CH512505A

CH512505A - Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten

Info

Publication number: CH512505A
Application number: CH83871A
Authority: CH
Inventors: Michael O'mant Derrick
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1965-10-23
Filing date: 1967-09-29
Publication date: 1971-09-15
Also published as: CH535250A; CH535251A; CH526574A

Description

Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxazolderivate mit. entzündungsverhindernden, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften.

Gemäss der Erfindung werden Oxazolderivate der Formel:
EMI0001.0000
und deren Salze hergestellt, wobei Y einen Phenyl- oder Benzylrest, die im Benzolring gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome oder den Trifluormethylrest sub stituiert sein können, und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 C-Atomen bedeuten.

Der Oxazolkern wird wie folgt numeriert:
EMI0001.0001
Es ist aus der obigen Formel ohne weiteres ersichtlich, dass die Gruppe -CHR'-COOH in der 4-Stellung steht, wenn Y in der 2-Stellung steht, und in der 2-Stellung, wenn Y in der 4-Stellung steht.

Die in Y gegebenenfalls vorhandenen Substituenten können z. B. aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen gewählt werden. Stellt R' ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Ato- men dar, so kann dieses z. B. das Methylradikal sein.

Als Beispiele von Salzen seien solche mit Alkalimetal len oder Erdalkalimetallen, oder Aluminium- oder Ammo niumsalze oder Salze mit organischen Basen, die nichtgif tige, pharmazeutisch zulässige Kationen geben, angeführt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältli chen, bevorzugten Oxazolderivate sind: 2-(4-Chlorphenyl) oxazol-4-ylessigsäure, &alpha;-12-(4-Chlorphenyl)-oxazol-4-yllpro- pionsäure, 2-(4-Trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylessigsäure und 244-Bromphenyl)oxazol-4-ylessigsäure sowie die Alka limetall-, Erdalkalimetall- und Aluminiumsalze davon.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0006
in welcher Y und R' obige Bedeutung besitzen und R2 für einen Alkylrest steht, mit einer anorganischen Base in Ge genwart von Wasser und in der Wärme behandelt.

Bei dieser Reaktion erfolgt natürlich sowohl eine Hy drolyse als auch eine Decarboxylierung. Als Base eignet sich z. B. ein Alkalimetallhydroxyd.

Beispiel l Eine Mischung von 1 Teil 2-Methyl-4-phenyl-oxazol, 0,75 Teil Natriumhydrid und 10 Teilen Diäthylcarbonat wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, in 10 Teile Wasser gegossen und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird 2mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus Diäthyl- 2-(4-phenyloxazol-2-yl)malonat.

Diese Verbindung wird zusammen mit 30 Teilen 2n-Na- triumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mi schung wird abgekühlt und mit 10 Teilen Äther gewa schen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 2n-Salzsäure bei 0 C angesäuert. Der entstehende Nieder schlag wird abfiltriert und mit Wasser und dann mit Ätha- nol gewaschen. Somit erhält man 4-Phenyloxazol-2-ylessig- säure, Smp. 132 C unter Zersetzung.

Auf im wesentlichen gleiche Weise erhält man aus 4-(4-Brompheny@)-2-methyloxazol Diäthyl-4-(4-bromphenyl) oxazol-2-ylmalonat und 4-(4-Bromphenyl)oxazol-2-ylessig- säure, Smp. 111-112 C unter Zersetzung.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(4-Bromphenyl)-2- methyloxazol kann wie folgt dargestellt werden: Es werden 25 Teile Acetamid auf 120 C erhitzt, und 70 Teile 4-Bromphenacyl-bromid werden anteilweise wäh rend 1 Stunde unter gründlichem Rühren hinzugegeben. Nach weiteren 90 Minuten bei 120-140 C wird die Mi schung abgekühlt, worauf 150 Teile Wasser und 150 Teile Chloroform hinzugegeben werden. Das Gemisch wird ge schüttelt und dann getrennt, worauf die Chloroform- Schicht im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der feste Rückstand wird aus 50 vol.-%igem wässrigem Ätha- nol umkristallisiert.

Somit erhält man 4-(4-Bromphenyl)-2- methyloxazol, Smp. 98-99 C.

Beispiel 2 Es werden 30 Teile trockenen Dimethylformamids zu 2 Teilen einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in <B>Öl</B> zugegeben. Dann werden diesem Gemisch 6 Teile Diäthyl-4-phenyloxazol-2-ylmalonat (siehe Beispiel 1) in 30 Teilen trockenen Dimethylformamids zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf 6 Teile Methyljo- did während 10 Minuten hinzugegeben werden. Das Ge misch wird dann noch 2 Stunden gerührt. Dann wird dass Gemisch in 100 Teile Wasser und 6 Teile Essigsäure und 100 Teile Äther eingegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit überschüssigem wässrigem Natriumbi- carbonat gewaschen. Der Äther wird in Vakuum abge dampft.

Man erhält rohes Diäthyl-(4-phenyloxazol-2-yl)-2- methylmalonat.

Dieses Diäthylderivat wird mit 2 Teilen Natriumhydro xyd, 15 Teilen Wasser und 15 Teilen Äthanol vermischt und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit 30 Teilen Wasser ver dünnt und mit 30 Teilen Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf 0 C gekühlt und mit konzentrierter Salz säure angesäuert. Das entstehende Gemisch wird filtriert. Somit erhält man als festen Rückstand (4-Phenyloxazol-2- yl)-2-propionsäure von Smp. 126-127 (Zers.).

Beispiel 3 Es wird 1 Teil 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure in 20 Teilen heissen 5%igen wässrigen Ammoniumhydroxyds gelöst, worauf 5 Teile 10n-Natriumhydroxyd zugegeben werden. Die Mischung wird abgekühlt und der Nieder schlag abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Somit er hält man Natrium-2-(4-chlorphenyl)oxazo1-4-ylacetat von Smp. über 200 C.

Es werden 2,6 Teile Natrium-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-4- ylacetat in 30 Teilen siedendem Wasser gelöst, worauf 2 Teile Calciumchlorid in 20 Teilen Wasser zugegeben wer den. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewa schen und getrocknet. Somit erhält man Calcium-2-(4- chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat.

Es werden 2,6 Teile Natrium-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-4- ylacetat in 30 Teilen siedendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 2 Teilen Aluminiumnitrat in 20 Teilen Wasser zugegeben wird. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge trocknet. Somit erhält man Aluminium-2-(4-chlorphenyl)- oxazol-4-ylacetat.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der Formel: EMI0002.0025 und deren Salze, in welcher Y einen Phenyl- oder Benzyl rest, die im Benzolring gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome oder den Trifluormethylrest substitu iert sein können, und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI0002.0026 in welcher Y und R' obige Bedeutung besitzen und R2 für einen Alkylrest steht, mit einer anorganischen Base in Ge genwart von Wasser und in der Wärme behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die anorganische Base ein Alkalimetallhy droxyd ist. 2.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenspro dukte in Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, oder in Aluminium- oder Ammoniumsalze oder in Salze mit organischen Basen überführt.