DE2702633C2 - Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden - Google Patents

Description

Säureestergruppen im Molekül als Endgruppen enthalten. Selbstverständlich können die genannten Reaktionen nebeneinander oder nacheinander erfolgen.

Abgebaute Verbindungen gelten solange als Carotinoide, wie die beiden zentralen Methylpruppen erhalten bleiben (vgl. O. Isler, Carotenoids. S. 852 ff, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart [1971]).

Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von Carotinoiden mit 10 bis 40 Kohlenstoffatomen im lsoprenoidgerüsl, bevorzugt Carotinoidverbindungen mit 20 bis 40 Kohlenstoffatomen. Die Carotinoidvcrbindungen zeichnen sich durch eine Anzahl konjugierter Doppelbindungen aus. In der Regel sind bis 11, bevorzugt 7 bis 11 Doppelbindungen enthalten. Gegebenenfalls können davon zwei Doppelbindungen als Dreifachbindungen ausgebildet sein.

Beispiele für Phosphoniumsalze von Molekülhälften sind:

Axerophthylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von//-Carotin,

3,7,11,15-Tetramethyl-hexadeca-2,4.6,8,10,14-hexaenyl-1 -tripheny lphosphoniumhydrogensulf at

für die Herstellung von Lycopin,
S-ii'.e'.ö'-Trimethyl-cycIohexen-r-yl-rj-S-methyl-pentadien^^-yl-l-iriphenylphosphonium-

hydrogensulfat für die Herstellung von

ihllhllOS

3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,8,10-hexadeca-pentaen-1 -yl-triphenyl-phosphoniumhydrogensulfat

für die Herstellung von l^.l'^'-Tetrahydrolycopin,
9-(2'.6'.6-Triπi^!hγl-4'-methoxy-l-cyclohexen-l-yl)-3,7-dimeιhyl-2,4,b.8-nonatetΓaen-l-yl-tri-

phenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Zeaxanihindirnethyläthcr,
9-[2'3\ 4'-Trimethylphenyl-1 ']-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1 -yl-triphenylphosphonium-

hydrogensulfat für die Herstellung von Renierapurin,
g-Carbomethoxy-SJ-dimethyl^Ab.S-nonatetraen-l-yl-triphenylphosphoniumbromid

für die Herstellung von Methylbixin,
-Carbäthoxy-3,7-dimethyl-2,4,(»,l 0-dodecapentaen-1 -yl-triphenylphosphoniumbromid

für die Herstellung von 4,4'-Diapocarotin-4,4'-disäurediäthylestcr,
Si-Dimethoxy-SJ-dimethyl^Ae-octatrien-l -yl-triphenylphosphoniumbromid

für die Herstellung von Crocetinbisacelal.

aus dem mar. durch Hydrolyse Crocetindialdehyd erhält, S-Äthoxycarbonyl^-bulen-1 -yl-triphenyl-phosphoniumchlorid

für die Herstellung vo« 12,12'· Diapocarotin-R^'-disäure-diäthylcster,
7-Äthoxycarbonyl-3-methyl-2,4,6-oclatrien-1 -yl-triphenylphosphoniumbromid

für die Herstellung von Croceti: Jiälhylcster.

Weiterhin können beispielsweise genannt werden:

9-[2',6',6'-Trimcthylcyclohexen-1 '-yl-1 ']-3,7-dimcthyl-2,6,8-nonatricn-4-in-1 -yl-triphenyl-

phosponiumbromid für die Herstellung von 1 l.ir-Didehydro-yy-Carotin,
9-[2',6',6'-Trimethyl-4'-acctoxycyclohexen-1 '-yl-1 ']-3,7-dimethyl-2.4,6,8-nonatetraen-

