Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Benzoyl-phenyl)- 1H-1 ,2,4-triazol-3- carbonsäuren.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen 1(2-Benzoyl phenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäuren entsprechen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe, und Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält R als niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z. B. die Äthyl-, Propyl- und insbesondere die Methylgruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B.
Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- odei Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2 Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 4-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Stoffen. Man kann bei der Weiterverarbeitung so vorgehen, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit einem Alkalimetalljodid, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt oder zunächst mit einem Alkalimetallazid umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung reduziert, oder mit einer Alkalimetallverbindung eines Amids oder Dicarbonsäureimids, insbesondere Phthalimid, umsetzt und die so oder direkt bei der obengenannten Einwirkung eines basischen Mediums erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Y einen stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet,
einer entsprechenden Solvolyse unterzieht
Dabei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel i
EMI1.2
oder Salze davon mit anorganischen und organischen Basen.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin wird bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, d. h. vorzugsweise zwischen 200 und 1000C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, durchgeführt, wobei die Umsetzung mit Ammoniak vorzugsweise in der untern Hälfte des genannten Temperaturbereichs und die Umsetzung mit Hexamethylentetramin vorzugsweise in dessen oberer Hälfte erfolgt. Das Ammoniak kann als solches oder in Form der konzentrierten wässerigen Lösung eingesetzt und als inertes organisches Lösungsmittel z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Athanol, Butanol oder bei Verwendung von trockenem Ammoniak z. B.
auch Benzol oder Toluol verwendet werden. Ist das Halogenatom der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Chloratom, so kann es von Vorteil sein, dieses unmittelbar vor der Reaktion mit Ammoniak bzw. Hexamethylentetramin durch Umsetzung der betreffenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit Kalium- oder Natriumjodid durch ein Jodatom zu ersetzen.
Die gewünschtenfalls an die Stelle des direkten Ringschlusses tretende Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I, die als Rest Y ein Halogenatom enthält, mit einem Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid, wird vorzugsweise ebenfalls nach Vorbehandlung mit Natrium- oder Kaliumjodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 400C durchgeführt.
Zur Reduktion und gleichzeitigen Cyclisierung der aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhaltenen Azidoverbindungen kann z. B. Triphenylphosphin verwendet werden. Dessen Einwirkung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur, d. h. zwischen ca. 20 und 100oC, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Unter Stickstoffentwicklung entsteht aus der Azidogruppe zunächst eine N (Triphenyl-phosphoranyliden)-aminogruppe, die sogleich mit der Ketogruppe unter Ringschluss und Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V reagiert.
Dabei wird Triphenylphosphinoxid freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn(II)-chlorid, das z. B. in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalihydroxidlösung, z. B. Natriumhydroxidlösung, bei Temperaturen zwischen Oo und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. von Palladium Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und mässig erhöhter Temperatur in Betracht.
Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe übergeführt werden können, kommen in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III insbesondere die Phthalimidogruppe, ferner auch im Benzolkern inerte Substituenten tragende Phthalimidogruppen sowie die Succinimidogruppe in Betracht.
Sofern solche Gruppen, insbesondere die Phthalimidogruppe, nicht bereits als Rest Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I vorliegen, werden sie anschliessend an das erfindungsgemässe Verfahren in entsprechende Verbindungen mit einem Halogenatom Y durch Umsetzung derselben mit Alkalimetallderivaten von Amiden oder Imiden, wie z. B. Phthalimid-kalium oder Succinimid-natrium in geeigneten, inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
800C eingeführt.
Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine gegebenenfalls substituierte Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, das z. B. als Hydrat eingesetzt wird, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Athanol, dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 200 und 600C, erfolgen. Die Solvolyse und Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Succinimidogruppe Y kann ebenfalls mittels Hydrazin, aber auch mittels einer alkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidlösung in der Wärme erfolgen.
