Verfahren zur Herstellung eines neuen basisch substituierten Fettsäure-(2-halogen-ethyl)- anilids.
Es wurde gefunden, dass neue basisch substituierte Fettsäure- (2-halogen-6-methylanilide) von der allgemeinen Formel
EMI1.1
<tb> <SEP> Halogen
<tb> / > -NH-CO-R-X
<tb> <SEP> CH3
<tb> in weleher Halogen ein Chlor-oder Bromatom, R ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkylradikal, X eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, sowie Salze solcher Verbindungen wertvolle lokalanästhe- liselle Eigenschaften besitzen.
Halogenhaltige quaternäre Aminofettsäureanilide sind versehiedentlich bekanntgeworden. So besehreibt zum Beispiel USA.-Patent Nr. 2343071 die Herstellung von N-Dimethyl aminoessigsäure-3, 4-dichloranilid-N-3', 4'-di- chlorbenzylat als weisses, m Wasser klar los- liches Pulver, das geeignet ist, als Motten sehutzmittel Verwendung zu finden. Eine lo kalanästhetisierende Wirkung geht diesen quaternären Verbindungen vollständig ab, ebenso ihren Zwischenprodukten, wie z. B. dem N-Dimethylaminoessigsäure-3, 4-dichlor- anilid.
Ebensowenig besitzen zum Beispiel die o-oder m-oder p-Jodanilide der DiäthyIaminoessigsäure eine anästhesierende Wirkung (llrkiv for Kemi, Mineralogi o. Geologi Bd. 22 A No. 18, Seite 19). Es ist deshalb iiberraschend, dass, im Gegensatz zu diesen erwähnten halogenhaltigen Dialkylaminoessigsäureaniliden, den 2-Halogen-6-methyl-aniliden von basisch substituierten Fettsäuren sehr starke lokalanästhesierende Eigenschaften zukommen.
Das Überraschungsmoment besteht, obwohl es bekannt ist, dass gewisse Aminofettsäurexylidide und-mesidide anästhesierend wirken ; denn, wie ebenfalls bekannt ist, zeigen o-Toluidide der aliphatischen Aminofettsäuren keine oder keine nennenswerte anästhesierende Wirkung, wie das zum Beispiel die Eigenschaften von Dimethylaminoessigsäure- N-methyl-o-toluidid oder von N-Morpholino essigsäure-o-toluidid belegen (Loc. cit.).
Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. ihre Salze weisen, wie Versuche ergaben, eine geringe Toxizität und eine ausgezeichnete anästhesierende Wirkung auf ; sie sind im Bedarfsfalle auch mit Vasoconstrictoren, wie Adrenalin, mischbar. Ihre wässerigen Salzlosungen sind sehr gut haltbar und werden ohne Reizung der Gewebe vertragen.
Sie besitzen gegenüber vorbekannten Lokalanästhe- tica folgende Vorteile : a) die Wirkung tritt schneller ein ; b) die Tiefe der Wirkung ist grösser ; c) die Toxizität ist bei subeutaner Anwendung kleiner, bei in travenöser Applikation ungefähr gleich gross wie die des bekannten Diäthylaminoessig säure-2, 6-dimethylanilids ; d) die Verbindungen der eingangs erwähnten Formel werden in der Leber rascher abgebaut ; die Gefahr einer allgemeinen Vergiftung, die gerade bei subeutaner Injektion (d. h. bei langsamer Resorption) eintreten kann, besteht nicht.
Im Vergleich zu den schwer zugänglichen Xylididen der Aminofettsäuren sind diese 2 Halogen-6-methylanilide in jeder beliebigen Menge auf synthetischem Wege leicht herstellbar und können ohne langwierige Reinigung der Ausgangsmaterialien gewonnen werden.
Die erfindungsgemässen Stoffe können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einmal, indem man eine Verbindung der Formel
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<tb> <SEP> Halogen
<tb> /--\-NH-Y <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> und eine Verbindung der Formel
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in welchen Formeln Halogen sowie R und X die bereits definierte Bedeutung zukommt, und Y und Z reaktionsfähige, bei der Reak- tion sich abspaltende Reste bedeuten, aufeinander einwirken lässt. Es kommen als Verbin dungen der Formel I beispielsweise in Frage : 2-Halogen-6-methylaniline, deren Salze, wie z.
B. die Hydrochloride [ (2-Halogen-6-methyl-anilido)-phosphorsäure- OR ester (Y = P )] oder
OR [ (2-Halogen-6-methyl-anilido)-arsensäureester ,, OR (vgl. USA.-Patente Nr. 2617794 und 2617795).
