DE2354792A1

DE2354792A1 - Verfahren zur herstellung von polyenverbindungen

Info

Publication number: DE2354792A1
Application number: DE19732354792
Authority: DE
Inventors: Gary Lee Olson; Gabriel Saucy
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-11-02
Filing date: 1973-11-02
Publication date: 1974-05-09
Also published as: FR2212329A1; JPS4976838A; GB1443993A; GB1443992A; GB1443994A; CH601217A5; FR2212329B1

Description

31.0Kt₁ 1973

RAN 4211/92

F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von _Polyenvcrbindunffen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel

GH;

in der R₂₀' -CH₂OH, -CH=R₂₉, -CH₂OR₁ oder -C-OR-, ' bedeutet, worin R₁ Alkanoyl mit 2-18 Kohlenstoffatomen oder Aroyl;. R-, ^f ' Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R₂^ eine gegebenenfalls acetalisierte Oxogruppe darstellt.

409819/118.8-

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor; Brom und Chlor sind, bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenstoffradikale mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet niederes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sowohl als höhere Alkylgruppen mit 7-18 Kohlenstommatomen, wie beispielsweise Decyl, Hexadecyl, Octadecyl, Octyl, Nonyl, Dodecyl, etc. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Propoxy, Aethoxy, etc„ vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet cycloaliphatische Gruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyciopentyl und Cyclohexyl.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einkernige Arylgruppen wie beispielsweise Phenyl, welche unsubstituiert oder in einer oder mehreren Positionen substituiert sein können, beispielsweise durch niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Mono- und Di-niederes Alkylamino, Phenylazo, etc.; oder mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl, etc., welche durch eine oder mehrere der oben erwähnten Gruppen substituiert sein können. Das bevorzugte Ary!radikal ist Phenyl oder p-Phenylazophenylj besonders bevorzugt ist Phenyl.

Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet Aryl-niederes Alkyl, worin "Aryl" und "niederes Alkyl" die oben gegebene Bedeutung haben. Die bevorzugte Aralkylgruppe ist Benzyl. Der Ausdruck "Aroyl" bedeutet die Gruppe "Aryl-C-", worin Aryl die oben gegebene Bedeutung hat. Die bevorzugte Aroylgruppe ist Benzoyl.

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Der Ausdruck "Alkanoyl" bedeutet niedere Alkanoylgruppen Bit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl, PfopionyX, Butyryl etc* sowohl;als höhere AlkanoyIgruppen mit 7-1Ö Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Palmitoyl, Pentadecanoyl, Octadecanoyl, Octanoyl, Decanoyl etc.

Die Polyenverbindungen der Formel I-AB werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt _P welches dadurch gekennzeichnet, ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

■TI-ÄB'

¹IS

in der-OR, r- Hydros oder eine austretende Gruppe darstellt und R₂₀" dieselbe Bedeutung wie R₂₀ ¹ hat, jedoch nicht -CH₂OH darstellt, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, erwünschtenfalls eine Verbindung der lOrmel I-AB, worin Rpn' "⁰¹¹P⁰^l ^dar~ stellt, durch Hydrolyse oder Reduktion in den entsprechenden Alkohol überführt und erwünschtenf alls einen acetalisierten Aldehyd der Formel I-AB zum entsprechenden Aldehyd hydrolysiert,

Ausgangsverbindungen der Formel

^l

VI

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in der-OR- Hydroxy, eine austretende Gruppe oder Aroyl darstellt und R Alkanoyl' oder Aroyloxy bedeutet,
vrelche su Verbindungen der Formel

CH.

H₂OR₁

I-A

worin R., die oben gegebene Bedeutung hat, dehydratisiert werden, können erfindungsgeinäss durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden:

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_ 5 —

■>r 2 1

II

IY

VI

I-A

worin -OR^ Hydroxy, eine austretende Gruppe oder Aroyloxy darstellt, R-, die oben gegebene Bedeutung hat und R₁" Wasserstoff, Alkanoyl oder Aroyl bedeutet.

819^116 8·" >

■ . Die Verbindung der Formel II wird über Stufe (a) in die Verbindung der Formel IV übergeführt, und zwar durch. Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Siloxyvanadinoxids der Foirmel

in der R. niederes Alkyl, nieder-alkylsubstituiertes Cycloalkyl, Phenyl, Cycloalkyl oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl; m eine ganze Zahl von 1—3 und η eine ganze Zahl von 0—2 darstellt, wobei die Summe von m und η die Zahl- 3 darstellt und worin R^ die gleiche Bedeutung wie R, hat oder auch die Gruppe (R,),Si- darstellt.

Bevorzugte Siloxyvanadinoxidkatalysatoren sind diejenigen Verbindungen, worin R. niederes Alkyl (insbesondere Methyl, Aethyl, Isopropyl oder η-Butyl) Aryl (insbesondere Phenyl, Tolyl oder XyIyI) oder unsubstituiertes Phenyl-niederes Alkyl (insbesondere Benzyl oder Phenäthyl) darstellt. Unter den bevorzugten Siloxyvanadinoxidkatalysatoren Sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, worin m die Zahl 3 und η die Zahl 0 darstellt; ganz^besonders bevorzugt sind tris-[Trimethyl.siloxy]-vanadinoxid und tris-fTripheniylsiloxy]-vanadinoxid.

Die Siloxyvanadinoxidkatalysatoren können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise nach einer der folgenden Methoden:

(i) Umsetzung von beispielsweise Vanadinpentoxid mit, beispielsweise einem Trialkylsilanol der Formel [Alkyl] -SiOH

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oder einem Triarylsilanol der Formel [Aryl],SiOH unter azeotropischer Entfernung des in der Reaktion gebildeten Wassers-mit Hilfe eines dazu geeigneten Mittels, z.B."Benzol;

(ii) Umsetzung von beispielsweise Vanadiiioxytrichlorid mit beispielsweise einem Trialkylsilanol oder Triarylsilanol in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Ammoniak;

(iii) Umsetzung von beispielsweise Vanadinoxytrichlorid mit beispielsweise einem Trialkylalkalisilänolat der Formel [Alkyl]-SiOMe oder einem Triarylalkalisilanolat der Formel [Aryl]„SiOHe\ worin Me ein Alkalimetall darstellt;

(iv) Umsetzung von beispielsweise einem Vanadinsäure-ester der Formel [AlkoxyJ_-7-V=Q mit beispielsweise einem Trialkylsilanol oder Triarylsilanöl, erwünschtenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkyl- oder Arylalkalisilanolats (beispielsweise eines Trialkylalkalisilanolats);

(v) Umsetzung von beispielsweise Silber-orthovanadat der Formel Ag-VO. mit beispielsweise einem Trialkylsilylhalogenid der Formel [Alkyl]-,SiCl oder einem Triarylsilylhalogenid der Formel [Aryl]-SiCl in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder ,Methylenchloridj

(v±) Umsetzung von beispielsweise Vanädinpentoxid mit beispielsweise einem Hexaalkyldisiloxan der Formel [Alkyl]._SiOSi[alkyl]- bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 100°C;

die doppelte Umsetzung eines Vanadinsäureesters der Formel [Aliroxy]--V=O mit einem Trialkylsilylester oder Triphenylsilylester-, beispielsweise die Umsetzung von Tripropyl-

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orthovanadat mit Trimethylsilylacetat unter Abgabe von Propylacetat.

Die Umsetzung der Stufe, (a) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Ein beliebiges inertes, organisches hochsiedendes Lösungsmittel kann hierfür verwendet werden_f- d.h. ein Lösungsmittel, das oberhalb 100⁰C siedet, Bevorzugte lösungsmittel-sind beispielsweise aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, insbesondere Cyclododecan, Decalin_? Paraffin und Paraffinölj aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol und Xylolj Aether, insbesondere Anisol und Dioxan.

Mr die Reaktionsstufe (a) werden Temperaturen von 100⁰C und darüber verwendet. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 100⁰C bis 2O0°C durchgeführt, wobei im allgemeinen eine Temperatur zwischen etwa IJO⁰ und 170⁰C angewendet wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise "bei Rückfluss temperatur durchgeführt. Sie kann erwünschtenfalls ebenfalls'unter Druck vorgenommen werden, wobei bei bis auf etwa 50 Atmosphären gearbeitet werden kann. Für den Fall, dass Druck verwendet^ wird, können tiefsiedende Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise niedere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe., wie Benzol, Heptan und Cyclohexan.

