CH528477A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

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CH528477A
CH528477A CH234472A CH234472A CH528477A CH 528477 A CH528477 A CH 528477A CH 234472 A CH234472 A CH 234472A CH 234472 A CH234472 A CH 234472A CH 528477 A CH528477 A CH 528477A
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substd
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radical
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Harold Smith Leslie
Miller Wood Thomas
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Ici Ltd
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die     ss-          adrenergische    Blockierungswirkung besitzen und daher für die  Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten wertvoll  sind.  



  Es sind bereits bestimmte     1-Amino-3-phenoxy-2-pro-          panolderivate    bekannt, aber es war bisher nicht bekannt, dass  Verbindungen dieses Typs ss-adrenergische Blockierungs  wirkung besitzen.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von  Alkanolaminderivaten der Formel  
EMI0001.0004     
    worin R2 einen in α-Stellung verzweigten Alkylrest mit 3 bis  10 Kohlenstoffatomen oder einen in α-Stellung verzweigten  Hydroxyalkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen  in α

  -Stellung verzweigten Aralkylrest mit 10 bis 15 Kohlen  stoffatomen oder einen Cycloalkyl- oder Alkenylrest mit bis  zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 und R4, die gleich oder  verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis  zu 5 Kohlenstoffatomen darstellen und eines der Symbole       A3    und     A4    Wasserstoff und das andere ein Halogenatom  oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-,  Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylthio- oder Halogenalkylrest mit bis  zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyl-, Aryl-, Aryloxy-,  (z. B.

   Alkylaryloxy-), Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-,  Aralkyl- oder Aralkoxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen  bedeuten, sowie von Salzen derselben, ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man ein Phenol der Formel  
EMI0001.0007     
    oder ein Alkalimetallderivat davon mit einer Verbindung  der Formel:  
EMI0001.0008     
    worin Z ein Halogenatom darstellt,     umsetzt.     



  Eine geeignete Bedeutung von Z ist beispielsweise das  Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung kann zweckmässig  in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt wer  den, oder man kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreak  tionspartners als Ausgangsmaterial verwenden.  



  Eine geeignete Bedeutung von R2 ist beispielsweise der  Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-,     2-Hy-          droxy-1,1-dimethyläthyl-,    1-Methyl-3-phenylpropyl-,     Cyclo-          pentyl-    oder Allylrest.  



  Eine geeignete Bedeutung von     R3    oder     R4,    wenn es  einen Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der Methylrest.  Eine geeignete Bedeutung von     A3    oder A4, wenn diese  keinen Wasserstoff darstellen, ist beispielsweise das Fluor-,  Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Hydroxyl-, Nitro-,  Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-,  n-Butoxy-, Allyl-, Methylthio-, Acetyl-, Benzoyl-,     Trifluor-          methyl-,    Phenyl-, Phenoxy-, 4-Tolyloxy-, Phenylthio-,     Phe-          nylsulfonyl-,    Anilino-, Benzyl-, α,α-Dimethylbenzyl- oder  Benzyloxygruppe.  



  Besonders wertvolle Verbindungen, die erfindungsgemäss  hergestellt werden können, sind beispielsweise     1-(3-Tolyl-          oxy)-,    1-(4-Tolyloxy)-, 1-(3-Chlorphenoxy)-,     1-(3-Fluor-          phenoxy)-,    1-(3-Methoxyphenoxy)-, 1-(3-Nitrophenoxy)-,  1-(3-Trifluormethylphenoxy)-,     1-(3-Phenoxyphenoxy)-          und    1-(4-Anilinophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol  sowie     1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(3-tolyl-          oxy)-2-propanol    und     1-tert.-Butylamino-3-(3-tolyloxy)-2-          propanol    und deren Salze.  



  Geeignete Salze der     Alkanolamine    sind beispielsweise  von anorganischen Säuren abgeleitete     Säureadditionssalze,         wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate,  oder von organischen Säuren abgeleitete Säureadditions  salze, wie Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate,  Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder     1,1'-Me-          thylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate),    oder von sauren syn  thetischen Harzen, beispielsweise     sulfonierten    Polystyrol  harzen, wie dem Markenprodukt  Zeo-Karb  225, abgelei  tete     Salze.    Verhältnismässig unlösliche Salze, beispielsweise  die 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), haben den  Vorteil,

   dass der Blutspiegel des Medikamentes länger auf  rechterhalten werden kann.  



  In den folgenden Beispielen stellen die angegebenen  Teile Gew.-Teile dar.  



