Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 C1-6-Alkyl oder C2 6-Alkenyl bedeuten, und A1 Trifluormethyl oder eine der Gruppen
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darstellt, worin R6 Oxo und R7 Wasserstoff, C1¯6-Alkyl, oder ·-c Alkoxy; oder R6 Hydroxyimino und R7 Cl¯6-Alkyl; oder R6 zusammen mit R7 Nitrilo; R8 und Rg Wasserstoff oder C1- Alkyl und R10 Hydroxy, Cl s-Alkoxy, oder -N(R3, R4);
oder R9 und R10 Cl 6-Alkoxy oder C1 6-Alkylthio; oder R9 zusammen mit R10 C2 3-Alkylendioxy oder C2 3-Alkylendithio; und R3 und R4 Wasserstoff, Cl s-Alkyl oder C1-6-Alkanoyl darstellen: und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Der Ausdruck C1-6-Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl. Der Ausdruck C2-6-Alkenyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Allyl.
Der Ausdruck C1-6-Alkanoyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkancarbonsäurereste wie Formyl und Acetyl.
Der Ausdruck C2-3-Alkylendioxy bzw. C2 3-Alkylen- dithio bezieht sich auf Gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die Gruppe (a) umfasst insbesondere die Reste Cyano, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-Hydroxyimino-C1-6-alkyl, Formyl und Cl 6-Alkylcarbonyl.
Die Gruppe (b) umfasst insbesondere die Reste C1-6-Al- kyl-di-C1-6-alkoxymethyl, C1-6-Alkyl-C2-3-alkylendioxymethyl, C1-6-Alkyl-di-C1-6-alkylthiomehtyl, C1-6-Alkyl-C2-3-alky lendithiomethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-1-6-alkylier- tes Hydroxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-l 6- -alkyliertes Cl 6-Alkoxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder di-C10-alkyliertes Aminomethyl, gegebenenfalls C-monooder -di-C1-6-alkyliertes C1-6-Alkylaminomethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alkyliertes Di-C1-6-alkylaminomethyl.
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen in denen R1 und R2 Cl s-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl darstellen. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I in denen A1 C-mono- oder di -C1-6-alkyliertes Hydroxymethyl; oder gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alkyliertes Cl s-Alkoxymethyl; oder C1- -Alkylcarbonyl darstellt.
Die Bnzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man die Aminoschutzgruppen in einer Verbindung der Formel
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worin X H oder eine Aminoschutzgruppe darstellt und mindestens ein X eine Schutzgruppe darstellt, und R1, R2 und A die obige Bedeutung haben, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
In der Verbindung der Formel II, stellt das Symbol X eine Aminoschutzgruppe dar, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann.
Repräsentative Beispiele für die erstere Kategorie von Schutzgruppen sind Acylgruppen, beispielsweise Alkanoylgruppen. wie Formyl, Acetyl, Propionyl, usw., oder Aroylgruppen, wie Benzoyl, oder tert. Butyloxycarbonyl. Eine Gruppe, welche durch Hydrogenolyse in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann, ist beispielsweise die Carbobenzoxygruppe. Die bevorzugten Aminoschutzgruppen sind Acylgruppen, insbesondere die Acetylgruppe.
Die Hydrogenolyse einer Aminoschutzgruppe X kann beispielsweise katalytisch, z.B. mittels Palladium auf Kohle und in einem Lösungsmittel z.B. einem Alkohol wie Methanol bei 10-50 vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Hydrolyse einer Verbindung II kann alkalisch, z.B.
mit wässriger oder Wässrigalkanolischer (methanolischer) Alkali; oder sauer, z.B. mit wässrigen oder wässrigalkoholischen Mineralsäuren (z.B. Salzsäure) durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder im folgenden beschrieben sind in Analogie zu den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methanolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, Isosulfisoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1: 40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1: 5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Beispiel
Eine Suspension von 11,3 g N-[2-Amino-5- < 4-(1-hydroxy- -1-methyläthyl)-3,5-dimethoxybenzyl > -4-pyrimidinyl]acetamid in 40 ml 10%igem methanolischem KOH wurde 1 Std. am Rückfluss gekocht, danach auf ca. 10 gekühlt. Die Kristalle wurden abgenutscht und mit wenig Methanol nachgewaschen.