Die erhaltenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können dann durch Decarboxylierung in die 6-Phenyl-4H-s triazolo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepine übergeführt werden. Die Decarboxylierung kann z. B. durch Erhitzen der Lösung einer solchen Carbonsäure in Diäthylenglykol, der wenig Kupferpulver beigefügt ist, auf Temperaturen zwischen ca. 1200 und
1500 bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung erfolgen. Die so erhaltenen Decarboxylierungsprodukte, wie z. B.
das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5][1,4]benzodiazepin und das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiaezpin, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken antikonvulsiv, zentraldämpfend und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus nach oraler Verabreichung nachweisen. Die genannten sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie E.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Decarboxylierungsprodukte von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquillizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind. Die Verabreichung kann insbesondere oral oder rektal in Form von üblichen Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Suppositorien, erfolgen. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 15 mg/kg für Warmblütler.
Die Alkalisalze und andere Salze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können aus den letzteren in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der genannten Carbonsäuren mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Eindampfen, erhalten werden. Als Beispiele von Salzen seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Isopropylamin, Triäthylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-(Dimethylamino)-äthanol, 2-(Diäthylamino)-äthanol, Äthylendiamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1-Piperidinäthanol genannt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können nicht nur für die weiter vorn genannte Decarboxylierung, sondern auch als Ausgangsstoffe für die Synthese von weiteren pharmakologisch wertvollen Verbindungen verwendet werden.
Dasselbe gilt auch für die niederen Alkylester sowie Salze, insbesondere die Alkalisalze, der genannten Carbonsäuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II
EMI2.1
in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, in ein Diazoniumsalz überführt, das Diazoniumsalz mit einem substituierten Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III,
EMI2.2
in welcher Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
EMI3.1
in welcher Rl, R2 und Y die angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie angegeben, substituiert sein können,
kuppelt und auf die Verbindung der allgemeinen Formel IV ein basisches Medium einwirken lässt.
R2 ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyloder Äthylgruppe, kann aber z. B. auch eine Propyl- oder Butylgruppe darstellen.
Die Diazotierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. mittels wässeriger Natriumnitritlösung in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, z. B. von konz. Salzsäure und Eisessig im Verhältnis 4:1, bei Raumtemperatur. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III wird z. B. als Lösung in Aceton oder Äthanol, gegebenenfalls gepuffert mit Kaliumacetat, bei Temperaturen von ()o bis 5cC mit der Diazoniumsalzlösung zusammengebracht, das Reaktionsgemisch vorzugsweise durch allmähliche Zugabe von wässriger Kaliumcarbonat- oder Natriumcarbonatlösung bei 5o bis 20CC schwach alkalisch gestellt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV in üblicher Weise abgetrennt und vorzugsweise als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Der Ringschluss von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Triazolderivaten der allgemeinen Formel I unter gleichzeitiger Abspaltung einer Alkoxycarbonylgruppe in basischem Medium-erfolgt z. B. mittels einer verdünnten wässrigen oder wässrig-organischen Alkalihydroxidlösung, insbesondere Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Als organisches Lösungsmittel verwendet man z. B. Dioxan oder ein niederes Alkanol, wie Äthanol. Wenn man milde Reaktionsbedingungen wählt, z. B.
die bezogen auf die Verbindung der Formel IV höchstens doppeltmolare Menge Alkalihydroxid bei Raumtemperatur einwirken lässt und das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung neutralisiert, erhält man als Hauptprodukt den Niederalkylester einer Verbindung der allgemeinen Formel I, während unter weniger milden Bedingungen die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I erhalten wird. Der Ringschluss kann ferner auch mittels einer wässerig-organischen Ammoniaklösung, z. B. in einem Gemisch von konz. wässerigem Ammoniak und Dimethylformamid, durchgeführt werden. Bei Verwendungen von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in denen Y ein Halogenatom ist, werden unter milden Bedingungen und niedriger Ammoniakkonzentration die entsprechenden Niederalkylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I erhalten.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist eine grössere Anzahl in der Literatur beschrieben, z. B. das 2 Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem.
