CH605818A5

CH605818A5 - 5-Nitroimidazoles as antiparasitic agents and bactericides

Info

Publication number: CH605818A5
Application number: CH1392777A
Authority: CH
Inventors: Franjo Dr Ing Kajfez; Vitomir Dr Ing Sunjic; Vesna Sunjic
Original assignee: Crc Ricerca Chim
Priority date: 1974-04-19
Filing date: 1974-04-19
Publication date: 1978-10-13

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der all   gemeinden    Formel:
EMI1.1     
 worin
R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und
R1 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und
B eine 2'-Halogenäthylgruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel:
Z-R1 (III) worin
Z die Sulfinogruppe in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.



   Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, sowie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktereinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht.



  Das erfindungsgemässe Verfahren geht von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, welche schon früher beschrieben wurden (F.   Kajfez    und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 11, 167 [1968]), insbesondere von der Verbindung II, in welcher B = CH2CH2Br,   oder -CH2CH2J    ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im menschlichen Körper aus. Daher eignen sie sich zur Bekämpfung von Krankheiten, welche durch Parasiten, wie z. B. Trichomonas oder verschiedenen Amöben, hervorgerufen werden. Der Vorteil gegenüber anderen Präparaten liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch peroral verabreicht werden können.



   Beispiel 1    1 - [2' -(Äthylsulfonyl)-äthyl]-2-methyl-5 -nitro-imidazol   
5,83 g (25 Millimol) 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol wurden in 50   ml    DMSO gelöst und 5,48 g (30 Millimol) Na-Salz der Äthansulfinsäure (CH3CH2SO2Na) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 100 bis   110 C gehalten. Nachher wurde das Lösungsmittel im    Vakuum abgedampft und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,28 g   (37%)      1-[2'-(Äthylsulfonyl)-äthyl]-2-methyl-    5-nitroimidazol, Schmelzpunkt: 124 bis   126  C.   



  Analyse:   C8H15N3O4S    (247,3) berechnet: C 38,86 H 5,30 N 16,99 S 12,97% gefunden: C 38,69 H 5,42 N 18,21 S 13,02%
IR (KBr): 3130, 2910, 2955, 2520, 1778, 1450, 1427,
1364, 1300, 1265, 1190, 1122, 875, 830, 819, 784 und   740 cml.   



   KMR (CD3COOD): 1,16 (t,3H), 2,55 (s,3H), 3,1 (q,2H), 3,65 (t,3H), 4,9 (t,3H) und 8,0 (s,lH) ppm.



   Beispiel 2
1-(2' -Äthylsulfonylbutyl) -2-methyl-5-nitroimidazol
In diesem Beispiel wurde alles durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch anstelle des Na-Salzes der Äthansulfinsäure, das Na-Salz der Butansulfinsäure benützt. Das erhaltene Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 93 bis   94,5"    C.



   Beispiel 3    1 -(2'-Äthylsulfonyläthyl)-2-äthyl-5-nitroimidazol   
Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, doch ging man von   1-(2' -Bromäthyl)-2-äthyl-5 -nitroimidazol    aus. Die erhaltene Substanz wies einen Schmelzpunkt von
138 bis   140O C    auf.



   Beispiel 4    1-[2'- (Äthylsulfonyl)-äthy1] -2-methyl-5-nitroimidazol   
2,25   g 1 -(2' -Jodäthyl)-2-methyl-5 -nitroimidazol      (C6H8JN3O2,    Molgewicht 280,98, 8 Millimol) wurden in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei   60     C in Portionen von 2,79 g Natriumäthansulfinat   (NaSO2C2Hs,    Molgewicht 116,16, 24 Millimol) im Laufe von 2,5 Stunden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei   60     C gerührt und das Dimethylformamid danach im Vakuum abdestilliert (24 bis   25 ,    0,7 mm Hg). Der Rest wurde in 40 ml Wasser gelöst und mit 4 x 40 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (über Na2SO4) und eingedampft. Der ölige Rest kristallisierte spontan. 

  Die Kristalle wurden in Benzol suspendiert und abgesaugt. Man erhielt 1,174 g (59,2%) 1-[2'-(Äthylsulfonyl) äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol, Schmelzpunkt: 122 bis   126     C.



  Nach dem Umkristallisieren aus 96 %igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 124,5 bis   126,5     C.



  Analyse:   C8Hl3N304S    (247,27) berechnet: C 38,86 H 5,30 N 16,99% gefunden: C 39,10 H 5,60 N 16,82%
IR-Spektrum (KBr): 3130 (m), 1520 (m), 1450 (s), 1365 (s), 1300 (s), 1265 (s), 1190 (s), 1120 (s), 1038 (m), 945 (m), 885 (m), 830 (m), 820 (m), 785 (m) und 742 (m)   cm¯l.   