Gemäss einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktionsstufe (a) in Gegenwart des oben erwähnten Siloxyvanadinoxidkatalysators und eines Silanols der Formel

in der R. die oben gegebene Bedeutung hat, durchgeführt. Das Silanol kann in Reaktionsmedium in einer

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Menge von mindestens O,G1 Mol.$ der Verbindung der Pomel II zugegen sein« Andererseits kann das Triphenylsilanol als Lösungsmittel.verwendet werden. Das Silanol wird vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 65 Mol.fo_f basierend auf Mol Verbindung-der Formel TI ₉ verwendet.

Die Verbindung der Formel II kann, im Hinblick auf die in den Stellungen 9-10, 11-12 und .13-14 vorhandenen Doppelbindungen, in verschiedenen isomeren Formen vorliegen. Die Verbindung der Formel II kann somit in den folgenden'stereoisomeren Formen vorliegen. ' <

9-trans,11-trans,13-transj

; 9-cis_?Tl-trans,13-trans; . -.-..' 9~trans, 11-trans., 13-cis j
9-trans,ll-cis,13-cisj
9-cis,ll-cis,13-transj "..■""'

9-trans,ll-cis,13-trans und

oder als Gemische der obigen Isomeren.

Die Umsetzung der Stufe (a) verändert nicht wesentlich die geometrische Konfiguration der.Doppelbindungen der Verbindung der Formel H₀ Die Verbindung der Formel IV hat somit im wesentlichen die gleiche geometrische Konfiguration wie die Verbindung der Formel II_β Falls die Verbindung der Formel II ein Gemisch der geometrischen Isomeren oder ein anderes Isomeres als das 9-trans_sll=trans,13-trans Isomere darstellt, kann die Verbindung der Formel IV zur all-trans-Form der Verbindung der Formel IV isomerisiert werden. Diese Umsetzung kann durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einer organischen Säure oder einer organischen Aminbase bei Temperaturen zwischen 20° und 160⁰C durchgeführt werden.

4 0 9 8 19/1 168 ' ...

Für diese - Isoinerisierungsreaktion kann eine beliebige organische Säure verwendet v/erden, z.B. Ary!carbonsäuren, wie Benzoesäure, oder niedere Alkancarbonsäuren,wie Essigsäure. Bevorzugte niedere Alkancarbonsäuren für die Isomerisierung der Verbindung der Formel IV sind Essigsäure, Propionsäure etc. Andererseits kann diese Reaktion unter Verwendung einer organischen Base, wie einer tertiären organischen Aminbase oder einer quaternären Aiainbase, durchgeführt werden. Bevorzugte organische Aminbasen sind beispielsweise Pyridin, Piperidinacetat, Triäthylamin, Trimethylamin, DiazabiC3'-clo[2,2,2]octan, TetramethylaiBEioniumaeetat, etc. Bei der Durchführung dieser Reaktion brauchen keine Lösungsmittel anwesend zu sein, weil die organische Säure oder die organische Aminbase als Lösungsmittel verwendet werden können. Andererseits können "beliebige inerte organische Lösungsmittel dem Reaktionsgemisch. hinzugefügt werden, z.B. aromatische Lösungsmittel, vrie Benzol, Toluol etc., oder die oben erwähnten Lösungsmittel. Die aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, und die anderen,oben erwähnten Lösungsmittel sind bevorzugt.

Die Verbindung der Formel IV wird durch Reduktion in die Vt-rbindung der Formel V übergeführt. Hierfür kommen beliebige herkömmliche Methoden zur Reduktion von Ketonen in Alkohole in Betracht.. Vorzugsweise werden für diese Reduktion die komplexen Metallhydride verwendet, beispielsweise Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Brdalkalimetallborhydride_f wie Calciuraborhyärid_f AlkalimetallaluminiuinhydridejWie Lithiumaluminiumhydrid oder. Diisobuty!aluminiumhydrid, oder auch, vorzugsweise, Hatriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat. Die Reduktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei ein beliebiges inertes, organisches Lösungsmittel verwendet werden kann, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylather, Hexan, Toluol, Benzol oder Xylol. Die Temperatur und der Druck

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sind keine kritischen Faktoren für die Reduktion; sie kann beispielsweise bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden ο Andererseits können auch höhere oder niedere Temperaturen verwendet werden, beispielsweise · Temperaturen im Bereiche von -70°G bis etwa +80⁰C. Wenn

. komplexe Metallhydride verwendet werden,wird--die Verbindung der Formel IV weitgehend zu einer Verbindung der Formel V, worin R-," Wasserstoff-darstellt," übergeführt» Nach einer anderen Methode zur Durchführung, der Reduktion wird die Verbindung der Formel IV, einer katalytisches. Hydrierung unter-

. worfen, d.h. Behandlung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators,, In dieser Weise erhält man ■ Verbindungen der Formel V, worin R-v" Älkanoyl oder Aroyl . darstellt.

Die Verbindung der Formel V kann erfindungsgemäss in die Verbindung der Formel Vl übergeführt werden durch Umwandlung der Hydroxygruppe in Stellung 8 der Verbindung der Formel V in eine austretenden Gruppe» Biese Umwandlung kann bei denjenigen Verbindungen der Formel V durchgeführt werden, worin "E," Älkanoyl oder Aroyl.darstellt. Beliebige austretende Gruppen können in diesem Verfahren eingeführt werden, beispielsweise Alkansulfonyloxygruppen wie Methansulf onyloxy , Arylsulfonyloxygruppen wie p-Toluolsulfonyloxy, Alkanoyloxy-oder Aroyloxygruppen, wie Benzoyloxy < > Beliebige, an sich bekannte Methoden zur Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe können verwendet werden«

Wenn R-," der Verbindung der Formel V Wasserstoff darstellt, kann die Verbindung der Formel V mit einem Acylierungsmittel, ζ.Β«, mit einem niederen Alkanoylierungsmittel oder Aroyllerungsmittel, behandelt" werden; Diese Umsetzung wird zweckmässigenireise durch Behandlung -der Verbindung der Formel V mit dem entsprechenden organischen Säureanhydrid oder mit einem reaktions-

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fähigen Derivat der entsprechenden organischen Säure durchgeführt. Die bevorzugten organischen Säuren sind die niederen Alkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäure und Benzoesäure. Die Reaktionsbedingungen sind die für- die Veresterung von · Hydroxygruppen üblichen. Falls 1 HoI Acylierungsmittel pro Hol der Verbindung der Forrael V, in der R-." V/asserstoff darstellt, verwendet wird, wird lpdiglich die Hydr-oxygruppe in Stellung 15 verestert..Andererseits, falls 2 Mol oder mehr des Aeylierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel V, worin R-," Wasserstoff darstellt, verwendet werden, werden beide Hydroxygruppen in den Stellungen 8 und 15 verestert.

Die Verbindung der Formel VI wird durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in die 'Verbindung der Formel I-A übergeführt. Für diese Reaktion können beliebige Dehydratisierungsmittel verwendet werden, vorzugsweise Thionylchlorid, Thosphoroxychlorid; anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, etc.; starke organische Säuren,wie p-Toluolsulfonsäure, Alkansulfon-. säuren,wie Methansulfonsäure. Die Umsetzung wird zweck-.· mässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei beliebige übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden können. Palis Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, wird vorzugsweise Pyridin als Lösungsmittel eingesetzt. Andererseits, falls Bromwasserstoff' als Dehydratisierungsmittel eingesetzt wird, verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmittel. Das Dehydratisierungsverfahren bewirkt eine trans-Konfiguration an der 7-8-Doppelbindung der Verbindung der Formel I-A.

