Verfahren zur Herstellung neuer 9ss,10α-Steroide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9,10a-Steroiden der Formel
Ia
EMI1.1
bzw. der Formel
Ib
EMI1.2
oder von #Ú- #6 oder A1 8-Derivaten von Steroiden der Formel Ib, wobei R8 in der Formel Ia eine Acyloxyoder Alkoxygruppe und R16 eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.3
bzw. der Formel
IIb
EMI1.4
oder ein A1- oder A16-Derivat des Steroides der Formel IIb, einer Verätherung der an der Stelle 16 vorhandenen Hydroxylgruppe unterworfen wird.
Beispiele für Acyloxygruppen in der 3-Stellung sind Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy oder Acyloxygruppen der Säuren: öleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Önantsäure, Undekansäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Zitronsäu re, Benzoesäure, p-Hexyloxyphenylpropionsäure, Schwefelsäure od. Phosphorsäure.
Die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 16 kann mit einem aliphatischen, einem alicyclischen, einem heterocyclischen, einem gemischt aliphatisch-alicyclischen oder einem gemischt aliphatisch-aromatischen Alkohol veräthert sein, z.B. aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Propanol-2, Butanol, tertiärer Butanol, Cyclopentanol, Tetrahydropyranol-2, Tetrahydrofuranol oder Benzylalkohol sind auch anwendbar.
Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der Verbindung nach der Erfindung an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 gleich der von Dihydroisoluminsteron an den entsprechenden Kohlenstoffatomen ist. Castells u.a. (Proc.
Chem. Soc. 1958, Seite 7) haben nachgewiesen, dass Dihydroisolumisteron die Konfiguration 83, 9ss, 10a.
13,A, 14x hat. Normale Steroide haben die Konfiguration 8j3 9x, 10, 13ss, 14α. Die Steroide nach der Erfindung werden durch 9, 10x bezeichnet, um anzugeben an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Konfiguration von der der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne (9P, 1Qx anstelle von 9x, 10P).
In den erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen hat die Acetylgruppe am Kohlenstoffatom 17 die p-Konfiguration. Die Konfiguration der verätherten Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 16 kann x oder ,(3 sein. Es sei in dieser Beziehung bemerkt, dass bei mikrobiologischer Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 16 gemäss den bisher bekannten Verfahren die Hydroxylgruppe in x-Konfiguration eingeführt wird. Bei Ver ätherung der so eingeführten Hydroxylgruppe bleibt naturgemäss die Gesamtätherfunktion in z-Stellung.
Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch ihre Hormonalwirkung aus. Dies trifft insbesondere zu für die 1 6-Äthoxy-Verbindungen, insbesondere für 16x -Athoxy-9,10x-pregna-4,6-dien-3,20-dion. Diese Verbindung hat eine im wesentlichen periphere Wirksamkeit sowohl bei oraler als parenteraler Applikation und zwar auf die Uterus, die Cervix und die Vagina. Weiter zeigt diese Verbindung sowohl oral als auch parenteral Deciduombildungseigenschaften. Auch hat sich die Verbindung als nicht ovulationshemmend erwiesen, während der Stoff Pseudoschwangerschaft bei kastrierten und bei nicht kastrierten Tieren induciert. Weiter erzeugt der Stoff sowohl oral als auch parenteral eine für Spermatozoen undurchdringliche Cervixschleimhaut.
Andere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind: 1 6-Methoxy-9j3'10-pregn-4-en-3,20-dion, 16x-Athoxy-9,S,10x-pregn-4-en-3,20-dion, 16x-Äthoxy-98,1 Osc-pregna-: ,4,6-trien-3,20-dion, 16α-Äthoxy-9ss,10α-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 16α-Methoxy-9ss,10α-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 16x-(2-Tetrahydropyranyloxy)-9,S,10x-pregn-4-en-3,20- -dion, 16x-(2-Tetrahydroxypyranyloxy)-9,ss,10x-pregna-4,6- -dien-3,20-dion, 16-tert.Butoxy-9B, 1 Ox-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 16x-tert.Butoxy-9,ss,10x-pregn-4-en-3,20-dion, 16z-Methoxy-9,10:c-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 16α-Benzyloxy-9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Im allgemeinen sind besonders diejenigen Verbindungen wichtig, die am Kohlenstoffatom 16 inlx-Stel- lung eine Hydroxygruppe enthalten, die mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ver äthert ist.
