CN110452147B - 一种β-胡萝卜素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种β‑胡萝卜素的制备方法。该方法由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，以环糊精类化合物为相转移催化剂，在钯化合物催化剂及弱碱类化合物的存在下，采用分子氧为氧化剂，进行偶联反应后得到β‑胡萝卜素。该反应采用串联法制备β‑胡萝卜素，反应选择性和收率高，工艺简单，便于工业化生产。

Description

一种β-胡萝卜素的制备方法

技术领域

本发明属于维生素制备技术领域，涉及一种β-胡萝卜素的制备方法，具体涉及一种利用偶联反应制备β-胡萝卜素的方法。

背景技术

β-胡萝卜素是维生素A源物质，可用于医药、食品、化妆品、饲料添加剂、染料行业，具有很好的市场前景。

目前公开的β-胡萝卜素的合成方法很多。以维生素A及其衍生物为起始原料合成β-胡萝卜素的工艺有：

1.维生素A醇或其衍生物与三芳香基膦反应得到的有机膦盐，该有机膦盐进一步与维生素A醛通过Wittig反应缩合得到β-胡萝卜素。法国专利Er1383944、德国专利Gerl148542及《医药工业》第16卷第2册中报道，得率分别为19.11％， 21.36％，26.07％。该工艺中Wittig反应要求无水无氧，条件苛刻，且维生素A 醛化学性质不稳定，不易工业制备。反应式如下：

2.两分子的上述膦盐之间氧化偶联得到β-胡萝卜素(Bernhard Schulz,etal.,USP.4,105,855,Manufacture ofn Symmetrical Carotenoids,[P]1978)。由于β-胡萝卜素结构对称，因此两分子有机膦盐之间进行氧化偶联反应制备β-胡萝卜素的工艺路线更为简洁。反应式如下：

通过氧化偶联反应制备β-胡萝卜素的现有技术中，公开了使用维生素A醇或其衍生物的有机膦盐在氧化剂存在下氧化偶联反应得到β-胡萝卜素，使用的氧化剂为次氯酸盐，氯酸盐，双氧水，氧气或空气等。

中国专利CN101081829A、CN101041631A在碱性条件下使用次氯酸盐偶联为β-胡萝卜素，但前两专利由于次氯酸盐在碱性条件下氧化性偏强，容易氧化产物β-胡萝卜素，导致收率偏低；后篇专利的偶联反应为两相反应，维生素A三苯基膦盐溶于有机相中，氧化剂及碱则在水相中，反应中间体维生素A三苯基膦叶立德无法及时转化为产物β-胡萝卜素，导致收率偏低。中国专利CN108822015A 在钒化合物催化剂和分子筛存在下，于氧气氛围中，发生分子间氧化偶联反应得β-胡萝卜素。该专利可有效控制反应有机相中碱的溶解度，避免碱浓度过高引发的VA醛自身缩合及产物分子共轭双键被破坏等副反应，但该专利使用纯氧气作氧化剂存在较大风险，并且该专利后处理过程繁琐，需要经过长时间异构后才能得到纯度较高的β-胡萝卜素。

中国专利CN108047112A采用酸性介质氧化剂为硝酸盐、过硫酸盐、过氧乙酸、过氧化尿素或烷基过氧化氢进行偶联反应得到β-胡萝卜素，该专利中酸性介质氧化剂对产物β-胡萝卜素具有降解作用，大大降低了反应的收率。

发明内容

本发明的目的在于现有技术中存在的上述缺陷，提供一种β-胡萝卜素的制备方法。本发明在钯化合物催化剂及弱碱类化合物的存在下，以分子氧作氧化剂，以环糊精类化合物为相转移催化剂，通过偶联反应制备β-胡萝卜素，提高了反应的选择性、收率及β-胡萝卜素的纯度，并进一步提高了生产安全性，降低了生产成本。

为达到以上发明目的，本发明的技术方案如下：

一种β-胡萝卜素的制备方法，步骤包括：

1)由维生素A或其衍生物与三苯基膦反应，制备得到包含维生素A三苯基膦盐的反应液，其中含有维生素A三苯基膦盐、醇溶剂和水。

2)步骤1)制备的包含维生素A三苯基膦盐的反应液中加入钯催化剂及弱碱性化合物，采用分子氧为氧化剂，以环糊精类化合物为相转移催化剂，维生素A三苯基膦盐发生偶联反应，制得β-胡萝卜素。