Als Verbindungen der Formel II kommen für einen Umsatz beispielsweise in Frage : die Halogenide, die Azide, die Anhydride, beispielsweise die reinen, aber aueh die gemisehten Anhydride mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure oder Kohlensäure (vgl.
USA.-Patente Nr. 2617793 und 2617796) sowie auch Ester und Amide von Säuren der Formel X-R-COOH.
Man gelangt ferner zu den erfindungsgemässen Produkten, wenn man Halogenfett säure- (2-halogen-6-methylanilide) mit primären oder sekundären Basen behandelt. Der Ersatz des Halogenatoms im Fettsäurerest durch den gewünschten basischen Rest kann in einfacher Weise durch Erwärmen des Halogen fettsäuretoluidids mit der gewünschten primären oder sekundären Base, in Gegenwart von alkalisch wirkenden Kondensationsmitteln oder der umzusetzenden Base im Überschuss, erfolgen.
Als Basen, die in dieser Weise umgesetzt werden können, seien beispielsweise genannt : Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n Butylamin, Isobutylamin, tert. Butylamin, Benzylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di n-propylamin, Di-iso-propylamin, Dibutyl- amin, Di-allylamin, Di-crotylamin, Methyl äthylamin, Methyl-propylamin, Methylbutylamin, Methyl-benzylamin, Butyl-benzylamin.
Piperidin, a-Methyl-bzw. a, a'-Dimethyl-pipe- ridin, Morpholin, N-Methyl-piperazin, N-Pro pyl-pyperazin, Pyrrolidin, 2-Methyl-pyrroli- din, 2, 5-Dimethylpyrrolidin usf.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenfettsäure- (2-halogen-6-methylanilide) lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzen der 2-Halogen-6-methylaniline mit Halogen fettsäurehalogeniden in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln gewinnen.
An Stelle eines Halogenfettsäure-halogen- toluidids können aueh Fettsäure-halogentolui- dide von der Formel
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Halogen
<tb> <SEP> -NH-CO-R-X'
<tb> U113
<tb> verwendet werden, wobei in dieser Formel X' einen andern Substituenten als Halogen bedeutet, der leicht durch das Radikal einer primären oder sekundären Base ersetzbar ist.
Solche Verbindungen sind beispielsweise mit starken Säuren, z. B. Schwefelsäure, einer Al kyl-oder Arylsulfonsäure, veresterte Oxyfett säurehalogentoluidide. Anstatt der primären oder sekundären Base kann auch Ammoniak oder ein Ammoniak lieferndes Mittel, wie z. B.
Hexamethylentetramin mit einem Halogenfettsäure-halogentoluidid oder den soeben er wähnten Estern umgesetzt und das so erhaltene Aminofettsäure-halogentoluidid nach bekannten Methoden alkyliert werden, also beispielsweise mit Hilfe von Aldehyden bzw.
Ketonen und Reduktionsmitteln, wie Ameisensäure, katalytisch erregten Wasserstoff, Me1allen und Säuren, oder auch mit Hilfe von reaktiven Alkanol-bzw. Alkenolestern.
Eine weitere Mögliehkeit, eine bestimmte Klasse der erfindungsgemässen Stoffe herzustellen, besteht darin, Verbindungen der Formel
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in welcher R einen einfach ungesättigten ali phatischen Rest bedeutet, mit primären oder sekundären Aminen zu behandeln. Hierbei arbeitet man vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druek und/oder in Gegenwart von Anlagerungskatalysatoren, wie zum Beispiel quaternären Ammoniumbasen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet nun ein Verfahren zur Herstellung eines neuen basiseh substituierten Fettsäure- (2- halogen-6-methylanilids), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in welcher X einen reaktionsfähigen, während der Reaktion sich abspaltenden Rest bedeutet, mit Diäthylamin umsetzt.
Det Rest X kann in einem Halogenatom oder einem sonstigen, für den Austausch gegen den basischen Rest geeigneten reak tionsfähigen Substituenten, wie z. B. einer Al- kylsulfonyloxy-oder Arylsulfonyloxygruppe bestehen. Der Austausch der Gruppe X gegen den Diäthylaminrest erfolgt zum Beispiel durch einfaches Erwärmen mit Diäthylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines basiseh h reagierenden Kondensationsmittels oder von Diäthylamin im Überschuss.
Das Diäthylaminoacet- (2-chlor-6-methylanilid) ist ein farbloses, unter 0, 1 mm Hg bei 129-130 siedendes öl, das nach einiger Zeit zu farblosen, bei 53 schmelzenden Kristallen erstarrt. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 154-155 . Das neue Anilid soll als Lokal- anästhetieum und als Zwischenprodukt zur Herstellung weiterer Derivate Verwendung finden.