Zur Herstellung der Verfahrensprodukte wird, wie gesagt, von 9,ss,10z-Steroiden der Formel IIa bzw. IIb ausgegangen. die eine freie 1 6-Hydroxygruppe enthalten.
Diese Verbindungen können durch mikrobiologische Hydroxylierung von 20-Keto-9,3,lOx-pregnanen hergestellt werden. die am Kohlenstoffatom 16 keine Substituenten enthalten. z.B. mit Sepedonium Chrysospermum, Sepedonium ampullosporum oder Stagonospora corticii gemäss den belgischen Patentschriften 638 760 oder 638 635.
In den so hergestellten Verbindungen befindet sich die eingeführte Hydroxygruppe in z-Stellung.
Die erwähnten 16-Hydroxy-9,lOx-steroide können in üblicher Weise veräthert werden. Es soll dabei berücksichtigt werden, dass die Gruppe in der 16-Stellung unter Bildung einer 16,17-Dehydro-Verbindung abgetrennt werden kann.
Geeignete Verätherungsverfahren sind z.B. Alkylierung mit einem Dialkylsulfat, wobei die Alkylgruppen je 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, in einem alkalischen Mittel. Sehr geeignet ist z.B. die Verätherung mit Diäthylsulfat.
Gemäss einer anderen Ausführungsform wird ein 16 Hydroxy-9, 1 0z-steroid mit einem aliphatischen Halogenid oder einem Aralkylhalogenid, z.B. Äthylchlorid oder Bromid oder Benzylchlorid in Anwesenheit von Silberoxyd behandelt.
Man kann ein erhaltenes 9ss,10α-Steroid durch Behandlung mit Dihydropyran in einem sauren Medium in den entsprechenden 2.Teti'ahydropyranoyläther umgewandelt werden. Eine solche Reaktion kann auch mit Dihydrofuran durchgeführt werden, wobei der entsprechende 2-Tetrahydrofuranoyläther gebildet wird.
Eine gute Ausführungsform besteht ferner darin, dass ein l6-Hydroxy-93,lO-steroid mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer konzentrierten Säure z.B. Schwefelsäure oder einer konzentrierten Base z.B. Natriumhydroxyd oder Natriummethylat zur Reaktion gebracht wird.
Die Einführung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 kann dadurch erfolgen, dass das erhaltene Verfahrensprodukt mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, oder mit Selendioxyd behandelt wird.
Zum Einführen einer Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 6 und 7 sind verschiedene Verfahrensweisen geeignet, die auch durch die Wahl des Ausgangsmaterials bedingt werden.
Die 6,7-Dehydro-Doppelbindung kann durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in saurem Medium oder mit Chloranil eingeführt werden.
Bei verätherten 16-Hydroxy-93,10sc-3 -alkoxy-3,5-bisdehydro-steroiden kann eine Umwandlung in eine entsprechende 3-Keto-4.6-bisdehydro-Verbindung erfolgen durch Behandlung mit Mangandioxyd in einem neutralen oder schwach sauren Medium.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich zu pharmazeutischen oder veterinären Präparaten in üblicher Weise verarbeiten.
Beispiel 10 g 16α-Hydroxy-9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion (durch Umwandlung von 9p,1Ox-Pregna-4,6-dien-3,20- -dion mit Sepedonium ampullosporum erhalten) wurde bei etwa 600 in 200 ml Äthanol gelöst. Dieser warmen Lösung wurde 10 mol einer 2n Natriumhydroxydlösung in Wasser zugesetzt. Nach 30 Minuten bis einer Stunde wurde die dann gelbbraune Lösung neutralisiert durch Zusatz von 10 ml einer 2n Salzsäurelösung. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde gewaschen mit einer l,gn Schwefelsäurelösung, einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge. Nach Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Das erhaltene Produkt (etwa 9,8 g) wurde darauf über Silicagel chromatographiert. Es ergab sich eine Menge von 5,8 g 16a-Ath- oxy-9p,102c-pregna-4,6-dien-3,20-dion. Nach einmaliger Kristallisierung aus Äther hatte dieser Stoff einen Smp.
von 116-117 . Im Infrarot waren unter anderem die nachfolgenden Bänder vorhanden: 1700, 1670, 1630, 1590, 1350, 1233, 1100 und 890 cm-1.