Verfahren zur Herstellung neuer Benzonaphthyridin-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzonaphthyridin-Derivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R2 und R8 für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehen oder R2 zusammen mit R3 die Methylendioxygruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R1, Rn und Ra obige Bedeutung besitzen und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen das Benzo[cl[l ,6l-naphthyridin-Oerüst auf, dessen Numerierung aus der Formel I ersichtlich ist. Die Erfindung um- fasst die Verbindungen der Formel I, die in den Stellungen 4a, lOb cis-substituiert sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert und wenn erwünscht, die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe kann z.B.
mit Eisenspänen unter Zusatz von Säure, wie verdünnte Salzsäure, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und ihrer Säureadditionssalze verwendet werden, indem man sie acyliert und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel II in ihre Säureadditionssalze überführt.
Zur Acylierung der Aminogruppe bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II behandelt man die entsprechenden Amino-Derivate der Formel I mit Acylierungsmitteln, z.B. mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbe dingungen inerten Lösungsmittel und bei erhöhter Tem peratur.
Die Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin
R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und die in den
Stellungen 3,4 cis-substituiert sind, durch Behandeln mit einem sauren, wasserabspaltenden Kondensationsmittel cyclisiert.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden:
Zur Cyclisierung erhitzt man die Amide der Formel IV mit einem Überschuss an Phosphoroxychlorid während einiger Zeit, z.B. während 1 bis 10 Stunden auf Temperaturen zwischen 600 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Nach einer Variante des Verfahrens erfolgt der Ringschluss mit Phosphoroxychlorid und/ oder Phosphorpentoxid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Beispielsweise erhitzt man cis-3-(3,4-Dimethoxyphe nyl)- 1 -methyl-4-(4-nitrobenzoylamino)piperidin in einem Überschuss an Phosphoroxychlorid etwa 1 dz; Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft anschliessend im Vakuum zur Trockne und verteilt den öligen Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Alkalihydroxidlösung, z.B. 2 N Natronlauge. Die organische Phase wird getrocknet, z.B. über Natriumsulfat, das Lösungsmittel eingedampft und die erhaltene Verbindung nach bekannten Methoden gereinigt.
Anstelle von Phosphoroxychlorid und/oder Phosphorpentoxid xommen als Kondensationsmittel auch andere, für die verfahrensgemässe Cyclisierung nach Bischler-Napieralski geeignete Reagenzien in Frage, insbesondere Polyphosphorsäure oder Phosphorpentachlorid.
Die Ringschluss-Reaktion, welche nach der bekannten Methode von Bischler und Napieralski erfolgt, verändert die sterische Anordnung der Substituenten am Piperidinring nicht, so dass die Stereochemie in den Stellungen 4a und lOb (Ringverknüpfung) der entstehenden 1,2,3,4,4a, 10b - Hexahydrobenzd[cl[1,6lnaphthyridin - Derivate der Formel m mit derjenigen der Ausgangsprodukte übereinstimmt.
Die Verbindungen der Formeln I und II können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und die in den Stellungen 3,4 cis-substituiert sind, mit Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor, steht, erhalten werden. Diese Umsetzung kann in wässriger Lösung in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (Schotten-Baumann-Verfahren) oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Trriäthylamin erfolgen.
Die Reaktion kann beispielsweise ausgeführt werden; indem man zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel V in Dioxan und wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z.B. 2 N Natronlauge, unter Rühren eine Lösung der Verbindung der Formel VI in Dioxan zutropft. Der entstandene Kristallbrei wird dann mit weiterer Alkalihydroxidlösung stark alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt, abfiltriert und die erhaltene Verbindung der Formel IV gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Die Amide der Formel 1V weisen - wie die Piperidylamine der Formel V - in den Stellungen 3 u. 4 des Piperidinringes vis-ständige Substituenten auf.
Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Man führt Phenylessigsäuren der Formel VII, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, in ihre niederen Alkylester über, z.B. mittels eines Überrschusses der entsprechenden niederen Alkanole in Gegenwart einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff. Die entstandenen Ester setzt man in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels wie Natriumäthylat in Toluol, mit niederen Dialkylestern der Oxalsäure um.
Die erhaltenen Verbindungen der Forrmel vm, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen und R5 und R6 je niederes Alkyl bedeuten, behandelt man mit Formaldehyd, z.B. mit wässriger
Formalinlösung, in Gegenwart von Alkali wie Kalium karbonat, und destilliert die Reaktionsprodukte, wobei man Phenylacrylsäureeester der Formel IX, worin R2,
R3 und R5 obige Bedeutung besitzen, erhält.