Beispiel :
109 Gewichtsteile Chloracet- (2-chlor-6-me- thylanilid) (gewonnen dureh Umsetzen von 2-Chlor-6-methylanilin mit Chloracetylehlorid in Gegenwart von Natriumacetat, Schmp. 140 bis 141 ) werden in 180 Gewiehtsteilen Ätha- nol suspendiert und mit 110 Gewichtsteilen Diäthylamin versetzt.
Die Temperatur steigt ; dabei leicht an, und ein grosser Teil des Reak tionsgemisches geht in Losung. Nun wird wäh- rend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann 3 Stunden bei 45-50 und endlich 4 Stunden bei 65-75 . Eine Probe mit Wasser und nachfolgend mit verdünnter Salzsäure versetzt, ergibt wieder Lösung des aus- gefallenen Niederschlages. Mit Wasserdampf wird hierauf der Alkohol und das übersehüssige Diäthylamin abgeblasen und nach dem Erkälten das zurückbleibende öl in Ather aufgenommen.
Nach dem Trocknen der ätheri- schen Lösung und Verjagen des Lösungsmit- tels verbleibt ein öl, das durch Vacuumdestil- lation gereinigt wird. Man erhält 117 Ge- wichtsteile reines Diäthylaminoessigsäure- (2 chlor-6-methylanilid), was einer Ausbeute von 90 /o entsprieht. Die Umsetzung mit Diäthyl- amin kann auch in Benzol stattfinden.
Process for the production of a new basic substituted fatty acid (2-halo-ethyl) - anilide.
It has been found that new basic substituted fatty acid (2-halo-6-methylanilide) of the general formula
EMI1.1
<tb> <SEP> halogen
<tb> /> -NH-CO-R-X
<tb> <SEP> CH3
In which halogen is a chlorine or bromine atom, R is a straight-chain or branched lower alkyl radical, X is a secondary or tertiary amino group, and salts of such compounds have valuable local anesthetic properties.
Halogen-containing quaternary amino fatty acid anilides have become known on several occasions. For example, US Pat. No. 2343071 describes the production of N-dimethylaminoacetic acid-3, 4-dichloroanilide-N-3 ', 4'-dichlorobenzylate as a white powder which is clearly soluble in water and which is suitable to be used as a moth repellent. A lo kalanesthetic effect goes completely from these quaternary compounds, as well as their intermediates, such as. B. the N-dimethylaminoacetic acid 3, 4-dichloro anilide.
For example, the o- or m- or p-iodoanilides of dietary aminoacetic acid have just as little anesthetic effect (Ilrkiv for Kemi, Mineralogi o. Geologi Vol. 22 A No. 18, page 19). It is therefore surprising that, in contrast to these halogen-containing dialkylaminoacetic anilides, the 2-halo-6-methyl-anilides of basic substituted fatty acids have very strong local anesthetic properties.
The element of surprise is even though it is known that certain amino fatty acid xylidides and mesidides have anesthetic effects; because, as is also known, o-toluidides of aliphatic amino fatty acids show no or no noteworthy anesthetic effect, as demonstrated, for example, by the properties of dimethylaminoacetic acid-N-methyl-o-toluidide or of N-morpholinoacetic acid-o-toluidide (Loc . cit.).
As tests have shown, the compounds according to the invention or their salts have a low toxicity and an excellent anesthetic effect; If necessary, they can also be mixed with vasoconstrictors such as adrenaline. Your aqueous salt solutions are very durable and are tolerated without irritating the tissue.
They have the following advantages over previously known local anesthetics: a) the effect occurs more quickly; b) the depth of the effect is greater; c) the toxicity is smaller with subeutaner application, with intravenous application approximately the same as that of the known diethylaminoacetic acid-2,6-dimethylanilide; d) the compounds of the formula mentioned above are broken down more rapidly in the liver; there is no risk of general poisoning, which can occur especially with subeutane injection (i.e. with slow absorption).
Compared to the difficult to access xylidides of amino fatty acids, these 2 halo-6-methylanilides can easily be synthesized in any amount and can be obtained without lengthy purification of the starting materials.
The substances according to the invention can be produced in various ways. Once by making a compound of the formula
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<tb> <SEP> halogen
<tb> / - \ - NH-Y <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> and a compound of the formula
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in which formulas halogen and R and X have the already defined meaning, and Y and Z can act on one another which are reactive radicals which are split off in the reaction. There are compounds of the formula I, for example: 2-halo-6-methylanilines, their salts, such as.