1-yl-tri-phenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Zcaxanthindiacetat,

das nach Abspaltung der Acctylgruppen /.eaxanthi.i gibt,
9-[2',6',6'-Trimethyl-3'-acetoxy-cyclohexcn-1'-yl-r]-3,7-dimethyl-2,4.6.8-nonatetraen-

l-yl-triphenylphosphoniumhydrogcnsulfai für die Herstellung von Isozeaxanthindiacetat,

das nach Abspaltung der Acetylgruppcn Isozeaxanthin gibt,
9-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohcxen-r-on-3'-yl-r]-3,7-dimcthyl-2,4,b,8-nonatetraen-

1-yl-triphenylphosphoniumbromidfurdie Herstellung von Canthaxanthin,
9-[2',6',6'-Trimethyl-4'acetoxy-cyclohexen-r-on-3'-yl-r]-3,7-dimcthyl-

2,4,6,8-nonatetraen-l-yl-triphenylphosphoniumbromii für die Herstellung von

Astaxanthin-diacetat, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Astaxanthin gibt,
9-[2',5',5'-Trimethyl-cyclopenten-r-dion-3',4'-yl-r]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-

1 -yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Violerythrin,
4,4-Dimethoxy-3-mcthyl-2-buten-1-yl-triphcr.ylphosphoniumchlorid

für die Herstellung von 2,7-Dimcthy!-2,4,6-trien-l,8-bis-dimethylacetal,

aus dem man durch Hydrolyse 2,7-Dimethyl-2,4,6-trien-l,8-dialdehyd erhält.

Man führt die Umsetzung in einem Lösungsmittel durch. Als Losungsmittel kommen in Betracht: ein- oder mehrwertige niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, lsopropanol, lsobutanol, Glykol, Glycerin, chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Mcthylcnchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, gcradkettigc und cyclische Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäure, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Hcxamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Dirnethylsulfoxid, Sulfolan oder Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wasser. Die Lösun^;mittelgemische können auch /wciphasig sein, wenn dies beispielsweise durch die Löslichkeit des verwendeten Lösungsmittels in Wasser beding', ist. Ein sehr geeignetes organisches Lösungsmittel ist lsopropanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser.

Beispiele für /weiphasige Lösungsniiltelgemische sind Ikn/.ol-Wusser. Methylcnchlorid-Wasser, Chloroform-Wasser. HcDtan-Wasscr. Gegebenenfalls kann bei zwciphasigcn l.ösungsmittelgcmischen die zweite Phase vor

io 15 20 25 30 35 40

50

55

65

allem aus der zugesetzten wäßrigen Lösung der Peroxyessigsäure und ihrer Salze oder der Ester bestehen. Pro Mol Phosphoniumsalz werden in der Regel 0.8 bis 5 Mol Peroxyessigsäure bzw. deren Ester oder Salze

verwendet

Zweckmäßigerweise werden Mengen von 1 bis 3 Mol verwendet, insbesondere in wäßrigem Medium; aber auch ein größerer Oberschuß stört die Reaktion nicht. Gegebenenfalls kann es von Vorteil sein, die Peroxyverbindung Gi einem geringen Unterschuß zu verwenden, insbesondere wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird in dem das Carotinoid in Lösung bleibt. Bei Verwendung von Diperoxycarbonsäuren oder deren Salzen ist die Hälfte der jeweils angegebenen molaren Menge ausreichend.

Als Baser, die als Protonenakzeptoren dienen, werden zweckmäßigerweise Ammoniak, Ammoniumcarbonat, ίο Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkali- und Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumätbylat, Alkaliamide.wie Natrium- und Kaliumamid und Mono-, Di- oder Trialkylamine mit einem Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylamin, lsopropylamin. lsobutylamin, Monoäthanolamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tributylamin, verwendet.

Im allgemeinen wird im Verhältnis zum vorliegenden Phosphoniumsalz eine mindestens äquivalente Menge Base oder ein Oberschuß bis zu 200% verwendet. Auch ein größerer Basenüberschuß stört die Reaktion nicht. Man gibt so viel Base zu, bis die verwendeten Phosphoniumsalze in die angenommene reaktionsfähige Ylid-Zwischenstufe überführt sind.