Die Phenylacrylsäureester der Formel IX kondensiert man mit Methylamin und setzt die Kondensationsprodukte mit Verbindungen der Formel X, worin Y Chlor oder Brom und R7 niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um; dabei erhält man Verbindungen der Formel XI, worin ReX R3, R5 und R7 obige Bedeutung besitzen. Zu diesen Verbindungen der Formel XI gelangt man indessen auch durch Umsetzung der Phenylacrylsäureester der Formel IX mit Amino säureestern der Formel XII, worin R7 obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel XI cyclisiert man durch Erhitzen mit einem stark basischen Kondensationsmittel, z.B. Natriumhydrid in Toluol; die entstandenen Produkte werden durch Hydrolyse und Decarboxylierung in die entsprechenden Piperidone der Formel XIII, worin R2 und R obige Bedeutung besitzen, überführt, z.B. durch
Erhitzen in wässriger Mineralsäure wie 3-6 N Salzsäure.
Die Piperidone der Formel XIII setzt man mit Hydroxylaminhydrochlorid um und reduziert die entstandenen Oxime zu den entsprechenden Piperidylaminen, z.B. durch Hydrierung über einem Metallkatalysator, wie Raney-Nickel, durch Umsetzung mit komplexen Alkalimetallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid oder mit metallischem Natrium in einem niederen Alkanol. Nach einer Verfahrensvariante hydriert man die Piperidone der Formel XIII katalytisch in Gegenwart von Ammoniak, z.B. in äthanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei erhöhter Temperatur unter Druck, wobei die intermediär entstehenden Imine in situ zu den entsprechenden Piperidylaminen reduziert werden.
Bei den soeben erwähnten Reduktionen entstehen gewöhnlich Gemische der cis- und transRacemate, deren prozentuale Zusammensetzung je nach den Reduktionsbedingungen variieren kann. Die cis-Piperidylamine der Formel V werden aus diesen Gemischen als Racemate nach bekannten Methoden abgetrennt, z.B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze, durch Adsorptionschromatographie usw.
Die Verbindungen der Formeln I und II und ihre Säureadditionssalze sind neu und zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie zeichnen sich insbesondere in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchen-Aggregation aus (turbidimetrische Methode nach Born). Die Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen-Aggregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine Rolle spielen, und zur Verbesserung der Mikrozirkulation. Die zu verwendenden Dosen variieren dabei naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechender Arzneiform gemeinsam mit pharbakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 cis-6-(4-Arranopherzyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexakydro-8,9- -dimethoxy-2-methyI-beno[c] [1,61 nphthyridin
Zu einer heissen Lösung von 2,0 g cis-1,2,3,4,4a,10b- -Hexahydro -8,9- dimethoxy - 2-methyl-6-(4-nitrophenyl) -benzo[c][1,6lnaphthyridin in 40 ml Äthanol und 13 ml Wasser werden 2,7 g Eisenspäne gegeben. Innerhalb von 40 Minuten tropft man eine Mischung von 13 ml Chlorwasserstoff, 3 ml Wasser und 0,7 ml 2 N Salzsäure in der Hitze dazu und kocht das Reaktionsgemisch noch 3 Std.
am Rückfluss. Nun wird 1 ml 2 N Natronlauge zugesetzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure-äthylester kristallisiert, man erhält gelbliche Prismen vom Smp. 168-1700.
Das benötigte Ausgangsprodukt kann folgendermas sen hergestellt werden: a) cis-3-(3,4-Dimethoxyphewzyl)-l-methyl-4"(4-nitro- benzoyZamino) pperid in
7,45 g cis-4-Amino-3 -(3,4-dimethoxyphenyl)-1 -me- thylpiperidin und 5,55 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml
Pyridin werden 3 Stunden auf 600 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und allmählich mit insgesamt 200 ml Wasser verdünnt, wobei die Titelverbindung kri stallin ausfällt und abfiltriert werden kann. Sie schmilzt nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester bei 1670.
b) cis-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8,9-dimethoxy-2-me- thyl-6-(4-nitrophenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridin
18 g cis-3 -(3,4-Dimethoxyphenyl)- 1 .methyl-4-(4-nitro- benzoyiamino).piperidin werden in 100 ml Phosphoroxychlorid 1t/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der verbleibende ölige Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester wird die Titelverbindung in nahezu farblosen Kristallen vom Smp. 194-1950 erhalten.
Beispiel 2 cis-6-(4-Acetaminophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro- -8,9-dimethoxy-2-methyl-benzo[c][1,6]naphthyridin
10 g cis-6-(4-Aminophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro- -8,9-dimethoxy-2-methyl-benzo[c][1,6]naphthyridin (Herstellung siehe Beispiel 1) wird in einer Mischung von 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid 2 Stunden auf 600 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Smp. 173-1750.
EMI3.1
EMI3.2
EMI4.1
CH3-NH-CH2-CH2-COOR7 XII
EMI4.2