CH621798A5 - - Google Patents

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CH621798A5
CH621798A5 CH896876A CH896876A CH621798A5 CH 621798 A5 CH621798 A5 CH 621798A5 CH 896876 A CH896876 A CH 896876A CH 896876 A CH896876 A CH 896876A CH 621798 A5 CH621798 A5 CH 621798A5
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CH
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compounds
compound
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hydroxy
mmol
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CH896876A
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Shinji Tomioka
Yasuki Mori
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06Aminosugars
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren XK-62-2 und von deren Säureadditionssalzen, insbesondere zur Herstellung von 3'-N-Demethyl- und 3'-N, 6'-N-Dideme- ss mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
thyl-1 -a-hydroxy- w-aminoacyl-Derivaten des Antibiotikums Das Antibiotikum XK-62-2 der Formel
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4
4
2" oh ch3
und Verfahren zu seiner Herstellung sind aus The Journal of Antibiotici Bd. XXVII, Nr. 10 (1974), S. 793 bis 800 bekannt.
Das Antibiotikum XK-62-2 lässt sich leicht durch Züchten von Actinomyceten, wie Micromonospora sagamiensis, herstellen. Insbesondere werden Stämme der vorgenannten Mikroorganismen, wie Micromonospora sagamiensis ATCC 21 826, ATCC 21 827, ATCC 21 803 und ATCC 21 949 auf ein flüssiges Medium, das eine verwertbare Kohlenstoffquelle, wie Zucker, Kohlenwasserstoffe, Alkohole oder organische Säuren, anorganische oder organische Stickstoffquellen, anorganische Salze und wachstumsfördernde Substanzen enthält, überimpft und 2 bis 12 Tage bei 25 bis 40°C gezüchtet, bis sich eine erhebliche antibakterielle Aktivität in der Gärflüssigkeit nachweisen lässt. Die Isolierung und Reinigung von XK-62-2 wird durch ein kombiniertes Adsorptions- und Desorptionsverfah-ren mit Ionenaustauscherharzen und Aktivkohle sowie durch Säulenchromatographie an Cellulose, «Sephadex», Aluminiumoxid und Kieselgel durchgeführt. Auf diese Weise lässt sich XK-62-2 in Form eines Salzes oder als freie Base erhalten.
XK-62-2 hat die Summenformel C20H41N5O7 und ein Molekulargewicht von 463. Die Verbindung ist in Wasser und Methanol gut löslich, wenig löslich in Äthanol und Aceton und unlöslich in Chloroform, Benzol, Essigsäureäthylester und n-Hexan.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die im Patentanspruch 2 definierte Anwendung dieses Verfahrens.
Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I (im folgenden als Verbindungen I bezeichnet) sind:
Verbindung 1-1 3"-N, 6'-N-Didemethyl-l-N-(DL-a-hydroxy-ß-aminopropionyl)-XK-62-2 (n = 1)
Verbindung 1-2 3"-N, 6'-N-Didemethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 (n = 2)
Verbindung 1-3 3"-N, 6'-N-Didemethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-ô-aminovaleryl]-XK-62-2 (n = 3)
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Verbindung 1-4 3"-N, 6'-N-Didemethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-£-aminocaproyl]-XK-62-2 (n = 4)
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel II (im folgenden als Verbindungen II bezeichnet) sind:
Verbindung II-l 3"-N-Demethyl-l-N-(DL-a-hydroxy-(3-amino-propionyl)-XK-62-2 (n = 1)
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Verbindung II-2 3"-N-D emethyl-1 -N- [L- (-) - a-hydroxy-7-aminobutyryl]-XK-62-2 (n = 2)
Verbindung II-3 3 "-N-D emethyl- 1 -N- [L- (-) - a-hydroxy- ô -aminovaleryl]-XK-62-2 (n = 3)
Verbindimg ü-4 3"-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-e-aminocaproyl]-XK-62-2 (n = 4)
In Fig. 1 ist das NMR-Spektrum von S' -N, 6'-N-Dideme-thyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-7-aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung 1-2) gezeigt.
In Fig. 2 ist das NMR-Spektrum von S^-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung II-2) abgebildet.
Oxidationsreaktion Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I aus den ss Verbindungen der Formel III (im folgenden als Verbindungen III bezeichnet) und zur Herstellung der Verbindungen II aus den Verbindungen der Formel IV (im folgenden als Verbindungen IV bezeichnet) können nach bekannten Oxidationsre-aktionen unter Verwendung von üblichen Verfahren und 60 Materialien durchgeführt werden.
Insbesondere lassen sich die Verbindungen I und II durch Umsetzung der Verbindungen III und IV mit einem Oxida-tionsmittel in einem inerten Lösungsmittel unter den nachstehend angegebenen Bedingungen herstellen. Die Reaktions-65 temperaturen betragen zweckmässig — 20 bis 100 0 C, im allgemeinen 0 bis 70°C. Die Reaktionszeiten können 0,5 bis 50 Stunden betragen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt in der Regel 4,0 bis 12,0. Diese Reaktionsbedingungen
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können innerhalb der vorgenannten Bereiche entsprechend der Art des Oxidationsmittels, der Menge des Oxidationsmit-tels und den anderen Reaktionsbedingunen gewählt werden.
