CH618416A5

CH618416A5 - Process for the preparation of novel hydroxyamines

Info

Publication number: CH618416A5
Application number: CH1196675A
Authority: CH
Inventors: Enar Ingemar Carlsson; Bo Torsten Lundgren; Gustav Benny Roger Samuelsson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1974-11-01
Filing date: 1975-09-16
Publication date: 1980-07-31
Also published as: FR2289173A1; FR2289173B1; GB1518689A; ATA593075A; MY8200084A; DD122073A5; SU591137A3; DE2530613A1; IE42131L; HK35981A; NL7509549A; SU624570A3; CS189725B2; AU8363875A; SU617007A3; NO141753C; DK444375A; NO141753B; AT340898B; LU73704A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine, die wirksame /3-Rezeptor-blok-kierende Verbindungen darstellen. Diese Verbindungen blok-kieren bei Verabreichung an Säugetiere, insbesondere Menschen, die /3-Rezeptoren des Herzens und sind daher wertvolle Heilmittel zur Behandlung der Symptome und Merkmale von cardiovaskulären Erkrankungen.

In der obigen Formel steht R1 für ein unsubstituiertes Al-kyl von 1 bis 10 C-Atomen, für unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, das 45 mit Hydroxy, Phenyl, Halogenphenyl oder Alkoxyphenyl substituiert sein kann; R2 steht für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R3 steht für Acyl mit 1 bis 10 C-Atomen und R4 schliesslich steht für Wasserstoff, Halogen, —OH, Nitro, Cyano, Acetamid, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxyalkyl, so Phenylalkyl, Phenylalkoxy, Aryl oder Aryloxy, wobei alle die genannten Reste 1 bis 10 C-Atome haben können, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkynyloxy, Alkenyl, Alkylthio, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl mit je 1 bis 5 C-Atomen. Möglich sind auch 55 die Ester der oben genannten Verbindungen mit aliphatischen Carboxylsäuren oder aromatischen Carboxylsäuren oder andere Kondensationsprodukte davon. Auch diese Verbindungen jedoch zeigen keine der wichtigen a-Rezeptoraktivitäten.

Die GB-Patentschrift Nr. 1 344 976 beschreibt Verbindun-60 gen der Formel och 3

In der Formel stehen Z für Chlor, Alkoxy, Cyano, Hydro-xymethyl, Acetyl, Alkyl in meta-Stellung oder Alkyl in ortho -Stellung.

Keine der genannten meta-substituierten Verbindungen zeigt jedoch irgendwelche a-Rezeptoraktivität. Die ortho-sub-stituierten Verbindungen der genannten britischen Patentschrift zeigen Nebenaktivitäten in Kombination mit ihrerßi-Re-zeptorblockierungsselektivität, die nicht gewünscht sind.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie z. B. die cardialen ß-Rezeptoren, was durch die Bestimmung des Antagonismus der Tachycardie nach intravenöser Injektion von 0,5 fim/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhesierten Katze nach intravenöser Injektion von 0,002 bis 2 mg/kg gezeigt werden kann. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen blockieren auch die vaskulären ß-Rezeptoren, was durch Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach intravenöser Injektion von 0,5 wm/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhesierten Katze durch intravenöse Verabreichung von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr gezeigt wird. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben ausserdem stimulierende Eigenschaften auf /J-Rezeptoren, d. h. sie zeigen eine spezifische Wirksamkeit (intrinsic ac-tivity). Diese Eigenschaft ist hinsichtlich der vaskulären /3-Rezeptoren, die Dilatation der peripheren Blutgefässe bewirken, besonders ausgeprägt.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris und Hypertonie verwendet werden. Die periphere Vasodilatation ist besonders wertvoll für die beiden zuletzt erwähnten Indikationen. Man kann die Verbindungen ausserdem als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwenden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine der Formel (I) ist im Patentanspruch definiert.