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Der erhaltene Vitamin A-JBster der -Formel I-A kann, erwünscht enf alls, durch Hydrolyse oder Reduktion in an sich bekannter Weise in den ent sprechenden Alkohol übergeführt werden. : '

Eine Untergruppe der olben erwähnten-" Ausgangsverbindung der Formel Vl-AB der allgemeinen JFonsel

in der OR- Hydroxy oder eine austretende Gruppe und R_n ' Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt,
welche in eine Verbindung der Ibraei

1 I-B

in der R ' die oben gegebene Bedeutung hat, durch Dehydratisierung ubergeitaJart wird, kann erfindungsgemäss durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden:

OR-,

-OR-,

III

VII

VIII

IX

I-B

worin R-,¹ und -OR^ die oben gegebene Bedeutung haben.

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Die Verbindung der Formel III wird über Stufe (e) in die Verbindung der Formel VIl durch Erhitzen der Verbindung der Formel III in Gegenwart eines SiloxyvanadinoxidkatalysatorSj im wesentlichen wie für Stufe (a) beschrieben, umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Silanols durchgeführt, ebenso wie für Stufe (a) oben beschrieben ist.

Die Verbindung der Formel III kann in Form sämtlicher möglichen geometrischen Isömerenformen sowohl als Mischungen_% hiervon vorliegen. -

Falls die Verbindung der Formel VII als ein Isomerengemisch vorliegt oder falls sie eine andere Isomerenform als die 95 Hy 13~trans-Fo±ni "darstellt, kann sie durch Behandlung mit einer organischen Säure' oder einer organischen Aminbase in die all-trans-Form übergeführt werden; diese Ueberführung erfolgt im wesentlichen in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die Isomerisierung der Verbindung der Formel IV. Die Verbindung der Formel VII kann durch Reduktion, z.B. mittels katalytischer Hydrierung oder, vorzugsweise, durch Behandlung mit Eatriumborhydrid in eine Verbindung der Formel VIII übergeführt werden. Die Reduktion mit Natriumbprhydrid wird in der gleichen. Weise wie die oben beschriebene Stufe (b) durchgeführt. Wenn Natriumborhydrid verwendet wird, wird lediglich die Ketogruppe in Stellung der Verbindung der Formel YII reduziert, während die Estergruppe -C-OR₁' unbeeinträchtigt bleibte Erwünschtenfalls kann die Verbindung der Formel VIII in "die entsprechende Verbindung der Formel IX, worin-OR, eine austretende Gruppe darstellt, übergeführt werden. Diese Umwandlung erfolgt in der gleichen Weise wie die oben beschriebene Reaktionsstüfe (c). Die Verbindung der Formel IX wird in die Verbindung der Formel I-B umgewandelty und zwar durch Umsetzung mit einem

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Dehydratiüierungsniittel in der gleichen V/eise wie die oben beschriebene Reaktionsstufe (d). Durch diese Umsetzung erhält man .eine Verbindung der Formel I-B mit trans-Konfiguration an. der Doppelbindung in 7-8-Stellung. .

Die Verbindung der Formel II kann in der Isomerenf oria, worin an der 9,IQ-Doppelbindung cis-Konfiguration und an der 11,12-Doppelbindung trans-Konfiguration vorliegt, vorhanden sein. Diese Verbindung kann durch folgendes Reaktionsschema hergestellt werden:

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CH^-C-CH=CH-CH=C-CH=Ch.

(χι)

CH-z GH,

I 3 1.3

CHS5C-.C CH=CH-CH-C-CH=CH₀

(XIII)

K₉OE

(H-B)

in der R-. die "oben gegebene Bedeutung hat; - Y Lithium, Natrium oder MgX; X Chlor, Brom. oder Jodj Δ cis-Konfiguration und Δ' transKonfiguration darstellt. ■-.'■■"

409 81 9/?Ι 1βθ

Die Verbindung der Formel X wird via einer Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der Formel ZI in eine Ver-' bindung der Formel XII übergeführt. Die für Grignard-Reaktionen üblichen Reaktionsbedingungen werden für diese Umsetzung verwendet. Zweckmässigerweise wird in einem inerten organischen Lösungsmittel gearbeitet, vorzugsweise in Diäthylather oder Tetrahydrofuran. Temperatur und Druck sind keine kritischen Parameter; die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Andererseits können ebenfalls höhere Temperaturen und höherer !Druck angewendet werden. Zweckmässigerweise wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 20-40⁰C durchgeführt. Es ist zweckmässig Feuchtigkeit auszuschliessen und die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise in Stickstoff_#durchzuführen.

Die Reaktionsstufe (j) wird durchgeführt, indem man vorerst die Verbindung der Formel XII in ihre Salzform umwandelt, d.h. in eine Verbindung der Formel

CH, CH,

YC=C-C-CH=CH-CH=C-CH=CH₂ XII-B

OT -

in der Y die oben gegebene Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Formel XII-B und XIII werden im Sinne einer Grignard-Reaktion zu einer Verbindung der Formel XIV umgesetzt. Diese Umsetzung wird in der gleichen Weise wie die obige Re akt ions stufe (i) durchgeführt« Bevor zugte Lösungsmittel hierfür sind Diäthylather und Benzol.

Die Verbindung der Formel XIV wird via Stufe (k) in die Verbindung der Formel H-B durch Umsetzung mit einer Alkancarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure übergeführt.

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Beliebige Alkancarbonsäuren mit 2-18 Kohlenstoffatomen können verwendet ^lwerden, vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Pentadecansäure, Octadecansäure, Decansäure, etc. Beliebige Ary!carbonsäuren können verwendet:werden, vorzugsweise Benzoesäure, Phthalsäure, p-Phenylazobenzoesäure. Die niederen Alkancarbonsäuren bzw. ^Ary!carbonsäuren .können als Lösungsmittel verwendet werden. Andererseits kann erwünscht enf alls die Umsetzung in einem inerten organischen-' Lösungsmittel erfolgen, wobei beliebige inerte,organische Lösungsmittel in Betracht kommen, vorzugsweise Benzol oder Toluol,oder auch eines der oben erwähnten Lösungsmittel. Temperatur und Druck^vsind für die Umsetzung keine kritischen Parameter-* Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Dnick durchgeführt werden. Erwünschtenfalls können jedoch erhöhte Temperaturen_s z.B. die Rückflusstemperatur des Iiösungsmittels, und erhöhter Druck angewendet werden. · . ._u ' -

Die Stereo-Konfiguration der Doppelbindung in den Stellungen U-12 und 13-14 der Verbindung der Formel H-B ist von der Konfiguration der Doppelbindung in Stellung 3-4 der Verbindung der Formel XI unabhängig. Die Konfiguration der Doppelbindung, in Stellung 3-4 der Verbindung der Formel XI bleibt durch die Reaktion der Stufe (i) unbeeinflusst, sodass die Verbindung der Formel XII an der 3,4-Doppelbindung dieselbe Konfiguration wie die Verbindung der Formel XI aufweist; Dasselbe gill; für die Reaktion der Stufe (J) _t d.h. die Konfiguration der Doppelbindung in Stellung 3-4 der Verbindung der Formel XII ist dieselbe wie diejenige der Doppelbindung in Stellung 12-13 der Verbindung der Formel XIV.

Die Reaktionsstufe (k) führt zu einer Verbindung der Formel H-B mit ausschliessuch 9-cis, 11-trans-Konfiguration, unabhängig davon, ob die 12,13-Doppelbindung der Verbindung

" . 409819/1168

der Formel ZIV (oder die 3,4-Doppelbindung der Verbindungen der Formeln XI und XII) in eis-oder trans- oder in einer Mischung'der eis- und trans-Formen vorliegt.

Die Verbindung der Formel II kann ebenfalls ausgehend von der Verbindung der Formel

CH,

XV

OH

hergestellt werden.

Diese Umsetzung wird durch Behandeln der Verbindung der Formel XV mit einer Alkancarbonsäure oder Arylcarbonsäure in der gleichen Weise wie die- obige Reaktionsstufe (k) durchgeführt. Die Umsetzung beeinflusst nicht die Stereochemie der Doppelbindung der Verbindung der Formel XV. '

Die Verbindung der Formel XV wird ausgehend von der Verbindung der Formel

XVI

hergestellt.

