Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 C1-6-Alkyl oder C2 6-Alkenyl bedeuten, und A1 Trifluormethyl oder eine der Gruppen
EMI1.2
darstellt, worin R6 Oxo und R7 Wasserstoff, C1¯6-Alkyl, oder ·-c Alkoxy; oder R6 Hydroxyimino und R7 Cl¯6-Alkyl; oder R6 zusammen mit R7 Nitrilo; R8 und Rg Wasserstoff oder C1- Alkyl und R10 Hydroxy, Cl s-Alkoxy, oder -N(R3, R4);
oder R9 und R10 Cl 6-Alkoxy oder C1 6-Alkylthio; oder R9 zusammen mit R10 C2 3-Alkylendioxy oder C2 3-Alkylendithio; und R3 und R4 Wasserstoff, Cl s-Alkyl oder C1-6-Alkanoyl darstellen: und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Der Ausdruck C1-6-Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl. Der Ausdruck C2-6-Alkenyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Allyl.
Der Ausdruck C1-6-Alkanoyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkancarbonsäurereste wie Formyl und Acetyl.
Der Ausdruck C2-3-Alkylendioxy bzw. C2 3-Alkylen- dithio bezieht sich auf Gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die Gruppe (a) umfasst insbesondere die Reste Cyano, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-Hydroxyimino-C1-6-alkyl, Formyl und Cl 6-Alkylcarbonyl.
Die Gruppe (b) umfasst insbesondere die Reste C1-6-Al- kyl-di-C1-6-alkoxymethyl, C1-6-Alkyl-C2-3-alkylendioxymethyl, C1-6-Alkyl-di-C1-6-alkylthiomehtyl, C1-6-Alkyl-C2-3-alky lendithiomethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-1-6-alkylier- tes Hydroxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-l 6- -alkyliertes Cl 6-Alkoxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder di-C10-alkyliertes Aminomethyl, gegebenenfalls C-monooder -di-C1-6-alkyliertes C1-6-Alkylaminomethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alkyliertes Di-C1-6-alkylaminomethyl.
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen in denen R1 und R2 Cl s-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl darstellen. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I in denen A1 C-mono- oder di -C1-6-alkyliertes Hydroxymethyl; oder gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alkyliertes Cl s-Alkoxymethyl; oder C1- -Alkylcarbonyl darstellt.
Die Bnzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man die Aminoschutzgruppen in einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X H oder eine Aminoschutzgruppe darstellt und mindestens ein X eine Schutzgruppe darstellt, und R1, R2 und A die obige Bedeutung haben, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
In der Verbindung der Formel II, stellt das Symbol X eine Aminoschutzgruppe dar, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann.
Repräsentative Beispiele für die erstere Kategorie von Schutzgruppen sind Acylgruppen, beispielsweise Alkanoylgruppen. wie Formyl, Acetyl, Propionyl, usw., oder Aroylgruppen, wie Benzoyl, oder tert. Butyloxycarbonyl. Eine Gruppe, welche durch Hydrogenolyse in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann, ist beispielsweise die Carbobenzoxygruppe. Die bevorzugten Aminoschutzgruppen sind Acylgruppen, insbesondere die Acetylgruppe.
Die Hydrogenolyse einer Aminoschutzgruppe X kann beispielsweise katalytisch, z.B. mittels Palladium auf Kohle und in einem Lösungsmittel z.B. einem Alkohol wie Methanol bei 10-50 vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Hydrolyse einer Verbindung II kann alkalisch, z.B.
mit wässriger oder Wässrigalkanolischer (methanolischer) Alkali; oder sauer, z.B. mit wässrigen oder wässrigalkoholischen Mineralsäuren (z.B. Salzsäure) durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder im folgenden beschrieben sind in Analogie zu den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methanolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, Isosulfisoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1: 40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1: 5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Beispiel
Eine Suspension von 11,3 g N-[2-Amino-5- < 4-(1-hydroxy- -1-methyläthyl)-3,5-dimethoxybenzyl > -4-pyrimidinyl]acetamid in 40 ml 10%igem methanolischem KOH wurde 1 Std. am Rückfluss gekocht, danach auf ca. 10 gekühlt. Die Kristalle wurden abgenutscht und mit wenig Methanol nachgewaschen.
Nach Kristallisation aus Methanol erhielt man 4-[(2,4-Di- amino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-α,α-dimethyl- benzylalkohol vom Smp. 248-2500.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu 95 heissem Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden portionsweise 5 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy- -p-toluylsäuremethylester gegeben. Die entstandene Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Min. weiter gerührt und an schliessend mit 30 ml Toluol versetzt und abgekühlt. Der abgenutschte a- (2,4-Diacetamido-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy- -p-toluylsäuremethylester wurde aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 183-185 .
Zu einer Methylmagnesiumjodid-Lösung, hergestellt aus 2,4 g Magnesium und 14,5 g Methyljodid in 100 ml Äther, wurde eine Lösung von 2,5 g α-(2,4-Diacetamido-5-pyrimidi- nyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester in 200 ml abs Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Min. zugetropft und die entstandene Suspension bei 400 24 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit wenig 4H NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (gelbliches öl) wurde in der nächsten Stufe direkt verwendet.
Eine Probe lieferte nach chromatographischer Reinigung (Silicagel, CHCl3: n-Propanol: konz. Ammoniak/80: 20: 1) N-[2-Amino-5- < 4-(1 -hydroxy- 1 -methyläthyl)-3,5-dimethoxy -benzyl > -4-pyrimidinyl]acetamid vom Smp. 214-2160 (aus Methanol).