B. the hydrochloride [(2-halo-6-methyl-anilido) -phosphoric acid OR ester (Y = P)] or
OR [(2-halo-6-methyl-anilido) arsenic acid ester ,, OR (see US Pat. Nos. 2617794 and 2617795).
Compounds of the formula II that can be used for a conversion are, for example: the halides, the azides, the anhydrides, for example the pure, but also the mixed anhydrides with sulfuric acid, phosphoric acid, arsenic acid or carbonic acid (cf.
U.S. Patents No. 2617793 and 2617796) as well as esters and amides of acids of the formula X-R-COOH.
The products according to the invention are also obtained if halogenated fatty acids (2-halogen-6-methylanilide) are treated with primary or secondary bases. The halogen atom in the fatty acid radical can be replaced by the desired basic radical in a simple manner by heating the halogen fatty acid toluidide with the desired primary or secondary base, in the presence of alkaline condensing agents or the base to be converted in excess.
Examples of bases that can be reacted in this way are: ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, tert. Butylamine, benzylamine, dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, di-iso-propylamine, dibutylamine, di-allylamine, di-crotylamine, methyl ethylamine, methyl-propylamine, methylbutylamine, methyl-benzylamine, butyl-benzylamine.
Piperidine, a-methyl or. a, a'-Dimethylpyrrolidine, morpholine, N-methyl-piperazine, N-propyl-pyrrolidine, pyrrolidine, 2-methyl-pyrrolidine, 2,5-dimethylpyrrolidine, etc.
The halogen fatty acid (2-halogen-6-methylanilide) used as starting materials can be obtained in a simple manner by reacting the 2-halogen-6-methylanilines with halogen fatty acid halides in the presence of basic condensing agents.
Instead of a halogen fatty acid halogen toluidide, fatty acid halogen toluidides of the formula
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halogen
<tb> <SEP> -NH-CO-R-X '
<tb> U113
<tb> can be used, where in this formula X 'denotes a substituent other than halogen, which can easily be replaced by the radical of a primary or secondary base.
Such compounds are, for example, with strong acids, e.g. B. sulfuric acid, an alkyl or aryl sulfonic acid, esterified oxyfat acid halotoluidides. Instead of the primary or secondary base, ammonia or an ammonia-supplying agent, such as. B.
Hexamethylenetetramine is reacted with a halogen fatty acid halogen toluidide or the esters just mentioned and the amino fatty acid halogen toluidide obtained in this way is alkylated by known methods, for example with the aid of aldehydes or
Ketones and reducing agents, such as formic acid, catalytically excited hydrogen, metals and acids, or with the aid of reactive alkanols or acids. Alkenol esters.
Another possibility of producing a certain class of the substances according to the invention is to use compounds of the formula
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in which R is a monounsaturated aliphatic radical to be treated with primary or secondary amines. It is advantageous to work here at elevated temperature, optionally under pressure and / or in the presence of addition catalysts, such as, for example, quaternary ammonium bases.
The subject of the present patent now forms a process for the preparation of a new basiceh-substituted fatty acid (2-halo-6-methylanilide) which is characterized in that a compound of the formula
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in which X is a reactive radical which is split off during the reaction, is reacted with diethylamine.
Det radical X can react in a halogen atom or some other, suitable for the replacement of the basic radical reactive substituents such. B. an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group. Group X is exchanged for the diethylamine residue, for example, by simply heating with diethylamine, optionally in the presence of a condensation agent which reacts on a basic basis or of excess diethylamine.
Diethylaminoacet- (2-chloro-6-methylanilide) is a colorless oil, boiling below 0.1 mm Hg at 129-130, which solidifies after some time to colorless crystals that melt at 53. The base hydrochloride melts at 154-155. The new anilide is to be used as a local anesthetic and as an intermediate product for the production of further derivatives.
Example:
109 parts by weight of chloroacet- (2-chloro-6-methylanilide) (obtained by reacting 2-chloro-6-methylaniline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium acetate, melting point 140 to 141) are suspended in 180 parts by weight of ethanol and with 110 parts by weight of diethylamine are added.
The temperature is rising ; at the same time lightly, and a large part of the reaction mixture goes into solution. The mixture is then stirred for 4 hours at room temperature, then 3 hours at 45-50 and finally 4 hours at 65-75. A sample with water and then mixed with dilute hydrochloric acid results in a solution of the precipitate. The alcohol and the excess diethylamine are then blown off with steam and, after cooling, the remaining oil is taken up in ether.
After the ethereal solution has dried and the solvent has been driven off, an oil remains that is cleaned by vacuum distillation. 117 parts by weight of pure diethylaminoacetic acid (2 chloro-6-methylanilide) are obtained, which corresponds to a yield of 90%. The reaction with diethylamine can also take place in benzene.