Es können übliche Oxidationsmittel und Verbindungen mit einer potentiellen Oxidationswirkung verwendet werden. Insbesondere können Schwermetallsalze, Peroxide, Halogene, Halogensäuren, Stickstoffoxide und molekularer Sauerstoff verwendet werden. Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind Permanganate, Manganate, Mangandioxid, Chromsäureanhydrid, Bichromate, Chromate, Alkylchromate, Chromyl-chlorid, Selendioxid, Kobalt(III)-Salze, Cer(IV)-Salze, Kali-umhexacyanoferrat(ni), Kupfer(II)-oxid, Bleioxid, Quecksilberoxid, Gemische von Wasserstoffperoxid mit einer oder mehreren Verbindungen aus der Gruppe Eisen(II)-Salze, Eisen(III)-Salze, Selendioxid, Osmiumtetroxid, Vanadate, Wolframsäure und Chromsäure, Bleitetraacetat, Chlor, Brom, Jod, hypochlorige Säure, Chlorsäure, hypobromige Säure, Bromsäure, Perjodsäure, Distickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid und Luft. Ferner können bei Verwendung von molekularem Sauerstoff Edelmetalle, wie Platin, Nickel, Palladium, Rhodium, Ruthenium und Rhenium, als Katalysatoren verwendet werden.
Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind Chlor, Brom, Jod, Kaliumhexacyanoferrat(III), Kaliumpermanganat und Luft. Insbesondere bevorzugt ist Jod.
Die Verbindungen III und IV enthalten innerhalb ihrer Moleküle funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- und Amino-gruppen. Die erfindungsgemässe Umsetzung lässt sich unter Vermeidung von ins Gewicht fallenden Verlusten an diesen funktionellen Gruppen durchführen, indem man die Menge des Oxidationsmittels, die Acidität des Reaktionsgemisches, die Reaktionstemperatin:, die Reaktionszeit und die Menge des Lösungsmittels bei der Umsetzung mit dem Oxidationsmittel entsprechend kontrolliert.
Die Menge des Oxidationsmittels beträgt zweckmässig 0,5 bis 15,0 Mol pro 1 Mol der Ausgangsverbindungen III oder IV. Innerhalb dieses Bereichs kann die Menge je nach Art des Oxidationsmittels, der Reaktionstemperatur und den anderen Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise gewählt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren können Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktanten lösen, mit diesen aber praktisch nicht reagieren. Beispielsweise kann Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan und/oder Äthylenglykoldimethyläther verwendet werden.
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Die Ausgangsverbindung kann im Lösungsmittel in einer Konzentration von 4,5 bis 50 millimolar gelöst werden.
Herstellung der Ausgangsverbindungen III Die Ausgangsverbindungen III können folgendermassen hergestellt werden: Die Verbindungen, in denen sowohl Ri als auch R2 Methylgruppen bedeutet (im folgenden als Verbindungen Ill-a bezeichnet) können hergestellt werden, indem man die entsprechende a-Hydroxy-co-aminoacylgruppe in die an das Kohlenstoffatom in der 1-Stellung gebundene Amino-gruppe von XK-62-2 einführt. Diese Verfahren sind in den folgenden DE-OS beschrieben:
24 58 921
24 58 920
25 02 935
25 09 885 25 34 982
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Die Herstellung der Verbindungen Ill-a lässt sich folgendermassen kurz zusammenfassen: Zunächst werden die an die Kohlenstoffatome in der 2'- und/oder 6'-Stellung von XK-62-2 gebundenen Aminogruppen geschützt, anschliessend wird die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, d. h. mit einer Verbindung, die in der Lage ist, eine a-Hydroxy-co-substituierte-aminoacylgruppe, in der mindestens ein Wasserstoffatom der co-Aminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, in die am Kohlenstoff atom in der 1-Stellung der Verbindung gebundene Aminogruppe einzuführen, und schliesslich werden alle Aminoschutzgruppen entfernt. Im allgemeinen können beliebige, bei der Peptidsynthese übliche, leicht entfernbare Schutzgruppen verwendet werden. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den Bedingungen, die üblicherweise bei Reaktionen zum Schutz von Aminogruppen angewendet werden. Spezielle Schutzgruppen und die entsprechenden Reagenzien sind beispielsweise in folgenden Druckschriften erläutert: M. Bodanszky u. Mitarb., Peptide Synthesis (1966), S. 21 bis 41 und 75 bis 135, John Wiley & Sons, Inc., V.St.A. (im folgenden als Druckschrift A bezeichnet); A. Ka-poor, Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 59 (1970), S. 1 bis 27 (im folgenden als Druckschrift B bezeichnet); und M. Bodanszky u. Mitarb., Synthesis (1972), S. 453 bis 463 (im folgenden als Druckschrift C bezeichnet).
Beispiele für bevorzugte Schutzgruppen sind nachstehend angegeben:
R,
R,
0
ch2-o-c-
r
o ch2-0-c-0-n
>-1
[
yJ
R4
C(CH3)3-0-C0- [C(CH3)3-0-C0N3]
CH3-0-C0- (CH3-0-C0X)
C2H5-0-C0- (C2H5-0-C0X)
R,_CH?-CO- (R5-CH2-COX, R5CH2-COOH)
C(CSE)3 [C(CaH5)3-X]
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x no,
•SOH
c2h5~0~c0~n
Dabei haben in den vorstehenden Formeln R3 und R4 is jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen und bedeuten H, OH, NO2, Q, Br, J, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Rs bedeutet H, F, Cl, Br, J oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X bedeutet Q, Br oder J. 20
Insbesondere wird 1 Mol XK-62-2 mit 1,0 bis 4,5 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,6 Mol, des Schutzgruppenreagenz bei einer Temperatur von —50 bis 50°C, vorzugsweise -20 bis 30°C, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Entspre- 25 chende Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol und Butanol, Amide, wie Dimethylform-amid und Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthy-lenglykoldimethyläther, Pyridin und Gemische dieser Lösungsmittel. Besonders bevorzugt wird ein Gemisch aus Äthanol 30 und Wasser im Volumenverhältnis von 2:1. Das vorstehend erläuterte Verfahren ist in den Druckschriften A, B und C beschrieben.