Bevorzugte Verbindungen sind die folgenden: 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-methyl-

phenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-äthyl-

phenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-pro-

pylphenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-allyl-

phenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-pro-

pargyloxyphenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-HydroxyphenyI)-l-methyIäthyIamino]-l-o-cyano-

phenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-me-

thylphenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-äthyl-

phenoxypropanol-(2),

3 -[2 - (4-Hy droxyphenyl)-1,1 -dimethyläthylamino] -1 -o-pro-

pylphenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthyIamino]-l-o-allyl-

phenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-pro-

pargyloxyphenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamino]-1 -o-

cyanophenoxypropanol-(2), 3-Äthyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-

1 -o-allylphenoxypropanol-(2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o,m-dime-

thy lphenoxypropanol- (2), 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-methoxy-

phenoxypropanol-(2), 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-äthylphenoxypropanol-(2),

618 416

3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-

1 -o-cyanophenoxypropanol-(2), 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyi-l,l-dimethyläthylamino]-

1 -o-methy lphenoxypropanol- (2 ), 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l, 1 -dimethyläthylamino]-

l-o-allylphenoxypropanol-(2) und 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-m-methyl-

phenoxypropanol-(2).

Salzbildende Säuren können zur Herstellung von therapeutisch zulässigen Salzen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet werden, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citro-nen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hy-droxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansul-fon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Ha-logenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulf-anilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten cardiovaskulären Erkrankungen verwendet werden. Die biologischen Wirkungen der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden geprüft, und die verschiedenen, mit den genannten Verbindungen ausgeführten Tests sind weiter unten angegeben und erläutert.

Z, die reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsul-fonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.

Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin. Geeignete basische Kondensationsmittel sind u. a. Alkalihydroxyde, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, sowie Alkalialkoholate, vorzugsweise Natriummethylat, Kalium-äthylat oder Kalium-tert.-Butylat.

Man kann aus einer Verbindung der Grundformel (I), in der das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen zusätzlich einen abspaltbaren Rest enthalten, diesen Rest abspalten.

Solche abspaltbaren Reste sind insbesondere solche, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbar sind.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise Reste, die durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbar sind.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ein Acylrest, der, wenn er vorhanden ist, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen darstellt, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butoxycarbonylrest oder Äthoxycarbonylrest, Ar alkoxycarbonylreste, wie Phenylnied-rig-alkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzyloxyrest, Halo-gencarbonylrest, z. B. ein Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfo-nylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste und möglicherweise halogenierte, z. B. fluorinierte, Niedrigalk-anoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie z. B. Trimethylsilylrest.

Von den oben erwähnten, an den Hydroxylgruppen vorhandenen Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, wer3

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den vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niedrigalkan-oylreste oder die Benzoylreste verwendet.

Ausser den oben erwähnten Resten können auch doppelt gebundene Reste an der Aminogruppe verwendet werden, die abspaltbar sind, z. B. Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphorylidengruppe, wie z. B. eine Triphenylphosphoryli-dengruppe, wodurch das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält. An der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind ausserdem zweiwertige Reste, die vorkommendenfalls substituiertes Methylen sein können. Als Substituenten an den Methylenresten können beliebige organische Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse keine Rolle spielt, welche Verbindung der Substituent an der Methylengruppe ist. Als Methylensubstituenten dienen beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie 5 z. B. das oben erwähnte Alkyl, Aryl, z. B. Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in beliebiger üblicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise in einem basischen oder — vorzugsweise — in einem sauren Medium.

Die Verbindungen, die durch Hydrolyse abspaltbare Reste io aufweisen, sind etwa die Verbindungen der Formel (VII)

OCH^CH-0

R I

EH

R'

N -C-CH; ' I CH.

"OH

(vii)

worin R\ R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Carbonyl- oder Thiocarbonylrest ist.