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- - 21 -

Die Verbindung der Formel XVI wird· via einer Grignard-Reaktion mit'einer Verbindung der Formel ·

CH₂=CHY¹ .

worin Y¹ MgX oder Lithium und X die oben gegebene Bedeutung hat,

umgesetzt. In dieser Weise kann eine Verbindung der Formel II mit den verschiedensten geometrischen Konfigurationen an den Doppelbindungen hergestellt werden, je nach der geometrischen Konfiguration der Ausgangsverbindung der Formel XVI, Die Umsetzung wird in der gleichen Weise wie die obige Reaktionsstufe (h) durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch von Benzol und Diäthylather.

Die Verbindung der Formel II kann, in beliebiger isomeren Form bzw. Gemisch der .Isomeren, ausgehend von der Verbindung der Formel III .über ein Zwischenprodukt der Formel ' ■

H_QOH ² XVII

hergestellt werden. . ,

Die Verbindung der Formel III wird durch Reduktion in . die Verbindung der Formel XVII übergeführt, und zwar unter Zuhilfenahme von Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Diiisobuty!aluminiumhydrid oder Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die Reaktionsstufe (b). Die Verbindung der Formel XVII wird

4098f9^;Vft68 -

durch herkömmliche Veresterungsniethoden in die Verbindung der Formel II übergeführt¹, unter Verwendung von Älkanoylierungs- bzw. Aroylierungsinittel in der gleichen Weise wie die obige Reaktionsstufe (c). Reaktionsfähige Derivate der Alkancarbonsäuren mit 2-18 Kohlenstoffatomen können als Alkanoy lie rungsmittel verwendet werden.

Die Verbindung der Formel III kann in ihren verschiedenen isomeren Formen bzw. Isonerengemischen durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden:

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C== CH-- CH₀OY'

ZZ Λ *■

(XX)

(n)

(XXII)

(III)

worin R₁--¹ und. T¹ die oben gegetiene Bedeutung haben, -

409819/11

Verbindungen der Formeln XIII und ZX werden miteinander in Sinne einer Grignard-Reaktion zu einer Verbindung der Formel XXI umgesetzt, ira wesentlichen unter Verwendung · derselben Reaktionsbedingungen wie oben für die Reaktionsstufe (i) beschrieben. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch von Dichloride than und Diäthylather.

Die Verbindung der Formel XXI wird durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel in die Verbindung der Formel X)ZII übergeführt. Beliebige Oxidationsmittel*die zur Oxidation von Allylalkohol zum entsprechenden Aldehyd befähigt sind, können für diese Reaktion verwendet werden. Bevorzugte Oxidation;; mittel sind Silbersalze,wie z.B. Silbercarbonat, Mangandioxid, Jones-Reagens, etc. Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung sind die bei der Verwendung dieser Oxidationsmittel üblichen.

Die Verbindung der Formel III kann erhalten werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel XXII entweder mit einem Phosphoran der Formel

-R₀-^=QB-C=CH-C-QR, ^! XXV

8 ι η s χ -ι 1

in der R₇, R„ und R₀. Aryl darstellt und R₁ ' die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einem Phosphonat der Formel

R_no R_n, ' CB- 0 ^i 1 ³ Ii

₁₀CH₂G=CHCOR₁ ^{1 XXVI}

4·

in· der R__Qf R₁₁ und R _ Aryloxy oder niederes Alkoxy darstellen und R₁' die

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- oben gegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung eines Phosphorans der Formel XXV mit der Verbindung der Formel XXII kann erwünschtenfallls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgen,' wobei beliebige organische Lösungsmittel in Betracht kommen, z.B." Benzol, Toluol, Aethylalkohol, N,F-Dimethy!formamid, 1,2-Dimethoxyäthan und Dioxan. Temperatur und Druck sind nicht kritisch; die Umsetzung kann z.B. bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 50°C und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden.

Die Phosphorane der Formel XXV können in an sieh bekannter Weise aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen hergestellt werden. Als Arylgruppen R₇, R„ und R_q kommen einkernige Arylgruppen in Betracht, wie z.B. Phenyl oder substituiertes Phenyl, beispielsweise Toiyi,-Xylyl, Mesityl, 4-Methoxyphenyl, etc. Die Arylgruppe kann ebenfalls"eine mehrkernige Arylgruppe darstellen, wie beispielsweise Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, etc.

Die Umsetzung des Phosphonäts der Formel XXVI mit der Verbindung der Formel XXII kann durchgeführt werden, indem man zuerst eine Lösung einer¹Alkalimetällbase und des Phosphonäts der Formel XXVI in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellt und'anschliessend diese mit der Verbindung' der Formel XXIT versetzt. Eine beliebige Alkalimetällbase kann für diese Reaktion verwendet werden, z.B. ein Alkalimetallhydrid, wie ITatriuinhydrid; ein Alkyllithium; ein Alkalimetallniederes-alkoxidjWie Hatriuraiethoxid oder Uatriumäthoxid; eine Alkalimetallamidbase, wie Fatriumamid oder Kaliumamid, oder auch ein anderes Alkalimetall-niederes-alkylamid. Beliebige inerte,organische Lösungsmittel kommen für diese Reaktion in Betracht, beispielsweise Benzol, Toluol, Ν,Ν-Dimethylformanid,

4 09819/1168- - /

Tetrahydrofuran, Dioxan,- oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die Temperatur für die Umsetzung kann im Bereich zwischen O⁰G und 30⁰C liegen.

Aehnlich wie für R„, R_R und R_q der Phosphorane der

Formel XXF können die Aryloxy gruppen R-, ₀» R-,-, und R „ der Phosphonate der Formel XXVI einkernige oder mehrkernige Aryloxygruppen darstellen, welche unsubstituiert oder substituiert sein können. Bevorzugt sind Phenoxygruppen, welche einmal oder mehrmals durch Alkyl, Nitro, Halogen, niederes Alkoxy oder Dialkylamino substituiert sind. R _, R und R^ in der Bedeutung Alkoxy stellen vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoff atomen dar, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, und Isopropoxy.

In den Verbindungen der Formeln XXV und XXVI bedeutet R-. ^r Aryl, Aralkyl oder Alkyl. Die Alkylgruppen sind sowohl niedere Alkylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen als höhere Alkylgruppen mit 7-18 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte niedere Alkylgruppen sind Aethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Butyl, etc. Höhere Alkylgruppen sind z.B. Hexadecyl, Octadeeyl, Decyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Octyl usw.

Die Stereokonfiguration der 9,10-Doppe!bindung der Verbindung der Formel III ist von der Konfiguration der Doppelbindung in Stellung 2-3 der Verbindung der Formel XX abhängig. Falls z.B. die 2,3-Doppelbindung der Verbindung der Formel XX eine trans-Doppelbindung darstellt, so liegt in Stellung 9-10 der Formel III- eine trans-Doppelbindung vor. Umgekehrt liegt bei einer cis-Doppelbindung in 2,3-Stellung der Verbindung der Formel XX eine entsprechende cis-Doppelbindung in Stellung 9-10 der entsprechenden Verbindung der Formel III vor.Falls die Verbindung der Formel XX ein Gemisch der cis/trans-Isomeren enthält, ist dies ebenfalls der Fall

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bei der Verbindung der Formel III* · ".;...-

Die Verbindung der Formel i-ßß, I_n derR die'Gruppe -CHO darstellt, isi; Vitamin A-aldehyd. Vitamin A-aldehyd kann ausgehend von einer Verbindung der Formel III über die Zwischenverbindung der Formel .

.CHO

. XIX

hergestellt -werden.