Bei der Verwendung von Wasser oder wäßrigen Lösungsmittelgcmischcn gehören zu den bevorzugten Basen Natrium- und Kaliumcarbonat, die fest oder zweckmäßigerweise in Form von wäßrigen Lösungen zugegeben _we..j__{rii ün{}j Ammoniak, der gasförmig in das Gemisch eingeleitet werden kann oder zweckrniiig in Form seiner 10- bis 30%igen wäßrigen Lösungen verv sndet wird.

Bei Verwendung von nichtwäßrigen Lösungsmitteln werden gasförmiger Ammoniak oder die oben genannten Alkylamine, insbesondere Methylamin, Alkalialkoholate und -amide als Basen bevorzugt.

Der Temperaturbereich der Umsetzung kann in weiten Grenzen von —50 bis +100° C schwanken. Dabei sind Temperaturen von —20 bis +60⁰C bevorzugt.

In der Regel wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, duß man das Phosphoniumsalz in dem

verwendeten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, Methylenchlorid, Heptan oder Wasser, suspendiert oder löst.

Anschließend wird das Gemisch, insbesondere bei Verwendung von organischen Lösungsmitteln, bevorzugt auf

eine Temperatur von — 20 bis + 30°C und bei Verwendung von Wasser bevorzugt auf eine Temperatur von 0 bis + 60° C eingestellt.

Man gibt die Peroxyessigsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst zu. Danach wird die Base

zugegeben. .

Gegebenenfalls können die Peroxyessigsäure und die Base gleichzeitig zum Phosphoniumsalz zugegeben werden. Es ist aber auch möglich, daß man zunächst die angenommene Ylid-Zwischenstufe herstellt und anschließend die Pcroxyverbindung zusetzt.

Verwendet man Natriumcarbonat, werden vorteilhaftcrwci.se 5- bis 1 Sguwichtsprozcntigc wäßrige Lösungen, verwendet man Ammoniak, werden zwcckmäßigerwcise 1 bis 5 Äquivalente Ammoniak, bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente Ammoniak, zugegeben.

Die üimerisierungsreaktion ist in der Regel nach mehrstündigem Rühren bis zu 12 Stunden beendet, wobei sich ein Niederschlag aus dem im allgemeinen schwer löschen symmetrischen Carotinoid und Triphenylphosphinoxid bildet, wenn in Wasser gearbeitet wird. Zur Aufarbeitung wird im allgemeinen der Niederschlag abgesaugt, vom Phosphinoxid, beispielsweise durch Behandeln mit Alkohol, abgetrennt und das zurückbleibende symmetrische Carotinoid in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder umgefüllt. In einigen Fällen kann sich sogar das Umkristallisieren oder Umfallen des Carotinoids erübrigen.

Beim Arbeiten in einem mil Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Isopropanol, kann das Reaktionsgcmisuh bei der Aufarbeitung in Wasser und einem mil Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Heptan oder Toluol, in der Weise verteilt werden, daß das Carotinoid in der mit Wasser nicht mischbaren Phase verbleibt und anorganische S;:lze und Triphcnylphosnhinoxid in der wäßrigen Phase verbleiben. Durch Waschen der mit Wasser nicht mischbaren Phase, beispielsweise mit 50- bis 80%igem wäßrigem Methanol oder 50- bis 80%igern wäßrigem Dimethylformamid, iiißt sich weiteres Triphenylphospinoxid aus der mit Wasser nicht mischbaren Phase entfernen. Durch Einengen eier gereinigten mit Wasser nicht mischbaren Phase erhält man das Carotinoid durch Kris'HÜisation oder man fällt es durch Behandeln mit Lösungsmitteln, in denen das Carotinoid nicht oder wenig löslich ist. aus.

Beim Arbeiten in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. w^:<i z. B. Heptan oder ToI^-JoI. kanr. man das Reaktionsgemisch ähnlich aufarbeiten, indem man das Gemisch mit Wasser und/oder /.. B. mit 50- bis 80%igem wäßrigem Methanol oder 50- bis 80%igcm wäßrigem Dimethylformamid wäscht, so daß das Carotinoid in der mit Wasser nicht mischbaren Phase verbleibt und anorganische Salze und Triphenylphosphinoxid in die wäßrige Phase übergehen, und dann wie oben beschrieben weiter arbeitet.