Die Hydrolyse kann in analoger Weise ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines sauren Mittels, wie beispielsweise verdünnte Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, wie z. B. Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Aryl-sulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise durch saure Mittel abgespalten werden, beispielsweise mittels einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure. Vorzugsweise erfolgt die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise im Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur abgespalten, beispielsweise in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der «Bromcyan-Methode» (v. Braun). Ferner kann beispielsweise ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere die Halogencarbonylreste, wie beispielsweise der Chlorcarbo-nylrest. Die Ammonolyse kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. mittels eines Amins, das mindestens ein Wasserstoffatom an das Stickstoffatom gebunden enthält, beispielsweise ein Mono- oder Diniedrigalkylamin, z. B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, das Ammoniak abspaltet, beispielsweise Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind z. B. ein a-Aryl-alkylrest, wie z. B. ein Benzylrest oder ein a-Aralkoxycarbo-nylrest, wie z. B. ein Benzyloxycarbonylrest, der in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden kann, insbesondere durch katalytisch angeregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind u. a. 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribrom-äthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise gespalten werden können, insbesondere durch eine Metallreduktion (sogenannter naszierender Wasserstoff). Naszierender Wasserstoff kann durch Einwirkung eines Metalls oder einer Metallegierung, wie Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff freisetzen, beispielsweise Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, insbesondere können Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann ferner unter Verwen-25 dung von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen, wie Chrom(II)-Chlorid oder Chrom(II)-Acetat, erfolgen.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe sein, beispielsweise eine Toluolsulfonyl-gruppe, die in herkömmlicher Weise durch Reduktion unter 30 Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, beispielsweise mittels eines Alkalimetalls, wie Lithium, oder Natrium, in flüssigem Ammoniak; die Abspaltung kann vorzugsweise an einem Stickstoffatom erfolgen. Bei der Durchführung der Reduktion muss man darauf achten, dass 35 andere reduzierbare Gruppen nicht beeinflusst werden.

Durch Pyrolyse, insbesondere vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind vorkommendenfalls substituierte oder vorzugsweise unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z. B. Niedrigalkyl oder Arylniedrigalkyl, z. B. 40 Methyl oder Benzyl, oder Aryl, wie z. B. Phenyl; die Pyrolyse wird in üblicher Weise ausgeführt, wobei man darauf achten muss, dass andere gegen Wärmeeinwirkung empfindliche Gruppen nicht beeinflusst werden.

Durch Fermentation insbesondere vom Stickstoffatom ab-45 spaltbare Reste sind vorkommendenfalls substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niedrigalkyl oder Arylniedrigalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder Aryl, wie beispielsweise Phenyl. Die Fermentierung kann in üblicher Weise so ausgeführt werden, z. B. mittels des Enzyms Urease oder mit Sojabohnenextrakt bei einer Temperatur von 20° C oder bei etwas erhöhter Temperatur.

Ferner kann eine Sehiffsche Base der Formel (VIII) oder (IX)

55

□H R1

I ' // V\

QCH2CH-Ç = N-Ç-CH.—,'/ \\—OH

1 3 1

RJ-- CH.

65

ÜH Rx

'J ^V-ÜCH^H-CH — N = C-CH2

1 3

CH.,

(viii)

-OH

(IX)

5

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oder ein der Formel (IX) entsprechendes cyclisches Tautomer der Formel (X)

worin R\ R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R1 jedoch nicht Methyl ist, und wobei die Verbindungen der Formeln (IX) und (X) nebeneinander vorkommen können, reduziert werden. Diese Reduktion kann in übli- 20 eher Weise ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung eines Leichtmetallhydrids, wie z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrids, wie Boranat mit Ameisensäure, oder mittels katalytischer Hydrierung, wie z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der 25 Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht beeinflusst werden.

Ferner kann die Oxogruppe einer Verbindung der Formel (XI)

rv 0 c H o 1 ~H N H - ü - C H — / - 13 i

2 R C,l3

CJI

GCH2CHOHÇH NH-j-CH^

35

(XI)

40

worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann in üblicher Weise ausgeführt werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie bereits oben erwähnt, oder nach der «Meerwein-Pondorf-Ver-ley-Methode» bzw. einer Modifikation davon, wobei Vorzugs- 45 weise ein Alkanol als Reaktionskomponente und als Lösungsmittel verwendet wird, beispielsweise Isopropanol, wobei ferner vorzugsweise ein Metallalkanolat, wie Metallisopropanolat, z. B. Aluminiumisopropanolat, verwendet wird.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (XII) so

OH

55

CH

■J

(XII)

worin R\ R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen ha- 60 ben und worin X2 ein Rest ist, der in einen Rest R2 umgewandelt werden kann, den Rest X2 in R2 umwandeln.

Ferner kann die Oxogruppe einer Verbindung, die denjenigen der Formel (I) entspricht und die an einem Kohlenstoffatom steht, das an ein Stickstoffatom gebunden ist, zu einer «s CH2-Gruppe reduziert werden.