Nach Kristallisation aus Methanol erhielt man 4-[(2,4-Di- amino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-α,α-dimethyl- benzylalkohol vom Smp. 248-2500.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu 95 heissem Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden portionsweise 5 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy- -p-toluylsäuremethylester gegeben. Die entstandene Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Min. weiter gerührt und an schliessend mit 30 ml Toluol versetzt und abgekühlt. Der abgenutschte a- (2,4-Diacetamido-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy- -p-toluylsäuremethylester wurde aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 183-185 .
Zu einer Methylmagnesiumjodid-Lösung, hergestellt aus 2,4 g Magnesium und 14,5 g Methyljodid in 100 ml Äther, wurde eine Lösung von 2,5 g α-(2,4-Diacetamido-5-pyrimidi- nyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester in 200 ml abs Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Min. zugetropft und die entstandene Suspension bei 400 24 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit wenig 4H NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (gelbliches öl) wurde in der nächsten Stufe direkt verwendet.
Eine Probe lieferte nach chromatographischer Reinigung (Silicagel, CHCl3: n-Propanol: konz. Ammoniak/80: 20: 1) N-[2-Amino-5- < 4-(1 -hydroxy- 1 -methyläthyl)-3,5-dimethoxy -benzyl > -4-pyrimidinyl]acetamid vom Smp. 214-2160 (aus Methanol).
The present invention relates to a process for the preparation of new benzylpyrimidines of the general formula
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where R1 and R2 are C1-6-alkyl or C2 are 6-alkenyl, and A1 is trifluoromethyl or one of the groups
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is in which R6 is oxo and R7 is hydrogen, C1¯6-alkyl, or -c alkoxy; or R6 is hydroxyimino and R7 is Cl¯6-alkyl; or R6 together with R7 nitrilo; R8 and Rg are hydrogen or C1- alkyl and R10 is hydroxy, Cl s-alkoxy, or -N (R3, R4);
or R9 and R10 Cl 6-alkoxy or C1 6-alkylthio; or R9 together with R10 C2 3-alkylenedioxy or C2 3-alkylenedithio; and R3 and R4 represent hydrogen, C1-6-alkyl or C1-6-alkanoyl: and acid addition salts of such compounds.
The term C1-6-alkyl denotes straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups such as methyl, ethyl and propyl. The expression C2-6-alkenyl relates to straight-chain or branched, olefinically unsaturated hydrocarbon radicals such as allyl.
The term C1-6-alkanoyl refers to straight-chain or branched alkanecarboxylic acid residues such as formyl and acetyl.
The expression C2-3-alkylenedioxy or C2 3-alkylenedithio refers to groups with 2 or 3 carbon atoms.
Group (a) includes in particular the radicals cyano, C1-6-alkoxycarbonyl, N-hydroxyimino-C1-6-alkyl, formyl and Cl 6-alkylcarbonyl.
Group (b) includes in particular the radicals C1-6-alkyl-di-C1-6-alkoxymethyl, C1-6-alkyl-C2-3-alkylenedioxymethyl, C1-6-alkyl-di-C1-6-alkylthiomethyl , C1-6-alkyl-C2-3-alky lendithiomethyl, optionally C-mono- or -di-1-6-alkylated hydroxymethyl, optionally C-mono- or -di-1-6 -alkylated Cl 6 -alkoxymethyl , optionally C-mono- or di-C10-alkylated aminomethyl, optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated C1-6-alkylaminomethyl, optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated di-C1- 6-alkylaminomethyl.
A subgroup of compounds of the formula I which is particularly preferred in the context of the present invention are those in which R1 and R2 represent Cl s-alkyl, in particular methyl or ethyl. Also preferred are those compounds of the formula I in which A1 is C-mono- or di-C1-6-alkylated hydroxymethyl; or optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated Cl s -alkoxymethyl; or C1- -alkylcarbonyl.
The benzylpyrimidines of the formula I and their salts are obtained according to the invention by the amino protective groups in a compound of the formula
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wherein X represents H or an amino protective group and at least one X represents a protective group, and R1, R2 and A have the above meaning, cleaved off hydrolytically or hydrogenolytically, and optionally converting a base obtained into an acid addition salt.