  Beispiel 1  Ein Gemisch aus 0,54 Teil m-Kresol, 1 Teil     1-Chlor-3-          tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,    0,6 Teil Natrium  hydroxyd, 1 Teil Wasser und 20 Teilen Äthanol wird in  einem verschlossenen Gefäss 10 Stunden lang auf 100  C er  hitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermin  dertem     Druck    zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird  mit 50 Teilen Äther und 25 Teilen wässriger 1n Salzsäure  geschüttelt, worauf die saure Phase abgetrennt und mit     wäss-          riger    10n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht wird. Das  Gemisch wird mit 50 Teilen Äther extrahiert und die äthe  rische Phase abgetrennt, getrocknet und mit einer gesättigten  ätherischen Oxalsäurelösung angesäuert.

   Das Gemisch wird    filtriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen und  aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol kristalli  siert. Auf diese Weise erhält man     1-tert.-Butylamino-3-(3-          tolyloxy)-2-propanoloxalat    vom Schmelzpunkt 205 bis  206  C (unter Zersetzung).  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Chlor-3-tert.-          butylamino-2-propanolhydrochlorid    wird folgendermassen  hergestellt:  Ein Gemisch aus 50 Teilen tert.-Butylamin und 200 Tei  len Methanol wird bei einer Temperatur und 30  C und unter  Rühren mit 7,8 Teilen Epichlorhydrin versetzt. Das Gemisch  wird dann 2 Stunden lang bei<B>30'</B> C gerührt, unter vermin  dertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand  destilliert. Die Fraktion     mit    einem Siedepunkt von 60 bis  62  C bei 0,1 mm wird aufgefangen und in Äthylacetat ge  löst; die Lösung wird mit ätherischer Chlorwasserstofflösung  angesäuert. Das Gemisch wird     filtriert    und der feste Rück  stand aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat kri  stallisiert.

   Auf diese Weise erhält man     1-Chlor-3-tert.-butyl-          amino-2-propanolhydrochlorid    vom Schmelzpunkt 163 bis  <B>165'</B> C.  



  Beispiel 2  Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Ver  wendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wieder  holt, wobei die in den folgenden Tabellen angegebenen Ver  bindungen erhalten werden:  
EMI0002.0017     
  
EMI0002.0018     
  
    ) <SEP> Lösungsmittels
<tb>  
<tb>  A3 <SEP> R2 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp.

   <SEP> (
<tb>  für <SEP> die <SEP> Kri  stallisation
<tb>  Methyl
<tb>  
<tb>  
<tb>  Aethanol
<tb>  Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 79 <SEP> Cyclohexan
<tb>  
<tb>  Chlor <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 88-89 <SEP> Petroläther
<tb>  60-80 <SEP> (60-80)
<tb>  Brom <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 94-95 <SEP> Cyclohexan
<tb>  
<tb>  Methoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 72-73 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Nitro <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 110-111 <SEP> Aethylacetat
<tb>  
<tb>  Trifluor- <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrogen- <SEP> 135-136 <SEP> Aethylacetat/
<tb>  methyl <SEP> oxalat <SEP> Aether
<tb>  i
<tb>  Methyl <SEP> sek.-Butyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 159 <SEP> Aethylacetat/
<tb>  Aethanol
<tb>  Methyl <SEP> 2-Hydroxyl-1,

  1- <SEP> Hydrogen- <SEP> 85-86 <SEP> wässriges
<tb>  dimethyläthyl <SEP> oxalat <SEP> Aethanol
<tb>  Fluor <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 88-89 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Aethoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Oxalat <SEP> 155-156 <SEP> Dimethyl  formamid       
EMI0003.0000     
  
    A3 <SEP> R2 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP> ( C) <SEP> Lösungsmittel
<tb>  für <SEP> die <SEP> Kri  stallisation
<tb>  Phenoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 119-121 <SEP> Aethylacetat
<tb>  Methyl <SEP> 1-Methyl-3- <SEP> Hydrochlorid <SEP> 110-130 <SEP> Aethylacetat
<tb>  phenylpropyl
<tb>  Methyl <SEP> Cyclopentyl <SEP> Base <SEP> 80-81 <SEP> Petroläther
<tb>  (60-80)
<tb>  Methyl <SEP> 1-Methyloctyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 120-120 <SEP> Aethylacetat     
EMI0003.0001     
  
EMI0003.0002     
  
    A4 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp.