Dieses Verfahren erfolgt durch Umwandlung einer Verbindung der Formel III in ^den entsprechend efiKe toe st er der Formel VII und Behandlung des" erhaltenen Produktes mit Diisobuty !aluminiumhydrid. Die-Reaktionsbedingungen für die Umsetzung-mit Diisobutylaluminiumhydrid sind die für die. Verwendung yon^; Diisobutyla-luminiumhydrid üblichen, Zweckmässigerweise wird die Umsetzung bei ,einer Temperatur im Bereich zwischen etwa -3O⁰C und -SO⁰C durchgeführt.Beliebige organische Lösungsmittel mit einem Gefrierpunkt unterhalb der verwendeten Temperatur können ,verwendet werden, bevorzugt die entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoffe, wj.e Toluol,und die entsprechenden aliphatischen Kohlenwasserstoff e, wie Hexan, .-"·■"

Die -Verbindung der Formel XIX kann durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittei dn der für die obigen Reaktionsstufe (&). angegebenen Weise in Vitamin A-aldehyd übergeführt werden,. Es ist jedoch bevorzugt, die. Aldehydgruppe vor. der Dehydratisierung via einem Acetalderivat zu, schützen . 'und

409819/1188

die freie Hydroxy gruppe . in eine austretende Gruppe umzuwandeln, Man erhält in dieser Weise eine Verbindung der Formel

in der-ÖIL, die oben gegebene Bedeutung hat uid Rpq eine gegebenenfalls acetalisierte Öxogruppe darstellt»

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XIX-B, worin -OIL· eine austretende Gruppe darstellt, können die gleichen austretenden Gruppen und dieselben Herstellungsmethoden verwendet werden, wie oben beschrieben im Züsaminehhang mit der Herstellung der Verbindung der Formel VI. Bei der Herstellung des Acetals der Formel XIX-B können beliebige Methoden für die Acetalisierung einer Öxogruppe verwendet werden^ Das Acetal wird zweckmässigerWeise durch Umsetzung mit einem niederen Alkandiol mit 2-6 Kohlenstoffatomen' hergestellt, wobei eine niedere AlkylendioxygrUppe in Stellung 15 entsteht. Beliebige Acetal-schutzgruppen können angewendet werden; vorzugsweise kommen niedere Älkylendioxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen in Betracht«

Verbindungen der Formel XlX-B, worin ILq eine äcetäli-

sierte Öxogruppe darstellt, werden durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel in der für die obige Reaktionsstufe (d) angegebenen V/eise in ein Acetal von Vitamin A-aldehyd der" Formel ·

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CH.

worin Rpq' ^{eiri a}cetalisierte Oxpgruppe da.rstellt, übergeführt. Diese Verbindung kann durch Hydrolyse in an sich bekannter V/eise in Vitamin A-aldehyd übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

.409 819'/

Beispiel 1 Vitamin A-säure-äthylester

0,35 g Aethyl-3r7-dimethyl-8-hydroxy-9-(2,6,6-trinethyl-

cyclohexen-l-yl)-nona-2,4-trans,6-trans-trienoat werden in 1 ml Dichlorinethanol und 0,16 ml Pyridin gelöst und die Lösung auf -5° abgekühlt. ITach Zugabe -von 0,1 g Acetylchlorid in 1- ml Dichlornethan wird das Gemisch. 30 Minuten bei -5° gerührt. Nach Zugabe von V/asser wird die organische Phase nacheinander mit verdünnter wässriger Schwefelsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Hach Wiederholung des Waschvorgangs erhält man eine Lösung von Aethy1—5,7-dimethyl-8-acetoxy-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-. 2,4-trans,6-trans-trienoat (IR:O_max = 1735 cm" ). Die Lösung wird auf -50° abgekühlt und unter heftigem Rühren schnell mit 0,165 ml vorgekühlter 62?£iger (Gew.$) wässriger Bromwasserstoffsäure (-20°) versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei -50°, gerührt und mit Eiswasser und Natrium— Mcarbonat versetzt. Die Dichlormethanlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält Vitamin A-säure-äthylester. -

UY in Isoprqpnol: A_max = 352 ιημ (ε = 34710). IR:O= 1705 cm"¹.

Das als Ausgangsmaterial ven-rendete Aethyl-3,7-dinethyl-8-hydroxj''-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2, 4-trans, 6-trans-trienoat kann wie folgt hergestellt werden:

a) trans-1-Hydroxy—5-Eiethy 1—5-(1—hydroxy—2,2. 6— trimethyl— cyclohexyl)-Oent-2-en-4-in

18 ml einer . 3-m Lösung von ätherischem Aethy 1-magnesiumbromid in 30 ml Tetrahydrofuran vrerden mit 5,1 g trans-l-Hydroxy-3-methyl-pent-2-en-4-in in 55 ml Dichlornethan, versetzt. -Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur ge-

409819/1168

rührt und anschliessend bei t)⁶ mit 7*0 g 2 ^6-T rime thy I-cyclohexanon in 125 ml Dichlormethan versetzt» Die Lösung wird 1 Stunde bei· Zimmertemperatur gerührt $ äftSchliössehd 1 1/2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und über .Sacht stehengelassen. Das Reäktiönsgemiseh wird mit Wässer", behandelt bis zur Ausfällung der anorganischen Salzes Nach Zugabe von Natriumsulfat wird die Suspension filtriert Und das Filtrat eingedampft* Man erhält ein rohes gelbes OeI^ das. in Biäthyläther gelö'sty nacheinander mit Wässriger Nätriuinbicarbonätlösung -und Wasser .gewaschen und anschliessend ge^-. trocknet-wird'. Mäch Verdampfen des Aethers erhält man ein geibe-s-;"Öel, woraus ■ 5»2 g trans-l-Hydroxy-3-iiiethyl-5-(1-hydroxy-2j2,6-trimethylcyclohexy'i)-pent-2-en-4^in■ nach dem Verreib&n mit Hexan als ein weisses kristallines Produkt erhalten wird.

b) g-Hethyl-5-(l-hydroxy-2_t2_t5~trimethylcyGlo 2-en-4-in-l*-al ■--.·-.- . . · -

6"i-D" g

trimethlcyclohexylÖ-pent^-eh-^-ih werden bei Zimmertemperatur in 400 ml Dichlormethan iäit 30 ml Mangandioxid 1 l/2 Stunden gerührt. Nach I¹IItriereh und Verdampfung des Ijösüngs-

mittels erhält man 3-Methyl^B-(l--hydroxy^2_)i2,6^tiⁱiSiethyleyclohexyl)-pent-2-en--4-in-l-al. - · . ■

UV in tsopropanoli.'L_e„ - 287

max

hexyl)-nona-E»4-*trans, 6-

Sine Suspension von Natriumhydriddispersiön (1,26 g, 59,2 Gew. fo NaH) in 60 ml Tetrahydrofuran wird bei" 0° mit einer Lösung von 7*45 g Aethyl-3-diäth'ylph;txsphonöseheGiöät- in ' 30 ml Tetrahydrofuran versetzt* Däs'Äemiscii^ird'l Stunde "· gerührt und änschliessend bei 0° mit "einer'-Soiling -des öberi '

erhaltenen 3-Methyl-5-(l-hydroxy~2,2,6-trimethylcyclohexyl)-pent-2~en-4-in-l-als in 30 ml. Tetrahydrofuran versetzt« Die Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit' Salzlösung gewaschen, getrocknet- und eingedampft. Man erhält 3,7-JDime±hyl-9- (l-bydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl) nona-2,4-trans,6.-trans~trien-8-inoat. Dieser rohe Ester wird an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) chromatographiert. Das Produkt zeigt die folgenden Konstanten:

UV in Isopropanol: \ = 332 mμ (ε = 40820). IR:O _ov = 3500, 2710 cm.

d) Aethyl-3.7-dimethyl-8-ket o-9- (2 ,6 „ 6-trimathylGyclohexer.» l~yl)-nona-2,4-trans,6—trana-trienoat

1,0 g Aethyl-3,7-ctimethyl-9-(l-hydroxy-2_f2,6-trimethyl-.cyclohexyl)-nona-2,4-trans,6-trans-trien-8-inoat in Xylol wird in einer Argonatmosphäre mit 0,36 g tris(-Triphenylsiloxy)-vanadinoxid, 0,09 g Triphenylsilaiiol und 0,02 g Benzoesäure 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Losung.wird abgekühlt, eingedampft, mit Hexan verdünnt und filtriert. Das Piltrat wird nacheinander mit wässriger Ifetriumbicarbonat- .-lösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein rohes OeI, das an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) chromatographiert wird. . Man erhält reines Aethyl-3,7-dimethyl-8-keto-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4-trans,6-trans-trienoat *

TJV in Hexan: Λ = 326 ΐημ.
max

e) . Aethyl-3,7-di'nethyl-8-hydroxy—9-( 2-, 6 ,-6-^triinet-hyleyclo'-hexen-l-yl)-nona-2,4-trans,6-trans-trienöat

2,2 g Aethyl-3,7-dimethyl-8-keto-9-(2,6,6-trimethylcyclo-

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hexen-l-yl)-nona-2,4~trans,6-trans-trienoat in 100 ml Aethanol wird 27 Stunden mit 0,6 g Natriumborhydrid gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Diäthylather extrahiert-.__ Die -Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält Aethyl-3,7-dimethyl-8-hydroxy-9~(2, 6,6-trimethylcyclohexen-1-yl) -nona-2,4-trans , 6-trans-t rienoat.