Die erhaltene Verbindung wird anschliessend mit einem Acylierungsmittel, d. h. mit einer Verbindung, die zur Einführung einer a-Hydroxy-co-substituierten-aminoacylgruppe, in der mindestens eines der Wasserstoffatome der co-Amino-gruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, in der Lage ist oder mit dessen funktionellen Derivaten umgesetzt. Als funktionelle Derivate der Carboxylgruppe des Mittels kommen beliebige, in der Peptidsynthese übliche funktionelle Derivate von Carboxylgruppen in Frage, wie Säurehalogenide, Säure-acide, gemischte Säureanhydride und reaktive Ester. Spezielle Beispiele dafür sind in den Druckschriften A, B und C aufgeführt.
Bevorzugt sind funktionelle Derivate, bei denen die Hydroxylgruppe der Carboxylgruppe durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist:
Vi
-o-n
■ -°-{0)-N0:
Cl, Br, I, —N3
und RöOCOO-, wobei Rô einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Acylierungsmittel, bei denen die OH-Gruppe der Carboxylgruppe durch den Rest
-O-N
. cP
substituiert ist.
Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man die entsprechende a-Hydroxy-o-substituierte-aminosäure mit N-Hydroxy-succinimid in Gegenwart eines Dehydratisierungs-und Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
umsetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch mit dem Acylierungsmittel kann direkt zur Acylierungsreaktion verwendet werden. Das Acylierungsmittel kann aber auch aus dem Reaktionsgemisch isoliert und anschliessend zur Acylierungsreak-55 tion verwendet werden.
Selbstverständlich können auch andere Acylierungsmittel in der vorstehend angegebenen Weise verwendet werden.
Als Lösungsmittel für die Acylierungsreaktion können beliebige, vorstehend im Zusammenhang mit der Amino-60 schutzgruppenreaktion erwähnte Lösungsmittel, Verwendung finden.
Dieses Acylierungsverfahren ist an sich aus den Druckschriften A, B und C bekannt.
Die Aminoschutzgruppen der erhaltenen Derivate von XK-6s 62-2, die durch die Acylierungsreaktion erhalten werden, können nach zur Entfernung von Aminoschutzgruppen üblichen Verfahren entfernt werden. Beispielsweise lassen sich Phthaloylgruppen mit Hydrazin entfernen. Die Entfernung von
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Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppen erreicht man mit Bariumhydroxid. Die Entfernung von tert.-Butoxycarbonyl-gruppen wird mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure vorgenommen. Zur Entfernung von Tritylgruppen wird Essigsäure oder Trifluoressigsäure, zur Entfernung von o-Nitrophenylsul-finylgruppen Essigsäure oder Salzsäure und zur Entfernung von Chloracetylgruppen 3-Nitropyridin-2-thion verwendet; vgl. K. Undheim u. Mitarb., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions Part I (1973), S. 829.
Benzyloxycarbonylgruppen lassen sich leicht durch Hydrieren bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit einer geringen Menge einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Essigsäure, in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin, in mindestens einem Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, Alkohole, Tetra-tiydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Äthylenglykoldimethyläther, entfernen.
Das gewünschte Produkt kann aus dem auf diese Weise erhaltenen Reaktionsgemisch entweder säulenchromatogra-phisch unter Verwendung von Adsorptionsmitteln, wie Ionenaustauscherharzen, Kieselgel, Aluminiumoxid, Cellulose oder Sephadex, oder dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel, Aluminiumoxid oder Cellulose isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindungen III, in denen Ri ein Wasserstoffatom und R2 die Methylgruppe bedeutet (im folgenden als Verbindungen III-c bezeichnet) können auf die gleiche Weise wie die Verbindungen Ill-a hergestellt werden, indem man 6'-N-Demethyl-XK-62-2 (Gentamycin Cia; vgl. US-PS 3 091 572) acyliert.
Die Ausgangsverbindungen III, in denen Ri die Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet (im folgenden gelegentlich als Verbindungen Ill-b bezeichnet) sind mit den Verbindungen II identisch und können durch das erfindungs-gemässe Oxidationsverfahren hergestellt werden.
Herstellung der Ausgangsverbindungen IV Die Verbindungen IV sind mit den Verbindungen Ill-a identisch und können auf die vorstehend erläuterte Weise hergestellt werden.
Herstellung der Verbindungen I Durch Oxidation der Verbindungen Ill-a gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man ein Gemisch der Verbindungen Ill-b, III-c und I. Das gewünschte Produkt, nämlich die Verbindungen I, lassen sich aus diesem Gemisch erhalten. Ferner können die Verbindungen I durch Isolation der Verbindungen Ill-b und III-c aus dem Gemisch und anschliessende Oxidation erhalten werden. Um die Verbindungen I aus den Verbindungen III in hohen Ausbeuten zu erhalten, werden vorzugsweise die Verbindungen III-c verwendet, da die an das Kohlenstoffatom in der 3"-Stellung der Verbindungen III gebundene N-Methylgruppe reaktiver ist als die an das Kohlenstoffatom in der 6'-Stellung gebundene Gruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen I werden die Reaktionsbedingungen bei Verwendung von Jod, das ein besonders bevorzugtes Oxidationsmittel darstellt, nachstehend ausführlich erläutert.
(A) Herstellung der Verbindungen Ill-b aus den Verbindungen Ill-a Im allgemeinen werden 0,7 bis 10,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 6,0 Mol Jod pro 1 Mol der Verbindungen Ill-a verwendet, um die Verbindungen III-b durch Entfernung der Methylgruppe von der an das Kohlenstoff atom in der 3 "-Stellung der Verbindungen Ill-a gebundenen N-Methylgruppe zu erhalten.