Solche Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel (XIII)

worin R\ R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff bedeutet.

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise ausgeführt werden, wobei komplexe Metallhydride, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, vorzugsweise Diä-thyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Je nach den Bedingungen, die im erfindungsgemässen Verfahren eingehalten werden, und den verwendeten Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes erhalten. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden sowie Hemiamino, Sesgui- oder Pölyhydrate. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, wobei basische Mittel, wie Alkalien, oder Ionenaustauscher verwendet werden. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch zulässige Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocycli-sche Carbon- oder Sulfonsäure, wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Bernstein-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hy-droxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- oder Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-oder Naphthylsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, bei-spieslweise die Picrate, können dazu dienen, die erhaltenen freien Basen zu reinigen, indem die Basen in Salze übergeführt werden, indem diese abgetrennt werden und indem aus den Salzen die Basen wieder in Freiheit gesetzt werden. Wegen der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich aus dem Voranstehenden und dem Folgenden, dass - falls möglich - auch die entsprechenden Salze verwendet werden können, wenn die freien Verbindungen genannt werden.

Diese Beschreibung umfasst auch solche Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und die restlichen Verfahrensstufen ausführt oder bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Verfahrensstufe abbricht oder bei denen man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen sich bilden Iässt oder bei denen ein Reaktionsbestandteil möglicherweise in Form seines Salzes vorliegt.

So kann man beispielsweise ein Aldehyd der Formel (XIX)

(/ y-ÜCH2CH0HCH0

4^ ^ 2

R R

(XIX)

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worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff-bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise eines der oben erwähnten, mit einem Amin der Formel

OH

worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzen. Dadurch wird eine Verbindung der Formel (VII) als Zwischenprodukt erhalten.

Ferner kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise eines der oben erwähnten, mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel

0=C-CH

zu Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist, umsetzen. Dadurch wird eine Verbindung der Formel (IX) oder (X) als Zwischenprodukt erhalten.

Je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und dem Verfahren können die neuen Verbindungen als optische Antipoden oder Racemate vorliegen, oder falls sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie in Form eines isomeren Gemisches (Racematgemisch) vorhanden sein.

Die erhaltenen isomeren Gemische (Racematmischungen) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereome-ren) reinen Racemate getrennt werden, beispielsweise mittels Chromatographie und/oder durch fraktionierte Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei Salze der Verbindungen gebildet werden, die dann beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in die diastereomeren Formen getrennt werden, aus denen die Antipoden dann durch geeignete Mittel in Freiheit gesetzt werden. Geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen der Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Vorzugsweise werden in das erfindungsgemässe Verfahren solche Ausgangsmaterialien eingesetzt, die zu Gruppen von Endprodukten führen, die in erster Linie besonders erwünscht sind und insbesondere zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.

Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder können, falls sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bei der klinischen Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparats, das eine wirksame Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verabreicht werden.

Die Erwähnung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezieht sich entweder auf die freie Aminbase oder auf die Säureadditionssalze der freien Base, auch wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, dass der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke gebraucht werden, z. B. in den Beispielen, mit der breiten Bedeutung nicht übereinstimmt. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise liegt die Menge an wirksamer Verbindung zwischen 0,1 bis 95 Gew.% des Präparats, vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 Gew.% bei Präparaten zur Injektion und zwischen 2 und 50 Gew. % bei Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für orale Verabreichung kann die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, oder auch zusammen mit einem Gleitmittel, wie Magnesium-stearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen oder dergleichen; die Masse kann dann zu Tabletten verpresst werden. Falls Dragées hergestellt werden sollen, können die wie oben hergestellten Kerne mit konzentrierten Lösungen von Zucker überzogen werden. Diese Lösungen können auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd oder dergleichen enthalten. Darüber hinaus können die Dragées mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden. Diesen Uberzügen kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen an wirksamer Verbindung zu ermöglichen.

Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln (periförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die wirksame Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Körnchen der wirksamen Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff enthalten, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine.