   <SEP> ( C) <SEP> Lösungsmittel <SEP> für <SEP> die
<tb>  Kristallisation
<tb>  Methyl. <SEP> Base <SEP> 91-92 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Isopropyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 179-180 <SEP> (ethylacetat/Aethanol
<tb>  Chlor <SEP> Base <SEP> 99-100 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Methoxy <SEP> Base <SEP> 82-83 <SEP> Cyclohexan
<tb>  n-Butoxy <SEP> Base <SEP> 72-73 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Nitro <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 230-232 <SEP> Dimethylformamid
<tb>  Acetyl <SEP> Base <SEP> 88 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Phenyl <SEP> Base <SEP> 113-114 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Anilino <SEP> Base <SEP> l36 <SEP> Aethylacetat
<tb>  
<tb>  Hydroxyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 167-l68 <SEP> Aethylacetat/Aethanol
<tb>  Benzyloxy <SEP> Base <SEP> 100-101 <SEP> Cyclohexan
<tb>  4
<tb>  <B>1</B>     
EMI0003.0003     
  
EMI0003.0004     
  
    R3 <SEP> R4 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp.

   <SEP> ( C) <SEP> Lösungsmittel <SEP> für <SEP> die
<tb>  Kristallisation
<tb>  H <SEP> Methyl <SEP> Base-Monohydrat <SEP> 78-80 <SEP> wässriges <SEP> Aethanol
<tb>  Methyl <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> (erstes <SEP> 92-94 <SEP> Aethylacetat
<tb>  Isomer)
<tb>  
<tb>  Methyl <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> (zwei- <SEP> 151-152 <SEP> Aethylacetat/Aethanol
<tb>  tes <SEP> Isomer)         Beispiel 3  Eine Lösung von 0,25 Teilen     1-Isopropylamino-3-(3-          tolyloxy)-2-propanol    und 15 Teilen Äthylacetat wird zu einer  Lösung von 0,2 Teilen Benzoesäure in 10 Teilen Äther ge  geben. Das Gemisch wird     filtriert,    und der feste Rückstand  wird mit Äther gewaschen.

   Auf diese Weise wird     1-Isopropyl-          amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanolbenzoat    vom Schmelzpunkt  151-152  C (kristallisiert aus Äthylacetat) erhalten.  



  Durch Ersatz der Benzoesäure durch 0,25     Teile-B-Naph-          thoesäure    wird in ähnlicher Weise     1-Isopropylamino-3-(3-          tolyloxy)-2-propanol-ss-naphthoat    vom Schmelzpunkt 113 bis  114  C (kristallisiert aus einem Gemisch von n-Hexan und  Äthylacetat) erhalten.  



  Durch Ersatz der Benzoesäure durch 0,2 Teile     Adipin-          säure    wird in ähnlicher Weise     1-Isopropylamino-3-(3-tolyl-          oxy)-2-propanoladipat    vom Schmelzpunkt l24-126  C (kri  stallisiert aus Äthylacetät) erhalten.    Beispiel 4  Eine Lösung von 0,65 Teilen     1-Isopropylamino-3-(3-          tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    in 10 Teilen Wasser wird  zu einer Lösung von 1 Teil     Dinatrium-1,1'-methylen-bis-          (2-hydroxy-3-naphthoesäure)    in 10 Teilen Wasser gegeben.  Das Gemisch wird gerührt und filtriert.

   Der feste Rückstand  wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Ge  misch von 10 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Äther kri  stallisiert. Auf diese Weise wird Di-[1-isopropylamino-3       (3-tolyloxy)-2-propanol]-1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-          naphthoat)    vom Schmelzpunkt 186-188' C erhalten.    Beispiel 5  Zu einer Lösung von 1 Teil     1-Isopropylamino-3-(3-          tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    in 10 Teilen Wasser wird  eine Suspension von 10 Teilen eines sulfonierten Polystyrol  harzes  Zeo-Karb  225(SCR 9)-[ Zeo-Karb  ist eine einge  tragene Marke] in 40 Teilen Wasser zugegeben. Das Gemisch  wird eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es  wird dann filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser  gewaschen.

   Auf diese Weise wird ein Komplexsalz von     1-          Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol    mit einem     sulfo-          nierten    Polystyrolharz erhalten, das einen Basengehalt von  13,5 % hat.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel EMI0004.0025 worin R2 einen in &alpha;-Stellung verzweigten Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen in &alpha;-Stellung verzweig ten Hydroxyalkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen in &alpha;
    -Stellung verzweigten Aralkylrest mit 10 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellen und eines der Symbole A3 und A4 Wasserstoff und das andere ein Halo genatom oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylthio- oder Halogen alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyl-, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aral- kyl- oder Aralkoxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, bzw.
    von Salzen derselben, dadurch gekennzeich net, dass man ein Phenol der Formel EMI0004.0030 oder ein Alkalimetallderivat davon mit einer Verbindung der Formel EMI0004.0031 worin Z ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass Z das Chlor- oder Bromatom bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man es in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktions- partners, z.
    B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Aus gangsmaterial verwendet.
CH234472A 1963-07-19 1963-12-10 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten CH528477A (de)

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CH234572A CH528478A (de) 1963-07-19 1963-12-10 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
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