Die gewünschten Verbindungen III-b lassen sich in hohen Ausbeuten erhalten, wenn man den pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Umsetzung im alkalischen Bereich hält. Als basisch reagierende Verbindungen, mit denen das
Reaktionsgemisch alkalisch gemacht werden kann, werden Verbindungen verwendet, die mit den Ausgangsverbindungen, dem Oxidationsmittel und den Reaktionsprodukten nicht reagieren. Beispielsweise werden Hydroxide und Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, Alkoholate von Alkalimetallen, Alkalimetallsalze von Carbonsäuren und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren verwendet. Stark basisch reagierende Verbindungen werden in Mengen von 0,5 bis 6,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3,0 Mol, und schwach basisch reagierende Verbindungen in Mengen von 5,0 bis 25,0 Mol, vorzugsweise 5,0 bis 13,0 Mol, pro 1 Mol des zu demethylie-renden Materials verwendet. Diese basisch reagierenden Verbindungen können zu Beginn der Umsetzung oder periodisch während der Umsetzung zugegeben werden. Zwischen diesen beiden Verfahrensweisen besteht kein wesentlicher Unterschied.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -10 bis 90°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, durchgeführt. Die Reaktion ist nach 1 bis 24 Stunden, im allgemeinen nach 2 bis 15 Stunden, beendet.
(B) Herstellung der Verbindungen III-c aus den Verbindungen Ill-a Diese Umsetzung wird unter den für (A) angegebenen Bedingungen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass im allgemeinen 1,0 bis 13,0 Mol, vorzugsweise 4,0 bis 8,0 Mol, Jod pro 1 Mol der Verbindungen Ill-a verwendet werden.
(C) Herstellung der Verbindungen I aus den Verbindungen Ill-a Diese Umsetzung wird unter den Bedingungen gemäss (A) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass im allgemeinen 2,0 bis 15,0 Mol, vorzugsweise 6,0 bis 11,0 Mol, Jod pro 1 Mol der Verbindungen Ill-a verwendet werden.
(D) Herstellung der Verbindungen I aus den Verbindungen III-b Die gewünschten Verbindungen I lassen sich unter den gleichen Bedingungen wie in (A) erhalten, mit der Ausnahme, dass die Verbindungen III-b als Ausgangsmaterialien verwendet werden und dass man 2,0 bis 15,0 Mol, vorzugsweise 6,0 bis 11,0 Mol, Jod pro 1 Mol der Verbindungen III-b einsetzt.
(E) Herstellung der Verbindungen I aus den Verbindungen III-c Die gewünschten Verbindungen I lassen sich unter den gleichen Bedingungen wie in (A) erhalten, mit der Ausnahme, dass die Verbindungen III-c als Ausgangsverbindungen verwendet werden und dass man im allgemeinen 0,7 bis 10,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 6,0 Mol, Jod pro 1 Mol der Verbindungen IH-c einsetzt.
Bei den vorgenannten Reaktionen können Reaktionsgemische mit einem Gehalt an den Verbindungen III-b und III-c, die aus den Verbindungen Ill-a hergestellt worden sind, direkt zur Herstellung der Verbindungen I verwendet werden, ohne dass es notwendig ist, die Verbindungen III-b und III-c zu isolieren und zu gewinnen.
Die Isolation und Reinigung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf folgende Weise durchgeführt.
Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch neutralisiert. Das neutralisierte Reaktionsgemisch wird direkt mit einem Kationenaustauscherharz in Berührung gebracht oder es wird die nach dem Einengen unter vermindertem Druck und Aufnehmen des erhaltenen Rückstands in Wasser erhaltene wässrige Lösung mit einem Kationenaustauscherharz in Kontakt gebracht. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial und die Reaktionsprodukte werden an dem s
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Harz adsorbiert. Anschliessend wird das Harz mit Wasser gewaschen. Die Elution wird mit 2,0 n wässrigem Ammoniak durchgeführt. Nach dem Einengen des Eluats werden die Produkte nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt, beispielsweise säulenchromatographisch und dünnschichtchroma- 5 tographisch unter Verwendung von entsprechenden Adsorptionsmitteln, wie Ionenaustauscherharze, Kieselgel, Aluminiumoxid und Cellulose.
Herstellung der Verbindungen II w
Bei Verwendung von Jod als dem besonders bevorzugten Oxidationsmittel werden zur Herstellung der Verbindungen II folgende Reaktionsbedingungen angewendet.
Zur Entfernung der Methylgruppe von der an das Kohlenstoffatom in der 3"-Stellung der Verbindungen IV gebundenen 15 N-Methylgruppe werden 0,7 bis 10,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 6,0 Mol, Jod pro 1 Mol der Verbindungen IV verwendet.
Die gewünschten Verbindungen II lassen sich bei Verwendung von Jod als Oxidationsmittel in hohen Ausbeuten 20 erhalten, wenn man das Reaktionsgemisch im alkalischen pH-Bereich hält. Als basisch reagierende Verbindungen,
die zur Aufrechterhaltung eines basischen pH-Werts im Reaktionsgemisch während der Umsetzung verwendet werden können, kommen alle Verbindungen in Frage, die 2s praktisch nicht mit den Verbindungen IV und den demethy-lierten Produkten reagieren und praktisch die Reaktivität von Jod nicht beeinträchtigen. Beispielsweise können Hydroxide und Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, Alkoholate von Alkalimetallen, Alkalimetallsalze von Carbon- 30 säuren und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren verwendet werden.