UY in Isopropanol: A- = 312-313-ωμ (ε = 26500).

*" E13X

Beispiel 2 Yitamin A-acetat ]

0,445 g all-trans-l,8-Diacetox3^r-3.,7-dimethyl—9-(2,6,6 trimethylcyo-lohexen-l-yl)-nDna-2,4,6-t-rien in 10 ml Mehlormethan werden unter Eühren bei.-50° mit 1,0 ml 62jSigem(Gew.5S wässrigeraBromwasserstoff (-20°) versetzt. Das Gemisch wird bei -50° 7 Minuten gerührt und anschliessend mit 10 ml Eiswasser, 10 ml Dichlormethan und einer Lösung von 1,7 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser versetzt.. Das Gemisch wird in einem Sisbad 2 1/2 Stunden gerührt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 0,4 g eines rohen Produktes, das an 20^ Natriumacetat enthaltendem Kieselgel chromatographiert wird. Man erhält 0,155 *g all-trans-Yitamin A-acetat. ." --.. ' . , ... .

UV. in Isopropanol: λ = 327■ πιμ (ε '= 39000). '

max ·

Das als Ausgangsmaterial verwendete all-trans-1,8-Diacetoxy-3,7-dimethyl-9-(2., 6, o-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6-trien kann wie folgt hergestellt werden: · .,,_

40 9 8 1 9i/^ 1 6 8 ■:..;

a) l-Hydroxy-5«7-diKiethyl-9- ( l-hydroxy-2,2, 6-trin>ethylcyclohexyl·)-nona-2,4,6-trs.ns-trien-8-in

Eine Suspension von 0,88 g Lithiumaluminiumhydrid in 18 ml Diäthylather wird bei -70° mit 0,5 g Aethyl-3,7-dinethyl-9-C l-hydroxy-2,2,6-triinethy !cyclohexyl) -nona-2,4,6-transtrien-8-inoat in 18 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch, wird 1 1/2 Stunden gerührt und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Aether abgedampft. Man erhält l-Hydroxy-3,7-diniethyl-9~(l-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nona-2,4» 6-trans-trien-8<-in. UV in Aethanol: Jl _v = 303 ΐημ (ε = 36535).

max

b) . l-Acetoxy-3 , 7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2,6-triciethylc7/clohexyl) -nona-2 , 4,6-trans-trien-8-in

Eine Lösung von 0,15 g l~Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(lhydroxy-2,2, 6—trimethylcycloh.exyl)-nona—2,4, 6-trans-trien— 8-in in 5 ml Pyridin wird mit 0,2 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird 1 l/2 Stunden auf 50-60° erhitzt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert» Die Extrakte werden vereinigt, nacheinander mit wässriger Natriunbicarbonatlösung, gesättigter wässriger Kupfersulfatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält l-Acetoxy-3,7-diniethyl-9-(l-hydroxy-2,2,ö-trimethylcyclohexyl)-nona-2,4,6-trans-trien-8-in.

UV in Isopropanol: A = 305 ταμ-,

max

°) l-Acetoxy-3.7-dimethyl-8-keto-9-(2 , 6,6-trimethyloyclo-

hexen-1-yl)-nona-2,4» 6-trans-trien

Eine Lösung von 1,30 g 1-Acetoxy~3,7-dimethyl-9-(l-4 09819/1168

hydröxy-2,2,6-tr±methy'lGycloliexyl)-nona-2,4,6-trans-trien-8-in, 0,47 g trisCTriphenylsiloxyKanadinoxid, 0,12 g Triphenylsilanol, 0,3 g Benzoesäure und 0,03 g Hydrochinon in 25 ml Xylol wird in einer'Afgonatiaosphäre 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt..· Das Lösungsmittel wird abgedampft und'der Rückstand mit Hexan verrieben, abgekühlt und filtriert. Nach dem Abdampfen des Hexans erhält man ein rohes Produkt",'-das an Kiese Igel ehr omatographiert wird. Man erhält reines l-Acetoxy-3,7— dimethyl-8-keto-9-(2^:,6,6-trimethylcyclohexen-i-yl)-nona-2,4,6-trans-trien. UV in Aethanol: A =313, πιμ (ε ^ 26005).

max

d) l-Acetoxy-3«t-dJEethyl-B-keio-Q-(2«6.6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4«6-trans-trien

--^ . Eine Lösung von 1.30 g^ l-Acetoxy-3,7— dime thy l-.9'-(lhy droxy-2,2,6-trimethyIcyclohexyl)-nona-2,4,6-trans-trien-8-in, 0,47 g tris(Triphenylsiloxy)vanadinoxid, 0,118 g Triphenylsilanol, 0,025 g Benzoesäure und 0,005 gHydrochinon werden in 25 ml Xylol 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird 1,25 g rohes Gel isoliert, das nach Chromatographierung wie in Beispiel 1 l-Acetoxy-3,7-dime thyl-8-ke t o-9- (2,6,6-trime thylcy clohexen-^l-y Ϊ) -nona-2,4*6-trans-trien liefert.

XJV in Isopropanol: X^_v = 311-312 πιμ.

.: ' ■ max *

e) All-trans-l_t8-dihydroxy^3^7-dimethyl·g9^(2,6_t6-trimethylcyclohexen-l-yl·)-nona-2₁4.6«-t rien

1,765 g all-träns-l-Acetoxy-3,V^dimethyl-e^ketQ-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l^yl)^hona-2,4-,-6-trien "in 80 ml' ",.' Aethanol werden 90 Stunden iait 0,97 g Natriumborhydrid gerührt. Nach Zugabe von Wasser zur' Zersetzung des überschüssigen

4 0 9 819/116 a ·

Hatriumhydrids wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und wieder in Diäthylather gelost. Die ätherische Lösung wird mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Mach Entfernung des Lösungsmittels erhält man all-trans-1,8-Dihydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)-nona-2,4,6-trien.

UV in'Isopropanol: A = 280 πιμ. * * ^Amax

f) All-trans-1.8-diacetoxy-3.7-dimethyl-9-( 2.6.6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4.6-trien

Eine Lösung von 0,9 g all-trans-1,8-Dihydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6, ö-triniethylcyclohexen-l-yl) -nona-2,4,6-trien in 20 ml Pyridin wird bei Zimmertemperatur mit 1 ml Essigsäureanhydrid 18 Stunden gerührt und das erhaltene Gemisch in Eiswasser und Diäthyläther gegossen. Die organische Phase wird nacheinander mit wässriger Natriuinbicarbonatlösung, gesättigter wässriger Kupfersulfatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet. Hach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,85.g all-trans—1,8—Diacetoxy—3»7— dimethyl-9-(2,6,ö-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4 _f 6-trien« UV in Isopropanol: k = 280 ιημ.

max -ι

^IR: °nw = 1730 und 1230 ein .

max

Beispiel 3 Vitamin A-aldehyd

Eine Lösung von 200 mg Phosphoroxychlorid in 10 ml Pyridin wird mit 300 mg all-trans-3,7-Dimethyl-8-hydroxy-9-(2,6,6—trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6-trien-l-al in

2 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur

3 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit gesättigter

409819/1168

wässriger ITatriumbicarbOnatlösung, gesättigter- wässriger Kupfersulfatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet. Each, dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man Vitamin A-aldehyd.-"".-.■-■

Das als Ausgangsmaterial verwendete ali-trans-3,7- ■ Dimethyl-e-hydroxy-S-(2,6,6-trimethyloyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6-trien-l-al kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 7,3 ml 2O=6igem (Gewicht pro Volumen) Diisobuty!aluminiumhydrid in Hexan wird unter Rühren bei -60° mit 160 mg all-trans-Aethyl-3V7-dimethyl-8-rketo-9-(2,6,6-trimethylcyciohexen-l-yl)-nona-2,4,6-trienoat in 2 ml, Hexan versetzt. Die Lösung wird 45Minuten, gerührt und .mit gesättigter wässriger Magnesiumsulfatlösung versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält all-trans-5,7-Dimethyl-8-hydroxy-9~(2_r6_s,6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6-trien-l-al als ein hellgelbes OeI. ;;-.'-■.■-■.' ..■ . . ν .-.