本发明步骤1)中，所述维生素A三苯基膦盐结构如下式所示：

其中，X^-为无机强酸的酸根或有机强酸的酸根，如硫酸根、硫酸氢根、乙酸根、苯磺酸根、氟离子、氯离子或溴离子，优选为硫酸根、氯离子或溴离子。

本发明步骤1)中，所述包含维生素A三苯基膦盐的反应液中，维生素A 三苯基膦盐、醇溶剂、水的质量百分含量分别为10～18％、45～60％、20～35％。

本发明步骤1)中，所述醇溶剂为与水混溶的醇溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种，更优选甲醇和/或乙醇。

本发明步骤1)中，所述维生素A三苯基膦盐制备方法不作具体限定，可采用现有的任何可实现的方法来制备，优选方法为：维生素A或其衍生物与三苯基膦、醇溶剂混合，在0～5℃、0.5～1.0h条件下加入强酸，然后在0～10℃保温反应5～12h，再加水混合，萃取剂萃取，取萃余液，得包含维生素A三苯基膦盐的反应液。

进一步优选地，所述维生素A或其衍生物与三苯基膦、强酸的摩尔比为1： (1～3)：(1.1～4)；优选为1：(1.05～1.5)：(1.1～1.8)；

所述醇溶剂的用量为三苯基膦质量的6～10倍；

所述水的加入量为醇溶剂质量的0.3～1.1倍；

所述萃取剂优选为正己烷。

在本发明一些实施方式中，步骤1)可采用如下方法：维生素A或其衍生物与三苯基膦、醇溶剂(如甲醇、乙醇)混合，搅拌下冰水浴冷却到0℃，维持 5℃以下滴加强酸(如浓硫酸)，约0.5h滴完，之后继续保温搅拌反应约10h，反应液变为橙色透明液，加入去离子水混合，再用正己烷萃取(100g*3次)，取下层萃余液即为包含维生素A三苯基膦盐的反应液。

本发明步骤1)中，所述的维生素A或其衍生物为维生素A醇、维生素A 乙酸酯或两者的混合物，也可为制备纯品维生素A醇或维生素A乙酸酯后所得到的结晶母液。

所述结晶母液，其组成包含：全反式VA乙酸酯33～42wt％；顺式VA乙酸酯30～38wt％，反式VA醇14～25wt％，其它为杂质。结晶母液中含有多种顺反异构体，用其作原料时可省去部分产物的重排处理过程。

本发明方法中，步骤2)合成β-胡萝卜素的反应式如下：

其中，X^-为无机强酸的酸根或有机强酸的酸根，如硫酸根、硫酸氢根、乙酸根、苯磺酸根、氟离子、氯离子、溴离子，优选的为硫酸根、氯离子、溴离子。

本发明步骤2)中，所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、四三苯基膦钯中的一种或多种；优选为醋酸钯和/或氯化钯；

所述钯催化剂的摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.01～1mol％，优选 0.02～0.5mol％，更优选0.05～0.2mol％。

本发明步骤2)中，所述的分子氧为包含氧气的混合气体，其中氧气体积分数可以是5～100％，优选15～35％，所述混合气体另外的组分通常为氮气，体积含量优选为65～85％。由于空气价廉易得，因此最优选使用空气(氧气体积分数为21％)。反应过程中分子氧随着消耗而不断补充，保证供氧充分。所述分子氧用量通过反应体系内的压力来控制。

本发明步骤2)中，所述的环糊精类化合物选自环糊精及其衍生物中的至少一种；所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种，优选β- 环糊精；所述环糊精衍生物为含有取代基的环糊精，所述取代基选自烷基、羧烷基、酯基、乙酰基、苯甲酰基或氨基等取代基，优选甲基环糊精、羧甲基环糊精、氨基环糊精中的一种或多种。

本发明中，所述的环糊精类化合物摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.02～2mol％，优选0.05～1mol％，更优选0.1～0.5mol％。由于环糊精类化合物无毒无害以及结构的特殊性，可以与Pd(II)在碱性条件下直接配位，得到Pd(II)- 环糊精类配合物，从而催化氧化生成β-胡萝卜素。环糊精类化合物的加入明显提高了反应的选择性及收率。

