CH538504A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzopyranen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten BenzopyranenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von substituierten Benzopyranen. Einige der erfin- dungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen pharma- codynamische Wirksamkeit auf die cardiovasculären und zentralen Nervensysteme.
Im zugehörigen Hauptpatent Nr. 499 541 ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzopyranen der Formel
EMI0001.0004
sowie von deren Säureadditionssalzen beschrieben, wobei in den Formeln R1 Niederalkyl ist und R2 Alkyl oder Cycloalkyl- niederalkyl bedeutet. Dieses Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Cumarin der Formel III i
EMI0001.0008
i Der umsetzt mit einem Niederalkylmagnesiumhalogenid der For mel R1 MgX worin X Brom oder Jod ist, bei erhöhter Tempe ratur, insbesondere bei ungefähr 50 C.
Die vorliegende Erfindung bringt eine Verbesserung dieses Verfahrens insofern, als es sich erwiesen hat, dass man die betreffende Reaktion auch bei einer Temperatur unterhalb 50 C durchführen kann.
Dementsprechend betrifft das vorliegende Verfahren die Herstellung von substituierten Benzopyranen der Formel I
EMI0001.0009
wobei in dieser Formel R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen und R2 Alkyl mit l-20 C-Atomen oder Cycloalkyl-niederalkyl mit 4 20 C-Atomen ist.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cumarin der Formel II
EMI0001.0011
mit einem Niederalkyl-Magnesiumhalogenid der Formel R1 MgX worin X Halogen bedeutet bei einer Temperatur unter 50 C in einem bei den Reaktionsbedingungen inerten Medium umsetzt.
Der hierbei verwendete Ausdruck Niederalkyl bezieht sich auf gesättigte einwertige aliphatische Kohlenwasserstoff- Reste gerader oder verzweigter Art mit 1-6 Kohlenstoffato men, wie z. B. Methyl-, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sekundäres Butyl, n-Amyl und n-Hexyl.
vorstehend verwendete Ausdruck Alkyl bezieht sich auf gesättigte einwertige aliphatische Kohlenwasserstoff-Reste gerader oder verzweigter Art mit l-20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, n-Amyl, n-Hexyl, 2-Heptyl, n-Heptyl, 3- Methyl-2-Octyl, n-Octyl, 2-Nonyl, 2-Tetradecyl, n-Hexadecyl und 2-Eicosanyl.
Der vorstehend verwendete Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf cyclische, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff- Reste mit 3-14 Kolhenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohe- xyl und Cyclooctyl.
Die vorstehend verwendeten Namen und Formeln sollen sich in keiner Weise auf irgendein spezifisches optisches oder geometrisches Isomeres beschränken.
Wie bereits gesagt, besteht das erfindungsgemässe Verfah ren in der Umsetzung eines besonderen Cumarins mit einem Grignardreagens bei einer Temperatur unterhalb 50 C. Dabei wurde keinerlei untere Grenze dieser Temperatur wahrgenom men, unterhalb welcher die Reaktion nicht stattfinden würde. Indessen kann selbstverständlich angenommen werden, dass bei sehr tieferen Temperaturen die Ausbeute der Umsetzung sich merklich reduziert und schwer durchführbare experimen telle Probleme sich ergeben werden. Es wird deshalb im allge meinen vorgezogen die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C und insbesondere im Bereich zwischen 10 und 30 C durchzuführen.
Die Reaktion wird durchgeführt in einem inerten Medium vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Anisol oder Pyridin. Gemische geeigneter Lösungsmittel wie Diäthyläther und Benzol können gegebenenfalls ebenfalls verwendet wer den. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfah rens ist die Möglichkeit der Verwendung niedrigsiedender Lösungsmittel, wie Diäthyläther, welche sich nach Vollendung der Reaktion leichter wieder abtrennen lassen, als dies bei höher siedenden Lösungsmitteln, wie Anisol, der Fall ist. Vorzugsweise wird das Cumarin einer Lösung des Grignard- reagens in Äther zugegeben. Dabei kann man das Cumarin direkt oder in Form einer Lösung beifügen.