Gegebenenfalls kann eine Isomerisierung zur gewünschten all-t.-ans-f-'orm des Carotinoids in an sich üblicher Weise durchgeführt werden, falls diese gewünscht oder erforderlich ist. Im Falle von //-Carotin kann eine solche Isomerisierung beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen einer//-Carotinsuspcnsion in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie in Heptan, durchgeführt werden.

Durch die Erfindung wird ein neues, technisch außerordentlich vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von ιό symmetrische:. Carotinoide!! geschaffen. Es war keineswegs /u erwarten, daß die empfindlichen, ungesättigten Ausgangsverbindungen und Endprodukte in Gegenwart von Peroxyessigsäure keine Nebenreaktionen eingehen. Der besondere Vorteil liegt u. n. darin, daß das Verführen in Wiisscr oder in wasserhaltigen Lösungen durchgeführt werden kann, während beispielsweise für die bekannten Verführen der Umsetzung von Phospho-

niumsalzen nach der Wittig-Reaktion Wasser im allgemeinen schädlich ist. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dall das erhaltene symmetrische Carotinoid sehr rein und in fcinkristallincr Form anfallt, insbesondere wenn man in Wasser arbeitet. Bei einer technischen Ausführungsform des erfindunjisgeniaOen Verfahrens kann man sogar die Endmutterlaugen der Vitamin-A-Synthese, die einen hohen Anteil an cis-lsomcren enthalten, als Ausgangsmaterial für das Axerophthylphosphoniunisalz für die Herstellung von //-Carotin verwenden. Die Möglichkeit, daß die Phosphoniumsalze in wäßriger Lösung zur Reaktion gebracht werden können, schafft eine außerordentlich vorteilhafte Möglichkeit der Entfernung von Nebenprodukten, die bei der Herstellung entstanden sind oder die im Ausgangsprodukt vorhanden waren, indem man die wäßrige oder die waßrig-alkoholische Lösung oder Suspension der Phosphoniumsalze mit einem in Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Heptan, extrahiert. Die wäßrige Lösung oder Suspension kann dann im allgemeinen sofort weiter umgesetzt weiden.

Dadurch können beispielsweise die Endlaugcn der Vitamin-A-Synthcse technisch nutzbar gemacht werden, die sonst nur zum Teil durch langwierige und kostspielige Verfahren zu all-trans-Vitamin A aufgearbeitet werden können.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Carotinoide können als Pharmazeutika. als Zusatzstoffe für Futtermittel und als Farbstoffe für Lebensmittel und Kosmetika verwendet werden.

Beispiel

Aus 25,2 g Vitamin-A-acetat wird Axerophlhylphosphoniumhydrogensulfat gemäß DE-AS 11 55 12b hergestellt. Das Phosphoniumsalz wird in 230 ml Wasser gelöst und mit 32 g einer 24gewichtsprozentigen Peroxyessigsäure versetzt. Unter Rühren werden bei 5"C 3(M) ml einer 20gewiehtsprozentigcn wäßrigen Natriumcarbonatlösung zugetropft. Dann wird 18.Stunden bei Raumtemperatur nuchgerühn und mit Chloroform extrahiert. UV-spektroskopisch ergibt sich eine Ausbeute von 11,3 g //-Carotin, entsprechend einer Ausbeute von 55%, bezogen auf eingesetztes Vitamin A-acetat.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden gemäß Patent 25 05 869 aus den Molckülhäiften über ein Ylid in Gegenwart einer Base und einer Peroxyverbindung in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch, bei Temperaturen von —20 bis +60⁰C, dadurch gekennzeichnet, daß als Peroxyverbindung Peroxyessigsäure, deren Ester oder Salze verwendet werden.