Pro 1 Mol zu demethylierender Verbindung werden 0,5 bis 6,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Mol, einerstark basisch reagierenden Verbindung oder 5,0 bis 25,0 Mol, vorzugsweise 35
5,0 bis 13,0 Mol, einer schwach basisch reagierenden Verbindungverwendet. Diese basisch reagierenden Verbindungen können entweder zu Beginn der Umsetzung oder periodisch während der Umsetzung zugesetzt werden, wobei sich zwischen den beiden Verfahrensweisen kein wesentlicher Unterschied ergibt.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen —10 bis 90°C, vorzugsweise 20 bis 50°C. Die Umsetzung ist nach 1 bis 24 Stunden, im allgemeinen 2 bis 15 Stunden beendet.
Im erfindungsgemässen Verfahren gelingt es schwer, die Verbindungen II selektiv herzustellen. Es werden Verbindungen, bei denen die Methylgruppe der an das Kohlenstoffatom in der 6'-Stellung der Verbindungen IV gebundenen N-Methylgruppe beseitigt wird (entsprechend den Verbindungen III-c) und Verbindungen, bei denen die Methylgruppen der an die Kohlenstoffatome in der 6'- und 3"-Stellungen der Verbindungen IV gebundenen N-Methyl-gruppen beseitigt werden, (unter Bildung der Verbindungen I) gleichzeitig mit den Verbindungen II gebildet.
Die Isolierung und Reinigung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf die vorstehend für die Verbindungen I erläuterte Weise durchgeführt.
Die Verbindungen I und II sind wertvolle Antibiotika mit einer starken antibakteriellen Aktivität gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, insbesondere gegen Bakterien, die gegen herkömmliche Aminoglycosid-Antibiotika resistent sind.
In Tabelle I sind die antibakteriellen Spektren von 1-N-[DL-(a-Hydroxy-ß-aminopropionyl)]-XK-62-2,1-N-[L-(-)-a-Hydroxy-oo-aminobutyryl]-XK-62-2, den Verbindungen 1-1,1-2, II-l und II-2 gegen verschiedene gram-negative und gram-positive Bakterien, bestimmt nach dem Agar-Verdünnungsverfahren beim pH-Wert 7,2, zusammengestellt.
Tabelle I
Antibakterielles Spektrum (Minimale Hemmkonzentration, u/ml)
Stämme l-N-(DL-a-
l-N-[L-(—)-a-
Verb.
Verb.
Verb.
Verb.
Hydroxy-ß-
Hydroxy-y-
1-1
1-2
II—1
II—2
aminopropion-
aminobutyr-
yl)-XK-62-2
yl]-XK-62-2
Staphylococcus aureus 209 P
0,4
0,4
0,2
0,2
0,4
0,4
Staphylococcus aureus Smith
0,2
0,1
0,2
0,2
0,4
0,4
Streptococcus faecalis ATCC 10 541
12,5
6,25
12,5
12,5
25
25
Bacillus subtilis ATCC 6633
0,2
0,1
0,1
0,1
0,2
0,2
Sarcina lutea ATCC 9341
0,4
0,2
0,78
0,78
1,56
1,56
Escherichia coli T-2
0,4
0,4
1,56
0,78
1,56
0,78
Escherichia coli T-5
0,78
0,4
1,56
1,56
1,56
0,4
Escherichia coli Juhl
0,78
0,4
1,56
1,56
3,12
1,56
Pseudomonas aeruginosa BMH 1
1,56
0,78
0,78
0,78
1,56
1,56
Pseudomonas aeruginosa BMH 10
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
0,78
0,4
0,4
0,4
0,78
0,78
Pseudomonas aeruginosa NC-5
3,12
3,12
0,78
1,56
3,12
3,12
Pseudomonas aeruginosa E-2
3,12
3,12
1,56
1,56
3,12
3,12
Klebsiella pneumoniae Nr. 8045
0,78
0,2
0,4
0,78
0,78
0,78
Salmonella enteritidis G-14
6,25
3,12
6,25
12,5
3,12
3,12
Salmonella typhimurium E-9
0,4
0,2
0,78
0,4
0,78
0,78
Shigella sonnei ATCC 9290
0,78
0,78
3,12
1,56
3,12
3,12
Serratia sp T-55
1,56
0,78
3,12
3,12
1,56
1,56
Proteus mirabilis 1287
12,5
12,5
12,5
12,5
25
12,5
Proteus vulgaris 6897
12,5
1,56
6,25
3,12
12,5
6,25
Proteus rettgeri KY 4288
1,56
0,78
0,78
0,78
1,56
0,78
Proteus morganii KY 4298
0,78
0,78
1,56
0,78
3,12
1,56
Escherichia coli KY Z-3431
0,2
0,1
0,4
0,2
0,4
0,2
Escherichia coli KY 83482
0,2
0,1
0,4
0,4
0,4
0,4
621798
Tabelle I (Fortsetzung)
Antibakterielles Spektrum (Minimale Hemmkonzentration, |x/ml)
Stämme l-N-(DL-a-
l-N-[L-(-)-a-
Verb.
Verb.
Verb.
Verb.