Die Reaktionszeit kann zwischen wenigen Minuten und mehr als 24 Stunden variieren. Es hat sich indessen gezeigt, dass im allgemeinen befriedigende Ergebnisse mit Reaktions zeiten von ungefähr'/, Stunde bei Zimmertemperatur erhal ten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Reaktion eines geeigneten Cumarins mit einem Grignardreagens bei einer Temperatur unterhalb 50 C. In näher spezifizierter Weise kann gesagt werden, dass die Umsetzung des Cumarins mit dem Grignardreagens zunächst zu einem Komplex führt, welcher sich zersetzen lässt, z. B. durch Zugabe von Ammoni umchlorid, wobei ein Triol-Zwischenprodukt der Formel
EMI0002.0002
entsteht. Dieses Triolzwischenprodukt seinerseits kann dehydratisiert werden, z. B. durch Zugabe von Eisessig, wobei das gewünschte Benzopyran entsteht. Dabei kann selbstverständ lich das Triol entweder aus dem Reaktionsgemisch isoliert und anschliessend dehydratisiert werden, oder es kann auch in situ dehydratisiert werden. Die Dehydratisierung kann ausgeführt werden, z.
B. durch Erwärmen oder Behandeln mit einer Säure oder kombinierter Anwendung beider Massnahmen.
Die Reinigung des Endproduktes kann durchgeführt werden vermittels Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmit tel, wie z. B. Acetonitril.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoff dienende Cumarin lässt sich in geeigneter Weise herstellen nach dem im Hauptpatent Nr. 499 541 beschriebenen Verfah ren unter Verwendung der folgenden Reaktion:
EMI0002.0005
In den obigen Formeln hat R2 die angegebene Bedeutung und R3 ist Niederalkyl. Nähere Ausführungen zu dieser Reak tion finden sich im obgenannten Hauptpatent.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist an sich flexib ler und geeigneter als das im Hauptpatent beschriebene, da es allgemein leichter ist eine Reaktion bei Zimmertemperatur durchzuführen als bei 50 C und darüber. Es würde keinerlei Verminderung an Ausbeute des Endproduktes beobachtet. In gewissen Fällen wurde sogar eine Verbesserung der Ausbeute festgestellt. Beim erfindungsgemässen Verfahren lassen sich niedrig siedende Lösungsmittel, wie Äther, verwenden anstelle von den zuvor verwendeten hochsiedenden Lösungsmitteln.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen sind sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Säureaddi tionssalze Substanzen mit pharmakodynamischer Wirksamkeit. Ihre Eigenschaften und die Formen, worin sie pharmazeuti schen Zwecken zugeführt werden können, sind im Detail im zugehörigen Hauptpatent Nr. 499 541 beschrieben. <I>Beispiel 1</I> Herstellung von 2,2,-Dimethyl-7-n-heptadecyl- 4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol. 28,4 g = 0,2 Mol Methyliodid in 15 ml trockenem Äther wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 4,6 g = 0,2 Mol Magnesiumspänen in 125 ml trockenem Äther unter einem Strom von Stickstoff zugefügt.
Nachdem alles Magnesium reagiert hatte wurden 9,54 g = 0,02 Mol 7-n-Heptadecyl-5-hydroxy-4-(4-pyridyl)-cumarin ohne Lösungsmittel im Verlauf von einer halben Stunde zuge geben. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt.
Das Gemisch wurde eingegossen in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid. Anschliessend wurde mit Äther extra hiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat und eingedampft. Der Rückstand von 8,45g wurde gelöst in Eisessig (50 ml) und am Rückfluss 1 Stunde lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die dunkle Flüssigkeit unter Rühren eingegossen in eine Lösung von Natriumcarbonat und die entstandene Fällung abfiltriert. Sie wurde umkristallisiert aus Methanol und ergab 4,88 g = 50% Ausbeute an 2,2,-Dimethyl-7-n-heptadecyl- 4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol mit dem Smp. 120-121 C.