本发明步骤2)中，所述的弱碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水中的一种或多种，优选碳酸钠和/或碳酸钾；弱碱的加入一方面为Pd(II)-环糊精类化合物配位提供碱性环境，另一方面能够抑制偶联过程副反应的发生，避免反应产物β应胡萝卜素的分解。

所述弱碱性化合物摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.5～5倍，优选1～4 倍，更优选1.5～3倍。

在本发明步骤2)中，所述偶联反应还包括加入有机溶剂，所述有机溶剂为与水不混溶的有机溶剂；所述的与水不混溶的有机溶剂选自卤代烃中的一种或多种，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种，优选二氯甲烷和/或二氯乙烷；更优选二氯甲烷。

优选地，步骤2)所述偶联反应，有机溶剂质量用量为维生素A三苯基膦盐的5～30倍，优选8～15倍。

在本发明步骤2)中，所述偶联反应温度通常为-20～60℃，优选-10～40℃，更优选-10～10℃。

在本发明步骤2)中，所述偶联反应绝对压力通常为0.1～6.0MPa，优选1～ 4MPa，更优选1.5～2.5MPa。

在本发明步骤2)中，所述偶联反应时间通常为1～15h，优选5～10h。

在本发明步骤2)中，偶联反应完成后，还包括分液操作，反应副产物三苯氧膦和无机盐等留在水相中，β-胡萝卜素留在有机相中。有机相经减压蒸馏后(如 30℃，表压10kPa)回收溶剂，后加入低级醇(如甲醇或乙醇)回流(约1～3h) 后过滤，收集滤饼，即可得到β-胡萝卜素产品。

本发明β-胡萝卜素制备工艺，得到的产品为纯度大于98％的全反式β-胡萝卜素，原料维生素A及其衍生物转化率在99％以上，β-胡萝卜素选择性为86～ 91％、总收率至少在85％以上，优选条件下高达90％以上。

本发明使用氧气作氧化剂，在环糊精类化合物相转移催化剂、钯催化剂及弱碱性化合物存在下，与使用双氧水、次氯酸等作氧化剂进行偶联反应的现有工艺相比，一方面避免了使用双氧水发生爆炸事故，工艺操作安全；催化剂Pd (II)与环糊精类化合物直接配位，显著提高了偶联反应的选择性与收率。本发明在弱碱性化合物存在下进行反应，促进Pd(II)与环糊精类化合物直接配位，同时为体系提供碱性环境，加速反应进程，并且避免反应产物分解，反应总收率可高达90％以上。另一方面，使用环糊精类化合物作相转移催化剂，在水相及与水混溶及不混溶的有机溶剂存在的两相体系下，产物β-胡萝卜素不断被与水不混溶的有机溶剂萃取进去有机相，避免了产物与留在水相中的氧化剂接触，大大降低了产物被氧化破坏的机率，提高反应的收率；并且后处理过程中，直接分液，将反应副产物三苯氧膦和无机盐等留在水相中，β-胡萝卜素留在有机相中，回收溶剂后加入低级醇回流后过滤即可得到β-胡萝卜素产品，简化了后处理过程，提高了β-胡萝卜素的纯度。

本发明的积极效果在于：

(1)采用环糊精类化合物作相转移催化剂，在碱性环境下与Pd(II)直接配位，提高了反应的选择性与收率，并且使氧化偶联反应在水及与水混溶和不混溶的有机溶剂形成的两相中进行，产物β-胡萝卜素不断被与水不混溶的有机溶剂萃取进去有机相，避免了产物与留在水相中的氧化剂接触，大大降低了产物被氧化破坏的机率，提高反应的收率；

(2)反应在弱碱类化合物存在下进行，为体系提供碱性环境，减少副反应的发生，并且避免反应产物分解，提高了反应收率；

(3)后处理过程中可得到不含三苯氧膦的β-胡萝卜素粗品，将反应副产物三苯氧膦和无机盐等留在水相中，简化了后处理过程，提高了β-胡萝卜素的纯度至98％以上。

具体实施方法

下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其它任何公知的改变。

一、实施例主要原料来源：

维生素A乙酸酯(280万IU，0.147mol)，纯度为98％，购自浙江新和成股份有限公司；

VA结晶母液(液相色谱分析组成为：全反式VA乙酸酯42wt％；13-顺式 VA乙酸酯38wt％，反式VA醇14wt％，)，，购自厦门金达威股份有限公司；

三苯基膦，纯度>99％，阿拉丁；

其他试剂均为通用市售化学纯试剂。

二、主要分析方法及仪器：

液相色谱表征：安捷伦1260型液相色谱仪，色谱柱Sphersorb C18柱

紫外可见分光检测器Hitachi L7420，色谱工作站数据处理系统ChomatoPdc C-RIA，固定相Zorbax-SIL。色谱条件：流动相为甲醇/乙腈＝9/1 (v/v)混合物，检测温度40℃，流速1mL/min，波长455nm。对产品组成进行定性、定量分析。