Beispiel 4

Herstellung von l-Acetoxy-5.^-dimethyl-S-.keto-g-(2. 6,6- trimej;hylc7^clöhexen-l-?/-l )-nona-2,4-trans, 6-cls--trlen

a) 3-Hydroxy-3.7-dimethyl-nona-4_<6_t8-trien-l-in

Eine Suspension von 1,20 g Magnesium In Tetrahydrofuran wird mit "einer Lösung von 5,45 g Aethylbromid in Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Haeh 2-atündigem, Einleiten von- ,Acetylengasin ^d^^e Lösung bei Zimmertemperatur werden-1,80 g 6-Methy1-octa-3,5,7-trien-2-on.in Tetrahydrofuran hinzugefügt.« .Das Gemisch -wird_: bei Zimmertemp.eyatur_;.l_vl/2 Stunden gerührt und anschliessend

4 09 8 19^116 8;

in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen* Die organische Phase wird mit wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet. Each. Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5-Hydroxy-5_i7-diiiiethyl-nona~4,6,8-trien-l-in, das nach Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Aktivitäts— stufe III) ein UV-Maximum in Isopropanol (X ) von 267 πιμ

max.

(ε = 30225) aufweist.

b) 7-Hydroxy-3.7-dimethyl-9- (l-hydroxy-2, 2 ,6-t riaethyl·- cyclohexyl)-nona-1,2,5-trien-8-in

Eine Suspension von 0,385 g Magnesium in Aether wird mit einer Lösung von 1,75 g Aethylbromid in Äther versetzt und das Gemisch 30 Minuten "bei Rückflusstenperatur erhitzt. Nach Zugabe von 1,0 g 3-Hydroxy-3,7-dimethyl-nona-4,6,8-trieii-1-in in trockenem Benzol wird das Gemisch zusätzliche 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Zugabe von 1,12 g 2,2_t6-Trimethylcyclohexanon in Benzol wird das erhaltene Gemisch 15 Hinuten unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die. organische Phase wird mit wässriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Produkt, das an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) Chromatographiert wird. Han erhält reines 7-Hy droxy-3,7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2,6-trimethyl-cyclohexyl)-nona-1,3,5-trien-8-in»

UV in Isopropanol: j _nv - 268-269 πιμ (ε = 30535).

max

c) 1-Acet oxy-3.7-dimethyl-9° (l-hydroxy-2 , 2«, 6-trimethylcycIohexyl)-nona-2.4-trans,6-cis-trien-8-jn

Eine lösung von 11,78 g 7-Hydroxy~3,7-dimethy1-9-(1-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nona-l, 3.,5-trien-8-in in 33 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 40° erwärmt. Das Reaktions-

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gemisch wird in 300 ml .Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit wässriger Salzlösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet. IJach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man l-Acetoxy-3,7-dimethyl-9--(l-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nOna-2,4-traris,6-cis-trien-8-in. UV in Aethanol: A ^ ~ 302 πιμ. ■''■'■

max

d) l-Acetoxy-3 > 7-dinethyl-9- (l-hydroxy*-^,2,6-trirae thylcyclohexyl)-nona-2_t4-trans,6-cis-trien-8^-in ■ ,

Eine Lösung von 1,33 g 7-Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(l^fchydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nona-1,3,5-trien-8-in, 1»33 g Eisessig und 8 ml Benzol werden in einer Argonatmosplifij/e 4 Stunden unter Riickflussbedingurigen, erhitzt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit wässriger-Natriumbicarbonatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man· l-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2,6-tr dmethylcyclohexyl)-nona-2,4-trans, e-eis-trien-S-in.

UV in Isopropanol: A = 302 ΐημ (ε = 30700).·

max

e) l~Acetoxy-3»7-dimethyl-8-ke t o-9- (2,6.6-trimeth7/-lcyc lohexen-l-yl)-nona-^2_t 4«6-^trien · ■ ■-. -

Eine Lösung von 11,4 g l-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-(lhydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nona-2,4-trans,6-cis-trien-8-in, 3,59 g tris(Triphenylsiloxy)vanadinoxid; 0,93g Triphenylsilanol und 0,2 g Benzoesäure wird' .·. 3 Stunden unter Rückflusshedingungen in 200 ml Xylol erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Hexan verrieben, abgekühlt und filtriert. Das PiItrat wird eingedampft, wobei .

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man 13,6 g eines rohen Oeles erhält. Nach Chromatographierung dieses Oeles an deaktiviertem Kieselgel erhält man 1-Acetoxy-3,7-dime thy l-8-keto-9-(2,6, ö-trimethylcyclohexen-l-yl^noria-2,4-trans,6-cis-trien.

W in Isopropanol: A _QV = 310 ημ.

Beispiel 5"

Herstellung von J-Acetozy-^^-dimethyl-B-keto-g-^ , 6, 6·*· trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4♦6-cis/trans-trien

a) 3-Hydroxy-5.7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2.6-trinethylcyclohexyl)--nona-l_t4,6-Gis/trans-trien-8-ln

Eine Lösung von 6,5 nil Viny!magnesiumchlorid (3,9 M) in 25 El Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 2,0 g 2-Keto-6-methyl-8-( l-hydroxy-2,2,6r-trimethylcyelohexyl)-octa-3»5-cis/ trans-dien-7-yn in 45 Eil Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und mit gesättigter wässriger Magnesiumsulfatlösung versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) chronatographiert. Man erhält reines 3-Hydroxy-3»7-dimethy1-9-(l-hydroxy-2,2,6-trimethyIcyclohexyl)-nona-1,4,6-eis/transtrien-8-in.

TJV in Isopropanol: λ = 270 πιμ (ε = 23510).

-, max

^ = ³⁴⁵⁰⁰"¹ ·

b) l-Acetoxy-3.7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2.2.6-triaethylcyclohexyl)-nona-2,4.6-cis/trans-trien-8-in

0,59 g 3~Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nona-l,4,6-cis/trans-trien-8-in wird

409819/1168

bei 40° 1 Stunde mit 5 al Eisessig erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswässer gegossen, mit Diäthylather extrahiert und die Extrakte nacheinander mit wässriger Hatriumbicarbonat lösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-(1-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl)-nona-2,4,6-cis/trans-trien-8-in. .. ·

UV in Isopropanol: ^ = 303

c) l-Acetoxy-3«7-aimethyl-8-keto-9-(2.6,6-trimethylcyolohexen-l-yl)-nona-2,4.6-cis/trans-trien

In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 angegeben wird eine Lösung von 1,0 g l-Acetox;y-3,7~dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexyl) -nona.-2,4,6-e-is-trien-8-in und 0,2 g tris (iPriphenylsiloxy) vanadinoxid in Xylol 2 Stunden am .Rückfluss erhitzt. Man erhält l-Acetoxy-3,7-dimethy1-8-keto-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6-cis/trans-trien.

UV in Isoprqanol: 1:1 Verhältnis von X =302 mμ

- max

(Ausgangsmaterial) und A · ■" = 310 ωμ.

max.

In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 angegeben wird eine Lösung von 1,0^g l-Acetoxy~3,7-dimethyl-9-(l-hydroxy-2,2,6-trimethyIcyclohexyl)—nona-2,4,6-cis-trien-8-in, 0,3 g tris(Triphenylsiloxy)vanadinoxid, 0,09 g Triphenylsilänol und O₉O15 g Benzoesäure in 15mlMesitylen 1 3/4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man erhält hieraus 1,2 g eines-rohen Oeles, das nach Chromatographie an deaktiviertem Kieselgel reines l-Acetoxy-3,7-dimethyl-8-keto-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6-cis/trans-trien liefert.