Analyse für C33H49NO2:
EMI0003.0005
C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> <B>80,65%</B> <SEP> 10,0% <SEP> <B>2,85%</B>
<tb> Gefunden <SEP> 80,5 <SEP> % <SEP> 10,0% <SEP> 2,7 <SEP> % <I>Beispiel 2</I> Herstellung von 2,2,-Diäthyl-7-n-heptyl- 4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol. 6,.75 g = 0,02 Mol 7-n-Heptyl-5-hydroxy-4-(4-pyridyl)-cumarin wurden portionenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,06 Mol Methylmagnesiumbromid in 120 ml trockenem Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertempera tur 1 Stunde lang gerührt und hernach zersetzt durch Eingies- sen in eine Lösung von Ammoniumchlorid. Anschliessend wurde extrahiert mit Äther.
Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ergab sich eine gelbe feste Substanz aus welcher beim Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff das Zwischen produkt - Triol im Gewicht von 1,75g mit dem Smp. 161- 162 C erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde am Rückfluss in Eisessig 1 Stunde lang erwärmt, hernach abge kühlt eingegossen in Wasser.
Erhalten wurden 0,9 g = 12% Ausbeute an 2,2-Diäthyl-7-n-heptyl-4- (4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol, isoliert als Hemihydrat, mit dem Smp. 121-122 C, aus Aceto- nitril. Analyse für C25H33N02 1/2 - H20:
EMI0003.0016
C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> 77,3% <SEP> 8,8% <SEP> 3,6%
<tb> Gefunden <SEP> <B>76,9% <SEP> 8,6% <SEP> 3,6%</B> <I>Beispiel 3</I> Herstellung von 2,2,-Dimethyl-7-(3-Methyl- 2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol. 8,4 ml 18,8 g = 0,133 Mol Methyliodid in 20 ml trockenem Äther wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 32 g = 0,133 Mol Magnesiumspänen in 125 ml trockenem Äther unter einem Strom von Stickstoff hinzugegeben. Nach dem alles Magnesium reagiert hatte wurden ohne Lösungsmit tel 7,3 g 0,02 Mol 5-Hydroxy-7-(3-Methyl-2-octyl)- 4-(4-pyridyl)-cumarin im Verlauf von einer halben Stunde beigefügt.
Nach Vollen dung der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt.
Das Gemenge wurde in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid eingegossen. Anschliessend wurde extra hiert mit Äther. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat und eingedampft. Die erhaltenen 7,3 g Rückstand wurden gelöst in 40 ml Eisessig und am Rückfluss 1 Stunde lang erwärmt. Nach dem Abküh len wurde die dunkle Flüssigkeit unter Rühren eingegossen in 300 ml Wasser und das Gemisch auf den pH-Wert 6 vermittels Zugabe von 10 %iger Natriumcarbonatlösung gebracht. Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und umkristallisiert aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle.
Erhalten wur den dabei 4,0 g =<B>53%</B> Ausbeute an 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)- 4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol mit dem Smp. 95-105 C. Analyse für CzsH330zN:
EMI0003.0026
C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> 79,11 <SEP> % <SEP> <B>8,76% <SEP> 3,69%</B>
<tb> Gefunden <SEP> 78,84% <SEP> 8,57% <SEP> 3,54%
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzopyranen der Formel I EMI0004.0000 und von deren Säureadditionssalzen, wobei in der Formel R Alkyl mit 1-6 C-Atomen und R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen oder Cycloalkyl-niederalkyl mit 4-20 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cumarin der Formel II i <B>UNTERANSPRÜCHE</B> EMI0004.0001 mit einem Niederalkyl-magnesiumhalogenid der Formel R1MgX, worin X Halogen bedeutet, bei einer Temperatur unter 50 C in einem bei den Reaktionsbedingungen inerten Medium umsetzt. 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 C vorzugsweise zwischen 10 und 30 C durchgeführt wird. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mit einem Niederalkyl-magnesiumbromid oder Niederal- kyl-magnesiumjodid gearbeitet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in einem inerten Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter 50 C, vorzugsweise in Diäthyläther gearbeitet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)- 4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol hergestellt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63080867A | 1967-04-14 | 1967-04-14 | |
| GB50703/69A GB1280044A (en) | 1969-10-15 | 1969-10-15 | Preparation of pyridyl chromenols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH538504A true CH538504A (de) | 1973-06-30 |
Family
ID=26266716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1522370A CH538504A (de) | 1967-04-14 | 1970-10-15 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzopyranen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH538504A (de) |
-
1970
- 1970-10-15 CH CH1522370A patent/CH538504A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |