CH517719A - Verfahren zur Herstellung von d,1-8,9-Dehydroöstron - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von d,1-8,9-DehydroöstronInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von d,l-8,9-Dehydroöstron
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von d,l-8,9-Dehydroöstron aus d,l-8,9; 14,15-Bis-dehydro-östron. Diese Verbindung kann aus 6-Niederalkoxy-1-tetralon hergestellt werden. d,l-8,9 -Dehydroöstron kann nach dem in Steroids , Band 4, Seite 31 (1964), beschriebenen Verfahren in d,l-Östron umgewandelt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von d,l-8,9-Dehydroöstron, das die folgende Formel aufweist:
EMI1.1
ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende dj-8,9; 11,12; 14,1 5-Trisdehydroöstron der Formel
EMI1.2
in Gegenwart von Wasserstoff reduziert bis 2 Mol Wasserstoff gebunden sind.
Die Hydrierung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, das als Katalysator in einer Menge von 2% auf Calciumcarbonat abgeschiedenes Palladium enthält, bei Raumtemperatur und gewöhnlichem Druck. Hierauf kann der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Isolierung des Produktes eingedampft werden.
Das so erhaltene d,1-8,9-Dehydroöstron kann nach einer bekannten Verfahrensweise, z.B. durch Isomerisierung der ,8-Doppelbindung zu einer A9'l1)-Doppelbin- dung durch etwa einstündiges Erhitzen beim Rückfluss einer Chlorwasserstoffsäure enthaltenden Lösung des Produktes in Tetrahydrofuran, Isolierung des gebildeten d,l-9,11-Dehydroöstrons und anschliessende Hydrierung in Lösung, z.B. in Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge von 10% Palladium auf Calciumcarbonat, in das d,l-Östron übergeführt werden.
Der im erfindungsgemässen Verfahren zu verwendende Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Man setzt 6-Niederalkoxy- 1 -tetralon mit crotyl-triphenylphosphonium-halogenid, vorzugsweise -chlorid oder -bromid, zum 1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-niederalkoxy- 1 - -(2-butenyliden)-naphthalin in Gegenwart einer Base um.
Hierauf wird das erhaltene Naphthalinderivat in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.Z. Aluminiumchlorid, Fluorwasserstoff oder Bortrifluorid, mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinyldihalogenid, z.B. -dichlorid oder -dibromid, zur Reaktion gebracht. Das erhaltene d,l-8,9; 11,12; 14,15-Trisdehydroöstron wird hierauf erfindungsgemäss in das Endprodukt übergeführt, wie folgendes Formelschema zeigt:
:
EMI2.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> RO) <SEP> + <SEP> CH3-CH-CH-CH2PcPh3)X <SEP> >
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> NC-CH=CH-0H3
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<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> Lewis-Säure
<tb> <SEP> w <SEP> t
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<tb> <SEP> III <SEP> H2 <SEP> S <SEP> Pd <SEP> o
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> IV
<tb>
In diesen Formeln bedeuten R Niederalkyl mit vorzugsweise höchstens 5 C-Atomen, Ph Phenyl und X Halogen.
Die Umsetzung mit Crotyl-triphenylphosphoniumbro- mid oder -chlorid wird zweckmässig durchgeführt, indem eine Lösung der Verbindung I in Methanol langsam unter Rühren einem Gemisch aus einer Lösung von Crotyltriphenylphosphoniumbromid oder -chlorid in Methanol und einer Lösung eines Kalium- oder Natriumalkoholats eines niederaliphatischen Alkohols, vorzugsweise Natriumalkoholats eines niederaliphatischen Alkohols, vorzugsweise Natriummethylat, beigefügt wird.
Nach erfolgter Zugabe der Verbindung I wird eine Stunde weitergerührt, während das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre steht. Um die Verbindung II aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Der Petrol ätherextrakt wird bis zur neutalen Reaktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Petrolätherlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; man erhält die Verbindung II als Rückstand.
Die Umsetzung mit dem Bernsteinsäureanhydrid oder Succinyldibromid bzw. Succinyldichlorid wird z.B. in der Weise durchgeführt, indem Verbindung II unter Rühren in eine Suspension eines dieser Reagentien in Gegenwart einer wasserfreien Lewis-Säure, vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Xylol, Toluol oder 1,2-Dichloräthan, das eine kleine Menge Hydrochinon enthält, gegeben wird. Hierauf wird das Gemisch etwa 2 Stunden auf ca.
850C erhitzt. Um die erhaltene Verbindung III aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, wird die Lösung abgekühlt und in eine eiskalte wässrige Salzsäurelösung gegossen. Die Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit der Lösungsmittelschicht vereinigt und bis zur neutralen Reaktion mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt und man erhält als Rückstand die Verbindung III, die auf chromatographischem Weg gereinigt werden kann.
Beispiel 1. Herstellung von 1,2,3,4 -Tetrahydro -6 - rnethoxy-1-(2.
-butenyliden)-naph f halirz
Eine Lösung von 3,97 g Crotyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Methanol wird unter Rühren in eine Natriummethylatlösung gegeben, die dadurch hergestellt wird, dass 0,23 g Natriummetall in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst wird. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 1,76 g 6-Methoxy-1-tetralon in 20 ml Methanol unter Rühren beigefügt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt.
Das Lösungsmittel wird durch Destillieren unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Der Petrol äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
2. Herstellung von d,l-8,9;11,12;14,15-Trisdehydroöstron a) Eine Lösung von 21,4 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6 -methoxy-1-(2-butenyliden)-naphthalin in 30 ml 1,2-Dichloräthan wird langsam unter Rühren in eine Suspension von 10 g Bernsteinsäureanhydrid, 26,7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 0,1 g Hydrochinon in 70 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden beim Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch von 250 ml 2n Salzsäure und 250 g Eis gegossen. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte mit der organischen Schicht vereinigt. Diese organische Lösungwird bis zur neutralen Reaktion mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rücksstand ist d,l-8,9; 11,12;14,15-Trisdehydroöstron und wird durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
b) Eine Lösung von 21,4 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6 -methoxy- 1 -(2-butenyliden)-naphthalin in 30 ml 1 ,2-Di- chloräthan wird langsam unter Rühren in eine Suspension von 15,5 g Succinylchlorid, 26,7 g wasserfreiem Alu- miniumchlorid und 0,1 g Hydrochinon in 70 ml 1 ,2-Di- chloräthan gegeben. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden beim Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch von 250 ml 2n Salzsäure und 250 g Eis gegossen. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt.
Die organische Lösung wird bis zur neutralen Reaktion, mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ist d,l-8,9;11,12;14,15-Trisdehydroöstron und wird durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
3. Herstellung von d,l-8,9-Dehydro-östron
Eine Lösung von 2 g des gemäss 2. b) erhaltenen Produkts in 100 ml 1 g 2% Palladium auf Calciumcarbonat enthaltendem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis zwei Mol-Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Die Lösung wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ist d,1-8,9-Dehydroöstron und wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von d,l-8,9-Dehydroöstron der Formel: EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff gebunden sind.Merck & Co., Inc.Vertreter: Bovard & Cie., Bern
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| NL6611656A (de) | 1967-02-20 |
| US3394153A (en) | 1968-07-23 |
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| PL | Patent ceased |