Soc. 85, 344 (1904)], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem Halogenatom insbesondere einem Chloratom als Rest Y, erhält man beispielsweise nach der von Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954) für die Herstellung des (2 Chloracetamido)-malonsäure-diäthylesters beschriebenen Methode, indem man das Hydrochlorid eines niederen Aminomalonsäure-dialkylesters und eine 2-Halogenalkansäure, insbesondere 2-Chloralkansäure, von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit Phosphortrichlorid in 1,2-Dichloräthan mehrere Stunden unter Rückfluss kocht und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise abtrennt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest Y, wie z. B. der Phthalimidogruppe, erhält man z.
B. durch Umsetzung der entsprechenden, als Y ein Chloratom enthaltenden Verbindungen mit Alkalimetallderivaten von geeigneten Stickstoffverbindungen, insbesondere von Imiden, wie z. B. Phthalimid-kalium. Man kann aber auch gemäss der von A. K. Bose, loc.cit., angegebenen Methode 2-Phthalimido-alkansäuren, wie z. B. 2-Pthalimidoessigsäure, mit niederen Aminomalonsäure-dialkylesterhydrochloriden unter Verwendung von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel in siedendem 1,2-Dichloräthan umsetzen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und bisher nicht beschriebener Zwischenprodukte sowie die erwähnte Diazepinringschlussreaktion und die Decarboxylierung näher. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Elutionschromatographie wird Kieselgel Merck (eingetragene Schutzmarke), Korngrösse 0,05-0,2 mm, verwendet.
Beispiel I a) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10o im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 121 g rohen 2'-Chloracetamido(2-benzoyl-4-chlor-phenylazo)- malonsäure-diäthylester erhält.
b) Der gemäss a) erhaltene, rohe Diäthylester wird gesamthaft in 1,5 Liter Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 chlormethyl)-1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure sintert bei 1371380 und schmilzt unter Zersetzung bei 169-1710. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol.
Ausbeute 49 g, 58% der Theorie, bezogen auf den bei a) eingesetzten (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester.
Analog a) und b) erhält man unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon die 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlor- methyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 1 70175O (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem Ammoniak ausgefällt mit 2-n.
Salzsäure); unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino5-chlor-2'-fluorbenzophenon die 1-[2-(o-Fluor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4- triazol-3-carbonsäure (erstarrter Schaum); unter Verwendung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino 2'-chlorbenzophenon die 1-[o-(o-Chlorbenzoyl)- phenyl]-5-(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino 5-chlor-2'-(trifluormethyl)-benzophenon die 1-[2 (a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino5-fluorbenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl) 5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure;
; unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino5-brombenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)- 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 66,2 g (0,25 Mol) 2-Amino5-(trifluormethyl)-benzophenon die 1-(2-Benzoyl- asa,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4- triazol-3 -carbonsäure; unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol) 2-Amino5-nitrobenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)- 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure.
c) 33,2 g (0,20 Mol) Kaliumjodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan und fügt bei 250 unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach a) und b) hergestellten 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlorme- thyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, welche eine äquimolare Menge Methanol enthält, zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf 45-50O erwärmt, mit 0,5 Liter wässrigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 Stunden auf 45-50O erwärmt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 1201300 getrocknet.
Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodi- azepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 1700. Ausbeute 56,4 g, 95 % der Theorie.
In analoger Weise erhält man aus 72,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4 chlorphenyl]-5 -(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3 - carbonsäure die 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 190-195o (Zersetzung; aus Methanol); aus 69,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4 chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3- carbonsäure die 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1 ,5-a] [1 ,4jbenzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 179-182 (Zersetzung; aus Methanol);
aus 65,8 g (0,175 Mol) 1-[o-(o-Chlorbenzoyl) phenyl]-5 -(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbon- säure die 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 77,6 g (0,175 Mol) 1-[2-(a,a,a-Trifluor-o- tolyl)-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1 2,4- triazol-3-carbonsäure die 6-(a,a,a-Tiifluor-o- tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 63,0 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl) 5-(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure;
aus 73,7 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl) 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 71,8 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-a,a,a-tnfluor- p-tolyl)-5-(chlormethyl)-1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure die 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo [1,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 67,9 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl) 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 4] benzodiazepin-2-carbonsäure.