Einheitsdosierungsformen für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder sie können in Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die wirksame Substanz im Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirupi oder Suspensionen vorliegen, z. B. Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew. % an wirksamer Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Falls gewünscht, können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Aromastoffe, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in Form einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10,0 Gew.%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und können in Ampullen mit verschiedener Dosierung erhalten werden.

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Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert. Die Temperaturangaben erfolgen in ° C.

Beispiel 1

Herstellung von 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthyl-amino]-l-o-methylphenoxypropanol-(2)

2,5 g l,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan wurden mit 1,5 g l-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan und 25 ml Isopro-panol vermischt, und die gesamte Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst und das Hydrochlorid wurde mit Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute an 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthyIamino]-l-o-methyl-phenoxypropanol-(2) betrug 1,4 g; F. 112° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestimmt.

Beispiel 2

3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-äthyl-phenoxypropanol-(2) wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,3-Epoxy-3-(o-äthyl)-phenoxypro-pan und l-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Der Schmelzpunkt des Hy-drochlorids betrug 143° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum und das Äquivalentgewicht bestimmt.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxyphenyl) -1 -methyläthylamino] -1 -o-allylphenoxypropa-nol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-allylphenoxypropan und l-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Der Schmelzpunkt des Tartrats betrug 71° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum und das Äquivalent bestimmt.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-propargyloxypheno-xypropanol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-propargylo-xyphenoxypropan und l-(4-Hydroxyphenyl-2-aminopropan als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Es wurde das p-Hydroxybenzoat hergestellt.

Beispiel 5

3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o-cy-anophenoxypropanol-(2) wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 aus l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als wasserlösliches Öl erhalten, und seine Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestimmt.

Beispiel 6

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-methylphenoxy-propanol-(2) aus l,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamin hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als in Wasser lösliches Öl erhalten, und seine Struktur wurde durch NMR-Spektrum festgestellt.

Beispiel 7

3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-äthylphenoxypropanol-(2) wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-äthylphenoxypro-pan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 154° C.

618 416

Beispiel 8

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxy phenyl )-1,1 -dimethyläthylamino ]-1 -o-allylphenoxypro-pan-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-allylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 140° C.

Beispiel 9

3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyIäthylamino]-3-o-propargyloxyphenoxypropanol-(2) wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-o-pro-pargyloxyphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dime-thyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 10

3 -[2-(4-Hydroxyphenyl)-l, 1 -dimethyläthylamino]-1 -o-cy-anophenoxypropanol-(2) wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxy-propan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Der Schmelzpunkt betrug 144° C (HCl).

Beispiel 11

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-o,m~dimethylphenoxy-propanol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o,m-dimethyl-phenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; F. 125° C (HCl).

Beispiel 12

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxyphenyl)-l-methyläthylamino-l-o-methoxyphenoxypro-panol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-methoxyphenoxy-propan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; F. 114° C (HCl).

Beispiel 13

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino-l-o-äthylpheno-xypropanol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-l-methyI-3-o-äthylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyl-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Das Hydrochlorid wurde als in Wasser lösliches Öl erhalten, und seine Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestimmt.

Beispiel 14

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methyläthylamino]-1 -o-cyano-phenoxypropanoI-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-l-methyl-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylä-thylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Das Hydrochlorid wurde als in Wasser lösliches Öl erhalten, und seine Struktur wurde durch NMR-Spektrum festgestellt.

Beispiel 15

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-Äthyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino-l-o-allylphenoxy-propanol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-l-äthyl-3-o-allyl-phenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Das Hydrochlorid wurde als in Wasser lösliches Öl erhalten, und seine Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestimmt.

Beispiel 16

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-methyl-phenoxypropanol-(2) hergestellt, wobei 1,2-Epoxy-l-methyl-

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 416

8

3-o-methyIphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-di-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Das Hydrochlorid wurde als in Wasser lösliches Öl erhalten, und seine Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestimmt.

Beispiel 17

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-Methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-l-o-allyl-phenoxypropanol-(2) hergestellt, wobei 1,2-Epoxy-l-methyl-3-o-allylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dime-thyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; F. 162° C (HCl).

Beispiel 18

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde 3-[2-(4-Hy-droxyphenyl)-l-methyläthylamino]-l-m-methylphenoxypro-panol-(2) hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-m-methylphenoxy-propan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 150° C.