Hydroxy-ß-
Hydroxy-y-
1-1
1-2
II-l
II-2
aminopropion-
aminobutyr-
yl)-XK-62-2
yl]-XK-62-2
Escherichia coli KY 83203
0,4
0,2
0,78
0,78
1,56
0,78
Escherichia coli KY 83493
0,1
0,1
0,4
0,4
0,4
0,4
Escherichia coli KY Z-3384
0,2
0,2
0,78
0,4
0,78
0,4
Escherichia coli KY 8321s
0,4
0,2
1,56
0,78
1,56
0,78
Pseudomonas aeruginosa KY 85101
3,12
3,12
12,5
12,5
3,12
3,12
Pseudomonas aeruginosa KY 85161
3,12
3,12
50
25
3,12
3,12
Pseudomonas aeruginosa KY 85112
1,56
1,56
0,78
0,78
1,56
1,56
Pseudomonas aeruginosa KY 85183
1,56
1,56
0,78
0,78
1,56
1,56
Pseudomonas aeruginosa KY 85126
1,56
1,56
0,78
0,78
1,56
1,56
Pseudomonas aeruginosa KY 85196
6,25
6,25
3,12
3,12
6,25
6,25
Pseudomonas aeruginosa KY 85637
3,12
6,25
1,56
3,12
3,12
3,12
Pseudomonas aeruginosa KY Z-4448
1,56
1,56
1,56
1,56
1,56
1,56
Pseudomonas aeruginosa KY Z-4458
3,12
6,25
6,25
6,25
6,25
6,25
Serratia marcescens POE 10651
0,78
0,78
50
25
3,12
3,12
Providentia sp. 1649
6,25
6,25
6,25
6,25
25
12,5
Klebsiella pneumoniae Y-584
0,4
0,2
0,78
0,78
0,78
0,4
Klebsiella pneumoniae Y-604
0,4
0,2
0,78
0,78
1,56
0,78
bildet Kanamycin-Acetyltransferase 2: bildet Gentamycin-Acetyltransferase Typ I
3: bildet Neomycin-Kanamycin-Phosphotransferase Typ I i
4: bildet Gentamycin-Adenyltransferase
5: bildet Gentamycin-Adenyltransferase und Neomycin-Kanamycin-Phosphotransferase Typ II 6: bildet Neomycin-Kanamycin-Phosphotransferase Typ I und Typ II 7: bildet Gentamycin-Acetyltransferase Typ III 8: bildet 6'-N-Acetyltransferase Typ III 9: bildet Gentamycin-Acetyltransferase Typ II
Die vorstehend aufgeführten Enzyme werden intrazellulär gebildet. Mit diesen Enzymen inaktivieren die Bakterien die Antibiotika.
Aus der Tabelle I geht hervor, dass die Verbindungen I und II eine sehr starke antibakterielle Aktivität gegen eine Reihe von gram-positiven und gram-negativen Bakterien, einschliesslich solchen, die gegen Aminoglycosid-Antibiotika resistent sind, aufweisen. Somit stellen diese Antibiotika wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung von durch entzündungserregende Bakterien verursachten Infektionen bei Menschen und Tieren dar. Beispielsweise eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I vermutlich zur Behandlung von durch Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Stämme der Gattung Proteus verursachte Entzündungen des Harntrakts und der Atmungswege. Die Verbindungen eignen sich ferner zur Oberflächensterilisation, beispielsweise in Krankenhäusern, und bei der Herstellung und Zubereitung von Nahrungsmitteln.
In Tabelle II ist die akute Toxizität (LDso) von l-N-(DL-cx-Hydroxy-ß-aminopropionyl)-XK-62-2, l-N-[L-(-)-a-Hydroxy-y-aminobutyryl]-XK-62-2 Verbindung 1-2, II-l und II-2 bei Mäusen angegeben.
Tabelle!!
so
55
LDS0 mg/kg l-N-(DL-a-Hydroxy-ß-amino-
propionyl)-XK-62-2
185
l-N-[L-(-)-a-Hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2
180
Verbindung (1-2)
200
Verbindung (II-l)
175
Verbindung (II—2)
250
65
Gegebenenfalls können die Verbindungen I und II mit pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze, d. h. Aminsalze, überführt werden. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Mandelsäure, Weinsäure und Ascorbinsäure. Die Salze mit Säuren können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
720 mg (1,28 mMol) l-N-[L-(-)-a-Hydroxy-y-amino-butyryl]-XK-62-2 und 2,10 g (15,4 mMol) Natriumacetat-trihydrat werden in 55,0 ml 50 prozentigem, wässrigem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf einmal mit 1,8 g (7,1 mMol) Jod versetzt. Die Umsetzung wird 2 V2 Stunden lang unter Rühren bei 55 °C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über eine mit 50 ml «Amberlite» IRC-50 (H+-Form; Produkt der Firma Rohm & Haas Co.) beschickte Säule gegeben. Die Säule wird zum Entsalzen und Entfärben mit 200 ml Wasser gewaschen. Anschliessend wird 2,0 n wässriges Ammoniak über die Säule gegeben. 85 ml der Fraktionen, die eine positive Ninhydrinreaktion ergeben, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 670 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Der Rückstand wird säulen-
621798
chromatographisch unter Verwendung von 25 g Kieselgel und eines Gemisches von Isopropanol, Chloroform und konzentriertem, wässrigem Ammoniak im Volumenver-hältnis von 4:1:1 behandelt. Das Eluat wird in 12 ml-Frak-tionen abgenommen. Die Fraktionen 35 bis 55 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 210 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.
Die Fraktionen Nr. 61 bis 69 werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 54 mg 6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2.
Anschliessend werden die Fraktionen Nr. 73 bis 101 unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 175 mg 3"-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-amino-butyryl]-XK-62-2, d. h. Verbindung II-2.
Die Rf-Werte von Verbindung II-2 und der Ausgangsverbindung bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Platte mit Kieselgel Nr. 5715 der Firma Merck & Co., Inc., Laufmittel: n-Butanol, Äthanol, Chloroform und konzentriertes wässriges Ammoniak im Volumenverhältnis von 4:5:2:5, Laufzeit bei Zimmertemperatur 4 Stunden) betragen 0,28 bzw. 0,33.