   Gegenstand des Patents 25 05 869 ist ein Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden aus den Molekülhälften über ein YHd, wobei die Umsetzung in Gegenwart einer Peroxyverbindung, nämlich von Wasserstoffperoxid, einem Percarbonat, einem Perborat oder einem Alkylhydroperoxid, in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Dabei kann in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch gearbeitet werden.

   Es wurde nun gefunden, daß man ebenso symmetrische Carotinoide erhält wenn man als Peroxyverbindung Peroxyessigsäure, deren Ester oder Salze verwendet

   Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich schematisch am Beispiel des ^-Carotins wie folgt wiedergeben.

   P—R R

   Χ^θ

   -2HX

   Peroxyessigsäure

   Der Reaktionsmechanismus ist im einzelnen noch ungeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß die Reaktion über Phosphoran- bzw. Ylid-Zwischensiufen. wie sie von der Wittig-Reaktion her bekannt sind, verläuft.

   In dem Formelschema steht R für gleiche oder verschiedene aromatische Reste, wie Phenyl, Χ^θ steht für den Rest einer anorganischen oder organischen starken Säure, wie Hydrogensulfat, Halogenid, insbesondere Chlorid, Bromid oder Jodid, Tetrafluoroborat, Phosphat, Sulfat, Acetat, Toluolsulfonat, Bcnzolsulfonat. Natürlich kommen auch andere Säurereste, die un'.er den Reaktionsbedingungen inert sind, in Betracht.

   Die Phosphoniumsalze für die nach dem erfindungsgcmaßcn Verfahren zu synthetisierenden symmetrischen Carotinoide sind bekannte Verbindungen, oder sie können beispielsweise aus den entsprechenden Alkoholen oder Estern nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, beispielsweise gemäß DE-PS 10 68 709, DE-PS 11 58 505, DE-PS 11 55 126 oder gemäß Angaben nach Houben-Wcyl, Methoden d. organ. Chcm., Band XII/I, Seite 79 ff, (1963), erhalten werden.

   Die bevorzugt verwendeten Phosphoniumsalze sind gegebenenfalls substituierte Triarylphosphoniumsalze, insbesondere die Triphenylphosphoniumsalze, Tricyclohcxylphosphoniumsalze, oder Tributylphosphoniumsalze, wobei als bevorzugte Anionen Hydrogensulfat und Halogenide, insbesondere Chlorid und Bromid, in Betracht kommen. Besonders bevorzugtes Anion ist Hydrogensulfat.

   Symmetrische Carotinoide im Rahmen dieser Erfindung sind Kohlenwasserstoffe (Carotine) und ihre oxidierten Derivate (Xanthophyll), die aus 8 Isopreneinheiten so aufgebaut sind, daß die Anordnung der Isopreneinheiten in der Mitte des Moleküls entgegengesetzt verläuft, so daß die beiden zentralen Methylgruppen in 1.6-Position und die verbleibenden nicht endständigen Methylgruppen in 1,5-Position zueinander stehen (Pure and Applied Chemistry, 41 (1975), S. 408). Im Zentrum eines Carotinoids liegt eine Kette von konjugierten Doppelbindungen vor. Alle Carotinoide lassen sich formal von der offenkcttigen Struktur des Lycopins (CmH·*) ableiten, und zwar beispielsweise durch Cyclisierungen. wie die Bildung von Cyclohexyl- und Cyclopentylringen, durch Dehydrierungen, wie die Bildung von Acetylenbindungcn und aromatischen Ringen, durch Hydrierungen, wie Hydrierungen von Doppclbindungen, durch Oxidationsrcaktioncn, wie Bildung von Alkoholen, Aldehyden, Ketonen oder Säuren und den entsprechenden Derivaten, beispielsweise verätherten und verestertcn Alkoholen, Acetalen. Ketalen oder Säureestern, durch Umlagcrungen, wie der Bildung von aromatischen Ringen oder durch Abbaureaktionen zu Carotinoiden mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die beispielsweise Aldehyd- oder