10

15

20

25

35

Beispiel 19

Herstellung von 3-[l-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthyl-amino]-l-o-allylphenoxybutanol-(2)

2,5 g 2,3-Epoxy-l-o-allylphenoxybutan wurden mit 1,5 g l-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamin und 25 ml Isopro-panol gemischt, und die gesamte Lösung wurde 100 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Trichloräthylen gelöst, und das Hydrochlorid wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff ausgefällt. Es wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Im Salzsäure titriert. Der pH-Wert wurde mit einer Glaselektrode gemessen, und die Werte wurden gegen den Verbrauch von Salzsäure in ml aufgetragen. Bei einer Bande in der Kurve wurde die wässrige Phase getrennt, frisches Wasser wurde zugegeben, und das Verfahren wurde wiederholt, bis die nächste Bande in der Kurve auftrat. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser ge- 40 waschen, getrocknet und eingedampft. Das Hydrochlorid würde mit Äther + HCl ausgefällt. Der Äther wurde abdekantiert, und das Produkt verfestigte sich beim Eindampfen im Hochvakuum. Die Ausbeute an 3-[l-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-l-o-allylphenoxybutanol-2HCl war 1,6 g; F. 70° C. Die Struktur wurde durch das NMR-Spektrum bestimmt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen ß-Rezeptor-blockieren-den Mittel wurden hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften geprüft. Sämtliche Verbindungen wurden an anästhetisier-ten Katzen (männlich und weiblich mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg), die etwa 16 Stunden vor den Versuchen mit Re-serpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren, getestet. Die Tiere wurden mit

45

50

Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung des Herzschlags und den vaskulären glatten Muskeltonus zu eliminieren. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal verabreicht) anäs-thetisiert und mit Zimmerluft künstlich beatmet. Es wurde eine bilaterale Vagotomie im Nacken durchgeführt. Der Blutdruck wurde mit einer Kanüle in der Carotisarterie gemessen und der Herzschlag wurde mit einem Cardiotachometer, ausgelöst durch das Elektrocardiogramm, registriert (ECG). Die eigentliche beta-mimetische Wirksamkeit auf das Herz wurde durch einen erhöhten Herzschlag nach der Verabreichung des Mittels angezeigt. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch erhöhten Dosen verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis-Wirkung-Kurven aufgezeichnet, aus denen die Wirksamkeitswerte (ED50) (affinity values) bestimmt wurden. Am Ende eines jeden Versuchs wurden hohe Dosen an Isoprenalin gegeben, um den Höchstwert der Herzschlagwirkung zu erhalten.

Die Verbindungen wurden auch an Hunden, die bei Be-wusstsein waren, getestet. Beagles wurden dressiert, ruhig zu liegen und sich 2 Minuten lang durch Auflegen der Vorderpfoten auf einen Tisch in eine aufrechte Stellung zu heben. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckübermittler, der in Höhe des Herzens befestigt war, registriert. Der Herzschlag wurde von den EKG ermittelt. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse auszuschalten. Die Aufzeichnungen erfolgten vor und 15 und 75 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung, zuerst, indem die Hunde 2 Minuten auf dem Rücken lagen und 2 Minuten lang in aufrechter Stellung. Die Testverbindungen wurden in 2stündigen Intervallen in steigenden Dosen verabreicht.

Die unten angegebene Tabelle 1 zeigt die wirksamen Mengen (affinity values) und die wirkliche (intrinsic) ß -mimetische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf reserpinierte Katzen und die Wirkungen auf den Blutdruck von Hunden, die bei Bewusstsein waren. Zum Vergleich wurden entsprechende Werte für Propanolol, [1-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-propanol-(2) und Metoprolol, (1-Isopro-pylamino-3-[4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) angegeben.

Tabelle 1 zeigt auch an Ratten gemessene pA2-Werte. pA2 ist der negative Logarithmus der Konzentration eines Antagonisten, der zu der Tatsache führt, dass die Dosis von Noradrenalin verdoppelt werden muss, um die gleiche Noradrenalin-Wirkung zu erzielen, die man ohne den Antagonisten erhält, oder pA2 = log (dr-l)-log (Antagonist), worin dr das Dosis-

EDS0 von Noradrenalin (Antagonist)

Verhältnis = :— ist,

ED50 von Noradrenalin (Vergleich)

wobei alle Konzentrationen in Mol/1 angegeben sind.

pA2 ist demnach ein Mass der a-Rezeptor-Wirkung, wobei höherer pA2 —* höherer a-Effekt.