F. 138 bis 157°C
spezifische Drehung: [a]^9 + 89,6 (c = 1,05; Wasser) IR-Spektrum: Vc = O 1640 cm-1
NMR-Spektrum (in D2O, pD = 0,9) ô (in ppm gegen DSS; vgl. Fig. 2):
1,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 4,0 Hz) 5,81 (1H, d, J = 3,5 Hz)
Analyse für C23H46N6O9 • H2O:
C H N
Berechnet: 48,58 8,51 14,78 Gefunden: 48,97 8,15 14,52
Die Fraktionen Nr. 109 bis 137 werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 98 mg 3"-N, 6'-N-Didemethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2, d. h. Verbindung 1-2.
Der Rf-Wert von Verbindung 1-2 bei Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter den vorstehend für Verbindung 13-2 angegebenen Bedingungen beträgt 0,22.
F. 136 -153°C
spezifische Drehung: [a]^9 + 89,9° (c= 0,57; Wasser) IR-Spektrum: vc = O 1640 cm-1
NMR-Spektrum: (in D2O, pD = 1,0) ò (in ppm gegen DSS); vgl. Fig. 1):
1,28 (3H, s), 5,18 (IH, d, J = 3,7 Hz)
5,66 (IH, d, J = 3,5 Hz)
Analyse für C22H44N6O9 • H2O:
C H N
Berechnet: 47,64 8,36 15,15 Gefunden: 48,01 8,72 15,42
Beispiel 2
169,4 mg (0,3 mMol) l-N-[L-(-)-a-Hydroxy-Y-amino-butyryl]-XK-62-2 und 24,0 mg (0,6 mMol) Natriumhydroxid werden in 15 ml 50 prozentigem wässrigem Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wird auf einmal mit 98,8 mg (0,6 mMol) Kaliumhexacyanoferrat(in) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren bei 30°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über eine mit 20 ml «Amberlite» IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. DieSäule wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Anschliessend wird 2,0 n wässriges Ammoniak über die Säule gegeben. 25 ml der Fraktionen mit positiver Nin-hydrinreaktion werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 163 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird gemäss Beispiel 1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 53 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und anschliessend 18 mg 6 ' -N-Demethyl-1 -N- [L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl] -XK-62-2,42 mg Verbindung II-2 und 9 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 3
282,4 mg (0,5 mMol) l-N-[L-(-)-a-Hydroxy-Y-amino-butyryl]-XK-62-2 werden in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 350 mg frischem, vorher mit Wasserstoff aktiviertem Platinmohr versetzt. Das Gemisch wird 30 Stunden lang bei einer Temperatur von 50 °C umgesetzt, wobei ein kräftiger Luftstrom in Form von feinen Blasen in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Platinmohr abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 275 mg Rückstand. Dieser Rückstand wird gemäss Beispiel 1 an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 137 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und anschliessend 23 mg 6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2,73 mg Verbindung II-2 und 11 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 4
112,9 mg (0,2 mMol) l-N-[L-(-)-a-Hydroxy-Y-amino-butyryl]-XK-62-2 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 189,6 mg (1,2 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch über eine mit 15 ml «Amberlite» IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. Anschliessend wird die Säule mit 100 ml Wasser gewaschen. Sodann wird 2,0 n wässriges Ammoniak über die Säule gegeben. 30 ml der Fraktionen mit positiver Ninhydrinreaktion werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 108 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch gemäss Beispiel 1 behandelt. Man erhält 29 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und anschliessend 8 mg 6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2,27 mg Verbindung II-2 und 13 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 5
568,7 mg (1,0 mMol) Verbindung II-2 werden in 4,0 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit einer Lösung von 98 mg (1,0 mMol) Schwefelsäure in 1,0 ml Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch bis zur vollständigen Fällung mit kaltem Äthanol versetzt. Der ausgefallene weisse Feststoff, d. h. das Monosulfat von Verbindung II-2, wird abfiltriert.
Beispiel 6
170,6 mg (0,3 mMol) der Verbindung II-2 und 408,3 mg (3,0 mMol) Natriumacetat-trihydrat werden in 15 ml 50 prozentigem, wässrigem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 456,9 mg (1,8 mMol) Jod versetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden lang unter Rühren bei 45 0 C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch
10
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
gemäss Beispiel 1 behandelt. Man erhält 75 mg nicht umgesetzte Verbindung II-2 und anschliessend 35 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 7
113,7 mg (0,2 mMol) Verbindung II-2 und 16 mg (0,4 mMol) Natriumhydroxid werden in 10 ml 50 prozentigem wässrigem Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wird auf einmal mit 131,7 mg (0,4 mMol) Kaliumhexacyanoferrat(III) versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rühren bei 30 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 behandelt. Man erhält 41 mg nicht umgesetzte Verbindung II-2 und anschliessend 23 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 8
150 mg (0,26 mMol) Verbindung II-2, werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 210 mg frischem, vorher mit Wässerstoff aktiviertem Platinmohr versetzt. Anschliessend wird die Umsetzung 30 Stunden lang durchgeführt, wobei die Temperatur auf 50°C gehalten und ein heftiger Luftstrom in Form von Blasen eingeleitet wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 3 behandelt. Man erhält 81 mg nicht umgesetzte Verbindung II-2 und anschliessend 36 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 9
120 mg (0,21 mMol) Verbindung II-2) werden in 8 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 199,1 mg (1,26 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 4 behandelt. Man erhält 39 mg nicht umgesetzte Verbindung II-2 und anschliessend 21 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 10
113,7 mg (0,2 mMol)6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 und 272,2 mg (2,0 mMol) Natriumacetathydrat werden in 13 ml 50 prozentigem, wässrigem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 203,1 mg (0,8 mMol) Jod versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 40 °C unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 1 behandelt. Man erhält 29 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und anschliessend 63 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 11
113,7 mg (0,2 mMol) 6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-y-aminobutyryl]-XK-62-2 und 14 mg (0,35 mMol) Natriumhydroxid werden in 10 ml 50 prozentigem, wässrigem Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wird auf einmal mit 115,2 mg (0,35 mMol) Kaliumhexacyanoferrat(III) versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rühren bei 35 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 behandelt. Man erhält 27 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und 48 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 12
130 mg (0,23 mMol) 6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 180 mg frischem, vorher mit Wasserstoff aktiviertem Platinmohr versetzt. Anschliessend wird 30 Stunden lang umgesetzt, wobei die Temperatur auf 50°C gehalten und ein heftiger Luftstrom in Form von feinen Blasen eingeleitet wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 3 be621798
handelt. Man erhält 44 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und anschliessend 52 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 13
143 mg (0,25 mMol) 6'-N-Demethyl-l-N-[L-(-)-a-hydroxy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 197,5 mg (1,25 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 4 behandelt. Man erhält 37 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und anschliessend 46 mg Verbindung 1-2.