UV in Isoprcfanol: \ =310 πιμ.

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Eine Lösung von 0,43 g l-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-(lhydroxy-2,2,6-t rime thy Icy clohexyl)-nona-2, 4_f 6-cis-trien-8-in in 6,5 ml Xylol wird 1 l/4 Stunden mit 0,4 g des in einer früheren, in obiger Weise tris(Triphenylsiloxy)yanadinoxid, Triphenylsilanol, Benzoesäure und Hydroquinon verwendenden Reaktion ausgefällten katalytischen Peststoffs unter Rückfluss bedingungen erhitzt. Es wird ein rohes Produkt isoliert, das nach Chromatographie reines l-Acetoxy-3 >7!-diiiiethyl-8-keto-9-( 2 » 6,6-trimethylcy cloiiexen-1-yl) -nona—2 , 4,6-cis/t rans-t rien liefert.

W in Isopropanol: ₇\ = 310 κμ.

uiax

■ - Beispiel 6

a) Isomerisierung von l-Acetoxy-3«7-'d.iiaethyl-8-keto-9-(2,6,6-triEeth?^lcyclohexen-l~yl )-nona-2,4.6-trien

Sine lösung von 78 mg l-(2,6,6-triaethylcyclohexen-l^yl)-nona-2,4,6-cis/trans-trien (hauptsächlich mi-fc eis—Konfiguration an der 6,7—Doppelbindung) in 0,5 ml Eisessig wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet, nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält' maii l-Acetoxy-3,7-diinethyl-8- fceto-9-(2_f6_f6-trimethylcyclonexen-l-yl)-nona-2_f4f 6-trien mit einem verminderten C=?2ialt an der cis-Konfiguration an der 6,7-Doppeltlndung.

TMS
^mRi ⁵CDCl (^G~^{9 Met}hylen) =3.25 (6-cis) und 3.42 ppm

(6-trans).^

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Beispiel 7 ■ . :

Isomerisierung von 1-Ac etoxy-3»7-diDethy1-8-ket o-9~ (2,6, e-triiaethylcyclohexen-l-yl) -nona-2,4-trans, S-cis/trans-^rien

Eine Lösung von 4,0 g 1-Acetoxy~3 _?7~dime thy 1-8-ket o-9--(2,6 _s 6-t rimethylcycloiiezen-l-3'Ί) -nona-2,4~trans, 6~cis/trans-.trien und 26,5 g Piperidinace^at in 400 ml Benzol werden in einer Argonatmosphäre 90 Stunden unterRuckflussbedingungen erhitzt«, Nach Zusatz von Wasser wird das Ganze mit Diäthyl- · äther extrahiert« Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 10J$iger (G-ew.^) wässriger Salzsäure _P wässriger Fätriumbicarbonatlösung und wässriger Salzlösung gewaschen und getrocknet» Each Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,0 g eines rohsn Produktes^ das nach Chromatographie an Eieselgel das all-trans-Acetoxyketon lieferte Win Isopropanol:A „_v = 310 ιημ (ε =

max

' IR:0 1735, 1660 und 1265 cm"¹.,

Dl&X

Hm: 8:55, (C-9 Methylen) = 3, 42 ppm. 3 -

. ~ " . Beispiel 8

In der gleichen Weise wie in Beispiel 6 angegeben, kann das Acetoxyketon von Beispiel 6 (ein Gemisch der 6,7-cis/ trans Isomeren) isomerisiert werden. Das isomerisierte Produkt enthält eines wesentlich erhöhten Gehalt an der träns-Konfiguration an der 6,7-Doppelbindung. Die Isomerisierungen können wie folgt durchgeführt werden:

a) 0,12 g Acetoxyketon (6,7-cis/trans) und 0,093 g TetramethylaEimoniuEiaeetat werden in Aceton 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.

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b) G,12 g Acetoxyketon (6,7-cis/trans) und 0,0193 g Tetramethylammoniunacetat werden in Diäthylketon 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.

c) 0,115 g Acetoxyketon (6,7-cis/trans) und 0,076 g Diazabicyclo[2_f2,2]octan werden 5 Stunden in Diäthylketon unter Rüekflussbedingungen erhitzt,

ά) 0,06 g Acetoxyketon (6,7-cis/trans) und 1,0 ml Pyridin werden 7 Stunden unter Rüekflussbedingungen erhitzt.

e) 0,10 g Acetoxyketon (6,7-cis/trans) und 1,5 ml Pyridin werden 105 Stunden unter Rüekflussbedingungen erhitzt.

4 Ö 9 8 1 9 / 1 1 6 8

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel ·

CH.

I-AB

in der R₂₀'"-CH₂OH, -CH=R , -CH₂OR₁ oder

-C-OR,' bedeutet, .worin R^ Alkanoyl mit 2-18 Kohlenstoffatom oder Aroyl; R,¹ Alkyl, Aryl oder Aralkyl.und Rpq eine gegebenenfalls äcetalisierte Oxogruppe darstellt,

dadurch gekennzeichnet, -dass man eine Verbindung der allge-:

meinen Formel··

in der-OR₁₁- Hydroxy oder eine austretende Gruppe darstellt und Rp₀" dieselbe Be- ' deutung wie Rp_Q' hat, jedoch nicht -CH₂OH darstellt,

mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel Ί-ΑΒ, worin fipn¹ -CH₂OR₁ darstellt, durch Hydrolyse oder Reduktion in den entsprechenden Alkohol überführt und erwünschtenfalls einen acetalisierten

.■■.. 409819/1168 ^ OR₁₀₁NAL ,nspecteo

Aldehyd der Formel I-AB zum entsprechenden Aldehyd hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-ÄB, worin Rp₀ ¹ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, jedoch nicht -GH=Rp₁-. darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einem inerten organischen Lösungsmittel eine' Verbindung der allgemeinen Formel

H-AB

ff in der R -CH₂OR₁ oder -G-OR₁ ¹ bedeutet, worin R₁. Älkanoyl

mit 2-18 Kohlenstoffatomen oder Aroyl; und · R₁ ¹ Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, mit einem Katalysator der allgemeinen Formel

in der R. niederes Alkyl, nieder-alkyl— substituiertes Cycloalkyl, Phenyl, Cycloalkyl oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl bedeutet; R₁- die gleiche Bedeutung wie R. hat oder auch eine Gruppe (R.)„Si- darstellt; m eine ganze Zahl von 1-3 und η eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet, wobei die Summe von m und η die Zahl 3 darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel

409819/1168

-. 47 -

CH

21 ,IV-AB

in der Rp-, ^-^e °T°en gegebene Bedeutung hat, "behandelt,

b) die Ketogruppe der so erhaltenen Verbindung der Pormel IV-AB zur. Bildung einer Verbindung der Formel

CH,

V-AB

in der Rp-, die'oben gegebene Bedeutung hat-, reduziert,

c) ervmnsentenfalls die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel V-AB in eine austretende Gruppe umwandelt,

d) die erhaltene Verbindung der Formel VI-AB mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel 1-AB₉ in der R_?q' -CHpOR.. darstellt, durch Hydrolyse oder Reduktion in den entsprechendem Alkohol umwandelt« _ -

- 3ο Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator der Formel XXX trisCTriphenylsiloxy]-yanadinoxid verwendet,»

4ο Verfahren nach Anspruch 2 oder 3₉ dadurch gekennzeichnet s dass man die Behandlung mit dem Katalysator der .

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Formel XXX in Gegenwart von mindestens 0,01 Mol.?«, basierend auf Hol Ausgangsverbindung, eines Silanols der Formel

(R₄)₃Si-OH ■ · . .

in der R. die oben gegebene Bedeutung hat, durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silanol Triphenylsilanol verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Stufe (b) unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids in einem inerten organischen. Lösungsmittel durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Metallhydrid Itfatriumborhydrid und als organisches Lösungsmittel Aethanol verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (c) die austretende Gruppe durch Behandlung der Hydroxygruppe mit einem Acylierungsmittel bildet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Jtehydratisierungsmittel Bromwasserstoff verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, .dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet. ■

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