   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 5-Nitroimidazole der allgemeinen Formel:
EMI1.3     
 worin
R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der all gemeinden Formel: EMI1.1 worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und R1 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel: EMI1.2 worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und B eine 2'-Halogenäthylgruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel: Z-R1 (III) worin Z die Sulfinogruppe in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, sowie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktereinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren geht von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, welche schon früher beschrieben wurden (F. Kajfez und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 11, 167 [1968]), insbesondere von der Verbindung II, in welcher B = CH2CH2Br, oder -CH2CH2J ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im menschlichen Körper aus. Daher eignen sie sich zur Bekämpfung von Krankheiten, welche durch Parasiten, wie z. B. Trichomonas oder verschiedenen Amöben, hervorgerufen werden. Der Vorteil gegenüber anderen Präparaten liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch peroral verabreicht werden können.

Beispiel 1 1 - [2' -(Äthylsulfonyl)-äthyl]-2-methyl-5 -nitro-imidazol 5,83 g (25 Millimol) 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol wurden in 50 ml DMSO gelöst und 5,48 g (30 Millimol) Na-Salz der Äthansulfinsäure (CH3CH2SO2Na) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 100 bis 110 C gehalten. Nachher wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,28 g (37%) 1-[2'-(Äthylsulfonyl)-äthyl]-2-methyl- 5-nitroimidazol, Schmelzpunkt: 124 bis 126 C.

Analyse: C8H15N3O4S (247,3) berechnet: C 38,86 H 5,30 N 16,99 S 12,97% gefunden: C 38,69 H 5,42 N 18,21 S 13,02% IR (KBr): 3130, 2910, 2955, 2520, 1778, 1450, 1427, 1364, 1300, 1265, 1190, 1122, 875, 830, 819, 784 und 740 cml.

KMR (CD3COOD): 1,16 (t,3H), 2,55 (s,3H), 3,1 (q,2H), 3,65 (t,3H), 4,9 (t,3H) und 8,0 (s,lH) ppm.

Beispiel 2 1-(2' -Äthylsulfonylbutyl) -2-methyl-5-nitroimidazol In diesem Beispiel wurde alles durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch anstelle des Na-Salzes der Äthansulfinsäure, das Na-Salz der Butansulfinsäure benützt. Das erhaltene Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 93 bis 94,5" C.

Beispiel 3 1 -(2'-Äthylsulfonyläthyl)-2-äthyl-5-nitroimidazol Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, doch ging man von 1-(2' -Bromäthyl)-2-äthyl-5 -nitroimidazol aus. Die erhaltene Substanz wies einen Schmelzpunkt von 138 bis 140O C auf.

Beispiel 4 1-[2'- (Äthylsulfonyl)-äthy1] -2-methyl-5-nitroimidazol 2,25 g 1 -(2' -Jodäthyl)-2-methyl-5 -nitroimidazol (C6H8JN3O2, Molgewicht 280,98, 8 Millimol) wurden in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei 60 C in Portionen von 2,79 g Natriumäthansulfinat (NaSO2C2Hs, Molgewicht 116,16, 24 Millimol) im Laufe von 2,5 Stunden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 60 C gerührt und das Dimethylformamid danach im Vakuum abdestilliert (24 bis 25 , 0,7 mm Hg). Der Rest wurde in 40 ml Wasser gelöst und mit 4 x 40 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (über Na2SO4) und eingedampft. Der ölige Rest kristallisierte spontan.

Die Kristalle wurden in Benzol suspendiert und abgesaugt. Man erhielt 1,174 g (59,2%) 1-[2'-(Äthylsulfonyl) äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol, Schmelzpunkt: 122 bis 126 C.

Nach dem Umkristallisieren aus 96 %igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 124,5 bis 126,5 C.

Analyse: C8Hl3N304S (247,27) berechnet: C 38,86 H 5,30 N 16,99% gefunden: C 39,10 H 5,60 N 16,82% IR-Spektrum (KBr): 3130 (m), 1520 (m), 1450 (s), 1365 (s), 1300 (s), 1265 (s), 1190 (s), 1120 (s), 1038 (m), 945 (m), 885 (m), 830 (m), 820 (m), 785 (m) und 742 (m) cm¯l.

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 5-Nitroimidazole der allgemeinen Formel: EMI1.3 worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und R1 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen EMI2.1 worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und B eine 2-Halogenäthylgruppe bedeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel: ZR1 (III) worin Z die Sulfinogruppe in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.