Tabelle 1

Verbindung

Reserpinierte Katze Isoprenblock EDä0 mg/kg HR PR

Bei Bewusstsein befindliche Hunde Blutdruck in Torr nach Aktivität ,1,5 mg/kg i.v.

Schläge/Min. liegend aufrecht pA2

Propanolol Metoprolol Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 5

0,1

0,2

0,07

0,11

0,7

0,04

0,1

4,7

0,07

0,15

1,1

0,1

0 0

+ 16 +32 +33 +33

+ 5 - 5 -22 -40

-40

0

- 3 -19 -35

-19

6,8 7,2 7,2 6,7

9 618 416

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verbindung

Reserpinierte Katze Isoprenblock EDjo mg/kg HR PR

Aktivität Schläge/Min.

Bei Bewusstsein befindliche Hunde Blutdruck in Torr nach 1,5 mg/kg i.v.

liegend aufrecht pA2

Beispiel 6

0,06

0,3

+62

--16

-25

5,8

Beispiel 7

0,05

0,04

+38

-

—

6,8

Beispiel 8

0,11

0,09

+39

c—40

-20

6,4

B'eispiel 10

0,025

0,04

+42

6,3

Beispiel 11

0,24

0,2

+ 6

-

Beispiel 12

0,04

0,5

+40

-

Beispiel 13

0,12

0,5

+ 18

6,2

Beispiel 14

0,3

1,0

+40

6,0

Beispiel 15

5,1

3,3

+ 2

6,6

Beispiel 16

1,3»

8,5

+ 9

6,2

Beispiel 17

2,5

0,6

+ 3

7,4

Beispiel 18

0,2

0,4

+ 10

—

Beispiel 19

0,5

0,6

+28

-33

-45

-

Die Versuche beweisen, dass die untersuchten Verbindungen wirksame/?-Rezeptor-Antagonisten sind, mit oder ohne wirkliche ß-mimetische Wirksamkeit. Die Verbindungen senken ausserdem den Blutdruck bei Hunden, die bei Bewusstsein sind, deutlich mehr als Propranolol und Metoprolol. Die ausgesprochene blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen an Hunden, die bei Bewusst-25 sein sind, beruht auf einer vasodilatatorischen Wirkung in Kombination mit Herz-/?-Rezeptor-Blockierung.

s

Claims

618 416
2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine der Formel (I)

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Formel (1)

r~

R

och 2chohchnhc-ch2 ch_

R*

R'

(I)

10

nCHnCH0HCHNHC-CH,7

j i.,'

(I)

Ì

worin R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl, Cyano, Methoxy oder Propargyloxy, R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei R2 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

X

och-chchz r3

(II)

worin R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X1 die Hydroxylgruppe und Z eine reaktionsfähige, ver-esterte Hydroxylgruppe bedeuten oder X1 und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel

R

h2n-c-ch2

ch.

worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird und dass erhaltene isomere Gemische in die reinen Isomeren aufgetrennt und erhaltene freie Basen in ihr therapeutisch zulässiges Salz übergeführt werden.

worin R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl, Cyano, Methoxy oder Propargyloxy, R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei R2 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.

20 Den Stand der Technik kann man anhand der folgenden Veröffentlichungen darlegen:

Die US-Patentschrift Nr. 3 328 424 — Schenker et al. — beschreibt die Verbindung l-Isopropylamino-3-(o-isopropoxy-phenoxy)-propanol-2, die jedoch keine klinisch wertvolle a-

25 Rezeptoraktivität aufweist. Die Verbindungen, die gemäss dieser Erfindung hergestellt werden, zeigen jedoch sowohl a-Re-zeptoraktivität wie auch ß-Rezeptor-blockierende Aktivität.

Weiter beschreibt die US-Patentschrift Nr. 3 852 468 — Howe et al. - Verbindungen der Formel

30

35

40
3 2 r r n och2chohch2nhr