实施例1：维生素A三苯基膦盐的制备

向1L三口瓶中加入49g纯度为98％的维生素A乙酸酯(280万IU，0.147mol)， 40.5g三苯基膦(0.154mol)和300g甲醇，搅拌下冰水浴冷却到0℃，维持5℃以下慢慢滴入15.8g浓硫酸(0.16mol)，约0.5h滴完，之后继续保温搅拌10h，反应液变为橙色透明液。加入150g去离子水，用正己烷萃取(100g*3次)，下层即为包含维生素A三苯基膦盐的反应液(VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液)，其质量百分含量组成为维生素A三苯基膦盐15.8％、甲醇54.0％、水27.0％，未定性杂质3.2％；原料维生素A乙酸酯转化率在99％以上。

实施例2：维生素A三苯基膦盐的制备

向1L三口瓶中加入49g纯度为98％的维生素A乙酸酯(280万IU，0.147mol)， 53.9g三苯基膦(0.20mol)和400g乙醇，搅拌下冰水浴冷却到0℃，维持5℃以下慢慢滴入23.0g浓硫酸(0.23mol)，约0.5h滴完，之后继续保温搅拌10h，反应液变为橙色透明液。加入400g去离子水，用正己烷萃取(100g*3次)，下层即为包含维生素A三苯基膦盐的反应液(VA三苯基膦盐的乙醇-水溶液)，其质量百分含量组成为维生素A三苯基膦盐12.2％、乙醇55.1％、水27.6％，未定性杂质5.1％；维生素A乙酸酯转化率在99％以上。

实施例3：维生素A三苯基膦盐的制备

向1L三口瓶中110g VA结晶母液(其中全反式VA乙酸酯42％(0.147mol)；13-顺式VA乙酸酯38％，反式VA醇14％)，46.2g三苯基膦(0.17mol)和400g 甲醇，搅拌下冰水浴冷却到0℃，维持5℃以下慢慢滴入21.6g浓硫酸(0.22mol)，约0.5h滴完，之后继续保温搅拌10h，反应液变为橙色透明液。加入250g去离子水，用正己烷萃取(100g*3次)，下层即为包含维生素A三苯基膦盐的反应液(VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液)，其质量百分含量组成为维生素A三苯基膦盐10.6％、甲醇48.4％、水30.2％，杂质10.8％；维生素A结晶母液中全反式VA 乙酸酯的转化率在99％以上。

实施例4：维生素A三苯基膦盐的制备

向1L三口瓶中加入49g纯度为98％的维生素A乙酸酯(280万IU，0.147mol)，107.8g三苯基膦(0.41mol)和400g异丙醇，搅拌下冰水浴冷却到0℃，维持5℃以下慢慢滴入53.7g浓盐酸(0.53mol)，约0.5h滴完，之后继续保温搅拌10h，反应液变为橙色透明液。加入150g去离子水，用正己烷萃取(100g*3次)，下层即为包含维生素A三苯基膦盐的反应液(VA三苯基膦盐的异丙醇-水溶液)，其组成为维生素A三苯基膦盐11.1％、异丙醇52.6％、水24.2％，杂质12.1％。维生素A乙酸酯转化率在99％以上。

实施例5：VA制备β-胡萝卜素

将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入500mL高压釜中，加入二氯甲烷180g，醋酸钯 3.9mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.05％)，β-环糊精79.4mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.2％)，碳酸钾1.63g(摩尔量为VA三苯基膦盐的1.5倍)，充入空气加压至绝对压力2.2Mpa，冷却至-10℃反应，反应6h后分液，β-胡萝卜素产物留在有机相二氯甲烷中，回收溶剂后加入150g无水乙醇，80℃回流1h后冷却至室温，过滤，干燥，得到红色β-胡萝卜素17.2g，用HPLC检测纯度为98.1％，β-胡萝卜素选择择性为91％，以实施例1原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率为89.9％。

