrolycopin, wie durch UV-spektroskopische 15 Vermessung festgestellt wird.

Beispiel 27

9 g (0,041 Mol) 4-(2',6',6'-Trimethyl-4'-methoxy-l'-cy-clohexen-l-yl)-3-buten-2-on [Herstellung gemäss J. Org. 20 Chem. 32 (1967), 183] in 120 ml Tetrahydrofuran werden in eine Lösung von 44 mMol Vinylmagnesiumchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionsmischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase 25 wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das als Rückstand verbleibende 5 - (2 ' ,6 ' ,6 '-Trimethyl-4 ' -methoxy-1 ' -cyclohexen-1 ' -cyclohe-

xen-l'-yl)-3-methyl-l,4-pentadien-3-ol wird mit 10,8 g (0,041 mMol) Triphenylphosphin und 2,2 ml 30 (0,041 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in bekannter Weise analog DE-PS 1 068 710 in das

5 - (2 ' ,6 ' ,6 ' -Trimethyl-4 ' -methoxy-1 ' -cyclohexan-1 ' -yl)-3 -me-thyl-2,4-pentadien-l-yl-triphenylphosphoniumhydrogen-sulfat

35 (22,1 g) vom Schmelzpunkt 143 bis 146 °C übergeführt. 13,0 g (0,022 Mol) des Phosphoniumsalzes und 3,2 g (0,022 Mol) ß-Formylcrotylacetat werden in bekannter Weise analog DE-PS

1 068 710 zum

9-(2',6',6'-Trimethyl-4'-methoxy-r-cyclohexen-l'-yl)-3,7-40 dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-acetat (6,25 g) umgesetzt. Ex1 in Cyclohexan = 948 (326 nm).

Daraus wird analog DE-PS 1 068 710 mit 4,4 g Triphenylphosphin und 0,9 ml konzentrierter Schwefelsäure das 9-(2', 6', 6'-Trimethyl-4'-methoxy-l '-cyclohexen- l'-yl)-3,7-45 dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-triphenylphosphonium-hydrogensulfat

(5,4 g) vom Schmelzpunkt 126 bis 149 °C hergestellt. Ej1 in Isopropanol = 621 (337 nm).

4,7 g (0,0071 Mol) des so erhaltenen Phosphoniumsalzes so werden in 70 ml Wasser suspendiert, mit 1,7 g 50%igem Wasserstoffperoxid versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Innerhalb von

2 Stunden werden 5,3 g (0,05 Mol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt über Nacht und wäscht den abgesaugten Niederschlag ausgiebig mit heissem Wasser, dann

55 mit 60%iger Methanol/Wasser-Mischung und schliesslich mit Methanol. Ausbeute: 1,07 g (51%) Zeaxanthindimethyläther. X max: 455,483 nm, in Cyclohexan;

in Cyclohexan = 1910 (455 nm).