Beispiel 14
554,7 mg (1,0 mMol) Verbindung 1-2 werden in 4,0 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit einer Lösung von 98 mg (1,0 mMol) Schwefelsäure in 1,0 ml Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wird kaltes Äthanol zugesetzt, bis die Fällung vollständig ist. Der ausgefallene weisse Feststoff, nämlich das Monosulfat von Verbindung 1-2, wird abfiltriert.
Beispiel 15
550 mg (1,0 mMol) l-N-(DL-a-Hydroxy-ß-aminopro-pionyl)-XK-62-2 und 2,10 g (15,4 mMol) Natriumacetat-trihydrat werden in 70 ml 50 prozentigem wässrigen Dimethyl-formamid gelöst. Die Lösung wird auf einmal mit 1,8 g (7,1 mMol) Jod versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rühren bei 55 °C umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch über eine mit 50 ml «Amberlite» IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. Zur vollständigen Entsalzung und Entfärbung wird die Säule mit 200 ml Wasser gewaschen. Anschliessend wird 2,0 n wässriges Ammoniak über die Säule gegeben. Etwa 100 ml von Fraktionen mit positiver Ninhydrinreaktion werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 510 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säu-lenchromatographisch unter Verwendung von 25 g Kieselgel und eines Gemisches von Isopropanol, Chloroform und konzentriertem wässrigen Ammoniak im Volumenverhältnis von 4:1:1 behandelt. Das Eluat wird in 12 ml-Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen Nr. 30 bis 50 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 170 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.
Anschliessend werden die Fraktionen Nr. 69 bis 95 unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 147 mg 3"-N-Demethyl-l-N-(DL-a-hydroxy-ß-aminopropionyl)-XK-62-2, d. h. Verbindung II-l.
Die Rf-Werte der Verbindung II-l und der Ausgangsverbindung an Kieselgel-Dünnschichtplatten unter den Bedingungen gemäss Beispiel 1 betragen 0,37 bzw. 0,48.
F. 133 bis 140,5 °C
IR-Absorptionsspektrum: vc = O 1640 cm-1 NMR-Spektrum (in D2O, pD = 1,0) 6 (in ppm gegen DSS): 1,29 (3H, s), 2,78 (3H, s), 5,19 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,81 (IH, d, J = 3,5 Hz)
Analyse für C22H44N6O9 • H2O:
C H N
Berechnet: 47,64 8,36 15,15 Gefunden: 48,01 8,71 15,42
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621798
12
Die Fraktionen Nr. 97 bis 131 werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 77 mg 3"-N, 6'-N-Didemethyl-l-N-(DL-cc-hydroxy-ß-aminopropionyl)-XK-62-2, d. h. Verbindung 1-1.
Die Rf-Werte der Verbindung 1-1 und der Ausgangsverbin-dung an Kieselgel-Dünnschichtplatten unter den Bedingungen von
Beispiel 1 betragen 0,29 bzw. 0,48.
F. 184,5 bis 195°C
IR-Absorptionsspektrum: vc = O 1640 cm 1 NMR-Spektrum (in D2O, pD = 0,9) ô (in ppm gegen DSS): 1,28 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3,6 Hz)
s Analyse für C21H42N6O9 • H2O :
C H N
Berechnet: 46,83 7,86 15,60 10 Gefunden: 47,15 8,11 15,87
B
1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

  1. 621798
  2. 2. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    ■nhcoch-(ch-) -nh0 2' n 2
    (0
    nh.
    und von deren Säureadditionssalzen, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in der Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass Ri und R2 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
  3. 3 621
    nh2
    in der n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wie sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH896876A 1975-07-15 1976-07-13 CH621798A5 (de)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2840907A1 (de) * 1978-09-20 1980-04-03 Bayer Ag Selektiv geschuetzte 4,6-di-o-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole
US6788221B1 (en) 1996-06-28 2004-09-07 Synaptics (Uk) Limited Signal processing apparatus and method

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725385A (en) * 1970-11-02 1973-04-03 Abbott Lab Process for the demethylation of 3-amino macrolides
US3796698A (en) * 1972-10-18 1974-03-12 Bristol Myers Co Antibiotic derivatives of gentamicin c2
US3796699A (en) * 1972-11-06 1974-03-12 Bristol Myers Co Antibiotic derivatives of gentamicin c1a
JPS5635194B2 (de) * 1973-12-12 1981-08-15

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