实施例6：VA制备β-胡萝卜素

将实施例2中得到的VA三苯基膦盐的乙醇-水溶液(181.5g，其中VA三苯基膦盐22.1g、0.035mol)加入1L高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：釜中加入二氯甲烷330g，醋酸钯15.7mg(摩尔量为VA 三苯基膦盐的0.2％)，β-环糊精198.5mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.5％)，釜中反应8h，反应结束后，得到红色β-胡萝卜素产品17.4g，用HPLC检测纯度为98.4％，β-胡萝卜素选择择性为92％，以实施例2原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率90.6％。

实施例7：VA结晶母液制备β-胡萝卜素

将实施例3中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(206.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入1L高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：釜中加入醋酸钯1.6mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.02％)，β-环糊精23.8mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.06％)，釜中充入空气加压至绝对压力1.5Mpa，冷却至0℃反应，反应10h反应结束后，得到红色β-胡萝卜素产品16.3g，用HPLC检测纯度为98.3％，β-胡萝卜素选择择性为86％，以实施例3原料维生素A结晶母液中全反式VA乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率85.1％。

实施例8：VA制备β-胡萝卜素

将实施例4中得到的VA三苯基膦盐的乙醇-水溶液(198.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入1L高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：三氟乙酸钯16.5mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.4％)，甲基-β-环糊精610.1mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的1.5％)，反应结束后，得到红色β-胡萝卜素产品17.3g，用HPLC检测纯度为99.8％，β-胡萝卜素选择择性为91％，以实施例4原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率90.3％。

实施例9：VA制备β-胡萝卜素

将将实施例1制备的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入1L高压釜中，加入二氯甲烷220g，氯化钯12.4mg (摩尔量为VA三苯基膦盐的0.2％)，甲基-β-环糊精162.68mg(摩尔量为VA 三苯基膦盐的0.4％)，碳酸钾14.5g(摩尔量为VA三苯基膦盐的3倍)，充入空气加压至绝对压力2.5Mpa，冷却至-10℃反应，反应，5h后分液，β-胡萝卜素产物留在有机相二氯甲烷中，回收溶剂后加入160g无水乙醇，80℃回流2h后冷却至室温，过滤，干燥，得到红色β-胡萝卜素产品17.3g，用HPLC检测纯度为99.0％，β-胡萝卜素选择性为91％，以实施例1原料维生素A乙酸酯为基准，β- 胡萝卜素总收率90.1％。

实施例10：VA制备β-胡萝卜素

将实施例1制备的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入1L高压釜中，加入二氯乙烷300g，醋酸钯15.72mg (摩尔量为VA三苯基膦盐的0.2％)，氨基-环糊精203mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.5％)，碳酸钠8.2g(摩尔量为VA三苯基膦盐的2.2倍)，充入空气加压至绝对压力2.2MPa，冷却至10℃反应，反应8h后分液，β-胡萝卜素产物留在有机相二氯甲烷中，回收溶剂后加入160g无水乙醇，80℃回流3h后冷却至室温，过滤，干燥，得到红色β-胡萝卜素产品17.3g，用HPLC检测纯度为99.8％，β-胡萝卜素选择性为91％，以实施例1原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率90.5％。

实施例11：VA制备β-胡萝卜素

将实施例2中得到的VA三苯基膦盐的乙醇-水溶液(181.5g，其中VA三苯基膦盐22.1g、0.035mol)加入1L高压釜中，加入二氯乙烷260g，三氟乙酸钯 11.6mg(摩尔量为VA三苯基膦盐的0.1％)，羧甲基-环糊精123.7mg(摩尔量为 VA三苯基膦盐的0.3％)，碳酸钠12.9g(摩尔量为VA三苯基膦盐的2.5倍)，充入空气加压至绝对压力1.5MPa，冷却至-5℃反应，反应6h后分液，β-胡萝卜素产物留在有机相二氯甲烷中，回收溶剂后加入160g无水乙醇，80℃回流3h 后冷却至室温，过滤，干燥，得到红色β-胡萝卜素产品17.0g，用HPLC检测纯度为99.4％，β-胡萝卜素选择性为90％，以实施例2原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率88.9％。