Beispiel 2
0,408 g (0,001 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel la) und b), enthält äquimolare Menge Methanol) und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40O im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst, mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt analog Beispiel lb) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt bei 1700 unter Zersetzung. Ausbeute 0,264 g, 78% der Theorie.
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 3,25 g (0,05 Mol) Natriumazid und 0,332 g (0,002 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird bei 30O unter Rühren mit 8,15 g (0,020 Mol) der nach Beispiel la) und b) hergestellten, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure versetzt und die erhaltene, klare Lösung 3 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eiswasser, stellt es mit 50 ml 2-n. Salzsäure kongosauer und extrahiert das Rohprodukt zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Jeder Extrakt wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40O eingedampft. Den Rückstand reibt man mit 50 ml Methanol an, wonach er kristallisiert.
Die erhaltene Methanolsuspension wird eingedampft und im Vakuum bei 70-800 getrocknet, wonach die rohe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphe nyl)-5-azidomethyl- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure bei 1570 unter Zersetzung schmilzt. Die reine Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan bei 1610 unter Zersetzung.
Ausbeute 7,0 g, 91,5% der Theorie.
b) 3,83 g (0,010 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung und 3,14 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin, gelöst in 50 ml abs. Tetrahydrofuran, werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40O ab, versetzt den rohen Rückstand mit 150 ml 0,1-n.
Natronlauge, filtriert von den ungelösten Neutralteilen ab und stellt das klare Filtrat mit 100 ml 2-n. Salzsäure kongosauer.
Man lässt die salzsaure Suspension 16 Stunden bei 5 stehen, saugt das Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser neutral und kristallisiert es aus Äthanol um. Die erhaltenen Kristalle werden bei 100-1200 getrocknet, wonach die 6-Phenyl-8-chlor 4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure unter Zersetzung bei 170 schmilzt. Ausbeute 2,6 g, 77% der Theorie.
Beispiel 4 a) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o Fluorbenzoyl) -4-chlor-phenylazo]-(2-chloracetamido)malonsäure-diäthylester [hergestellt gemäss Beispiel 1a)] in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu.
Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 200 auf höchstens 30O an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5 %iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um.
Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o Fluorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-tri- azol-3-carbonsäureäthylester bei 97-98'. Ausbeute 19,2 g, 45,5% der Theorie.
Die obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösungen (ursprüngliche und Waschlösungen) werden vereinigt, mit 10%iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so die rohe amorphe 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure. Ausbeute 15,3 g, 38,6% der Theorie. Diese rohe Säure kann direkt zur Cyclisierung analog Beispiel lc) eingesetzt werden.
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,39 g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8 chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbon säure in 300 ml Methanol wird mit 10 ml (0,01 Mol) 1-n.
Natronlauge versetzt und bei 40O im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Isopropanol.
Die Kristalle werden abgenutscht, gut mit Isopropanol gewaschen und hernach im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Das erhaltene Natriumsalz der 6-Phenyl-8-chlor 4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt unter Verkohlung bei 295-300'. Ausbeute 2,5 g, 71% der Theorie.
Beispiel 6 a) Eine Lösung von 16,0 g (0,047 Mol) 6-Phenyl 8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2- carbonsäure in 320 ml Diäthylenglykol wird unter Stickstoff auf 1200 erwärmt und mit 200 mg Kupfer(I)-oxid versetzt, wonach sich das Ausgangsprodukt unter Entwicklung von Kohlendioxid zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden auf 120-125 erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit 3 Liter Eiswasser verdünnt und dreimal mit je einem Liter Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand (12,0 g) wird in Benzol-Äthylacetat gelöst und die Lösung an einer Säule von 1000 g Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Äthylacetat (3:2).
Die Fraktionen, in welchen das gewünschte Produkt (Rf 0,37) gelöst ist, werden eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man das reine 6-Phenyl 8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepin vom Smp.
126-1280 erhält.
In analoger Weise erhält man aus 18,6 g (0,05 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] (1,4]benzodiazepin vom Smp. 175-1770 (aus Isopropanol).