In the compound of the formula II, the symbol X represents an amino protective group which can be converted into a free amino group by hydrolysis or hydrogenolysis.
Representative examples of the former category of protecting groups are acyl groups such as alkanoyl groups. such as formyl, acetyl, propionyl, etc., or aroyl groups such as benzoyl, or tert. Butyloxycarbonyl. A group which can be converted into a free amino group by hydrogenolysis is, for example, the carbobenzoxy group. The preferred amino protecting groups are acyl groups, especially the acetyl group.
The hydrogenolysis of an amino protecting group X can for example be catalytic, e.g. by means of palladium on carbon and in a solvent e.g. an alcohol such as methanol at 10-50, preferably at room temperature.
The hydrolysis of a compound II can be alkaline, e.g.
with aqueous or aqueous alkanolic (methanolic) alkali; or acidic, e.g. be carried out with aqueous or aqueous alcoholic mineral acids (e.g. hydrochloric acid).
Unless they are known or are not described below, the starting materials can be prepared in analogy to the methods given below.
For the production of acid addition salts, in particular salts that can be used in pharmaceutical preparations, the inorganic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. or organic acids, such as formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, Fumaric acid, tartaric acid, methanol sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. into consideration.
The compounds of the formula I and their salts have an antibacterial effect. They inhibit the bacterial dihydrofolate reductase and potentiate the antibacterial effect of sulfonamides, such as Sulfisoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidine or sulfachinoxaline, sulfadiazine, sulfamonomethoxine, isosulfisoxazole and other inhibitors of enzymes that are involved in folic acid synthesis, such as Pteridine derivatives.
For such combinations of one or more of the compounds I according to the invention with sulfonamides, oral, rectal and parenteral administration is possible in human medicine. The ratio of compound I to sulfonamide can vary within a wide range; it is e.g. between 1: 40 (parts by weight) and 5: 1 (parts by weight); preferred ratios are 1: 1 to 1: 5.
E.g. a tablet 80 mg of a compound I according to the invention and 400 mg sulfamethoxazole, a children's tablet 20 mg of a compound I according to the invention and 100 mg sulfamethoxazole; Syrup (per 5 ml) contain 40 mg of compound I and 200 mg of sulfamethoxazole.
example
A suspension of 11.3 g of N- [2-amino-5- <4- (1-hydroxy- -1-methylethyl) -3,5-dimethoxybenzyl> -4-pyrimidinyl] acetamide in 40 ml of 10% methanolic KOH Was refluxed for 1 hour, then cooled to about 10. The crystals were suction filtered and washed with a little methanol.
Crystallization from methanol gave 4 - [(2,4-di-amino-5-pyrimidinyl) methyl] -2,6-dimethoxy-α, α-dimethylbenzyl alcohol of m.p. 248-2500.
The starting material was prepared as follows:
5 g of methyl a- (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluic acid were added in portions to hot acetic anhydride (10 ml). The resulting solution was stirred for a further 30 minutes at this temperature and then treated with 30 ml of toluene and cooled. The a- (2,4-diacetamido-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluic acid methyl ester which had been filtered off with suction was recrystallized from methanol.
183-185.
A solution of 2.5 g of α- (2,4-diacetamido-5-pyrimidinyl) -2 was added to a methylmagnesium iodide solution prepared from 2.4 g of magnesium and 14.5 g of methyl iodide in 100 ml of ether 6-dimethoxy-p-toluic acid methyl ester in 200 ml of abs tetrahydrofuran was added dropwise over the course of 30 minutes and the resulting suspension was stirred for 24 hours. The reaction mixture was admixed with 20 ml of water, the organic phase was separated off and washed with a little 4H NaOH and water, dried (MgSO4) and evaporated. The crude product thus obtained (yellowish oil) was used directly in the next stage.
After chromatographic purification (silica gel, CHCl3: n-propanol: conc. Ammonia / 80: 20: 1), a sample yielded N- [2-amino-5- <4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -3.5 -dimethoxy-benzyl> -4-pyrimidinyl] acetamide of melting point 214-2160 (from methanol).