对比例1：

将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入500mL高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：将相转移催化剂β-环糊精替换为四丁基溴化铵22.6g (摩尔量为VA三苯基膦盐的0.2％)，反应结束后，得到红色β-胡萝卜素产品 2.9g，用HPLC检测纯度为93％，以实施例1原料维生素A乙酸酯为基准，β- 胡萝卜素总收率为15％。

对比例2：

将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入500mL高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：将催化剂醋酸钯替换为醋酸铜3.49mg(摩尔量为VA 三苯基膦盐的0.05％)，反应结束后，得到红色β-胡萝卜素产品1.5g，用HPLC 检测纯度为91％，以实施例1原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率为8％。

对比例3：

将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入500mL高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：反应于80℃条件下进行10h，反应结束后，得到红色β-胡萝卜素产品8.0g，用HPLC检测纯度为96.8％，以实施例1原料维生素 A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率为42％。

对比例4：

将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液(138.8g，其中VA三苯基膦盐21.9g、0.035mol)加入500mL高压釜中，再按照实施例5中的条件进行偶联反应，不同之处在于：反应体系内不加入碳酸钾，反应结束后，得到红色β- 胡萝卜素产品5.4g，用HPLC检测纯度为96.1％，以实施例1原料维生素A乙酸酯为基准，β-胡萝卜素总收率为28％。

Claims (18)

1.一种β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，步骤包括：

1)由维生素A或其衍生物与三苯基膦反应，制备得到包含维生素A三苯基膦盐的反应液，其中含有维生素A三苯基膦盐、醇溶剂和水；

2)步骤1)制备的包含维生素A三苯基膦盐的反应液中加入钯催化剂及弱碱性化合物、与水不混溶的有机溶剂，采用分子氧为氧化剂，以环糊精类化合物为相转移催化剂，维生素A三苯基膦盐发生偶联反应，制得β-胡萝卜素。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述维生素A三苯基膦盐结构如下式所示：

其中，X^-为无机强酸的酸根或有机强酸的酸根。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，X^-为硫酸根、硫酸氢根、乙酸根、苯磺酸根、氟离子、氯离子或溴离子。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，包含维生素A三苯基膦盐的反应液中，维生素A三苯基膦盐、醇溶剂、水的质量百分含量分别为10～18％、45～60％、20～35％，

所述醇溶剂为与水混溶的醇溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)制备方法为：维生素A或其衍生物与三苯基膦、醇溶剂混合，在0～5℃、0.5～1.0h条件下加入强酸，然后在0～10℃保温反应5～12h，再加水混合，萃取剂萃取，取萃余液，得包含维生素A三苯基膦盐的反应液。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的维生素A衍生物为维生素A乙酸酯或其与维生素A醇的混合物，或者为制备纯品维生素A醇或维生素A乙酸酯后所得到的结晶母液。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、四三苯基膦钯中的一种或多种；

所述钯催化剂的摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.01～1mol％。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的钯催化剂为醋酸钯和/或氯化钯；

所述钯催化剂的摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.05～0.2mol％。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的环糊精类化合物选自环糊精及其衍生物中的至少一种；所述环糊精为α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精中的一种或多种；所述环糊精衍生物为含有取代基的环糊精，所述取代基选自烷基、羧烷基、酯基、乙酰基、苯甲酰基或氨基；

所述的环糊精类化合物摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.02～2mol％。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述含有取代基的环糊精选自甲基环糊精、羧甲基环糊精、氨基环糊精中的一种或多种；

所述的环糊精类化合物摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.1～0.5mol％。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的弱碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水中的一种或多种；

所述弱碱性化合物摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的0.5～5倍；

和/或

所述的分子氧为包含氧气的混合气体，其中氧气体积分数为5～100％；

所述分子氧用量通过反应压力来控制。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述弱碱性化合物摩尔用量为维生素A三苯基膦盐的1.5～3倍；

和/或

所述的分子氧为包含氧气的混合气体，其中氧气体积分数为15～35％。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述分子氧为空气。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述与水不混溶的有机溶剂选自卤代烃中的一种或多种；

所述有机溶剂用量为维生素A三苯基膦盐的5～30倍。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；

所述有机溶剂用量为维生素A三苯基膦盐的8～15倍。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述偶联反应温度为-20～60℃，反应绝对压力为0.1～6.0MPa，反应时间为1～15h。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述偶联反应温度为-10～10℃，反应绝对压力为1.5～2.5MPa，反应时间为5～10h。