Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von chlorierten Pyrimidinen.
Es wurde gefunden, dass man chlorierte Pyrimidine erhält, wenn man ein 3-Methylaminopropionitril der Formel
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worin R Wasserstoff oder einen unter den Reaktionsbedingungen abspaltbaren Rest bedeutet, gegebenenfalls in Mischungmit einem inerten Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 2500C mit überschüssigem Chlor vorzugsweise unter UV-Bestrahlung umsetzt.
Geeignete Reste R, die unter den Reaktionsbedingungen abspaltbar sind, sind insbesondere niedere Alkylgruppen, wie vor allem -CH3, und substituierte Methylgruppen, wie -CH2CH2CN, CH3-OH usw., ferner Acylreste, wie CH3CO.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (I) sind teilweise bekannt. Für das Verfahren geeignete Methylaminopropionitrile der Formel (I) sind z.B. 3-Dimethylaminopropionitril, 3-Methylaminopropionitril, 3-N-Acetyl -N-methylaminopropionitril. Besonders bevorzugt einsetzbar ist das 3-Dimethylaminopropionitril, welches man durch Anlagerung von Dimethylamin an Acrylnitril erhalten kann. Die Amine können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt werden, z.B.
in Form der Hydrochloride usw.
Im allgemeinen führt man das Verfahren durch, indem man ein Methylaminopropionitril der obigen Formel (I), bevorzugt das 3-Dimethylaminopropionitril, mit einem Verdünnungsmittel mischt und dann in oder auf diese Mischung gasförmiges Chlor leitet. Die Umsetzung mit Chlor erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators. Besonders günstige Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Chlorierung - insbesondere nach Abklingen der ersten exothermen Reaktion - unter UV-Licht-Bestrahlung durchführt.
Für die Umsetzung wird das Chlor zweckmässigerweise im Überschuss angewendet, jedoch ist zu Beginn der Chloriemngsreaktion überschüssiges Chlor nicht von Vorteil, da anderenfalls die exotherme Reaktion zu heftig wird.
Verdünnungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, sind alle gegen Chlor beständigen Lösungsmittel, z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Hexachlorcyclopentadien, Octachlorcyclopenten, 1,2,4 - Trichlorbenzol, i,1,2,3,3-Pentachlorpropan und chlorierte Pyrimidine. Chloroform eignet sich besonders gut als Verdünnungsmittel.
Bevorzugt wird das Verfahren derart durchgeführt, dass man zunächst ein Methylaminopropionitril der Formel (I), insbesondere das 3-Dimethylaminopropionitril, mit einem vorzugsweise unter 1000C siedenden Verdünnungsmittel, insbesondere Chloroform, mischt und in oder auf die Mischung in offenem oder geschlossenem Gefäss gasförmiges Chlor leitet. Dabei tritt zunächst eine stark exotherme Reaktion ein, die vielfach eine Aussenkühlung erforderlich macht. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Lösung unter Erhöhung der Temperatur auf beispielsweise 50-1 000C zweckmässigerweise einer UV-Bestrnhlung ausgesetzt, wobei die Chlorierung fortschreitet. Im allgemeinen ist es besonders vorteilhaft, auf die Siedetemperatur des Lösungs- bzw.
Verdünnungsmittels zu erhitzen, bei Verwendung von Chloroform also auf ca. 60-650C, und die Chlorierung so lange fortzuführen, bis bei der Siedetemperatur des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels kein weiteres Chlor mehr aufgenommen wird. Anscchliessend kann man ein höher siedendes Verdünnungsmittel zufügen (Siedepunkt z.B. zwischen 100 und 3000C) und das erste Verdünnungsmittel z.B. durch Abdestillieren entfernen: man kann aber auch das ursprüngliche Lösungsmittel, insbe sondere Chloroform, zunächst belassen und im weiteren Verlauf der Chlorierung abdestillieren.
Danach wird die Reaktionstemperatur durch Erhitzen und gegebenenfalls unter weiterer UV-Bestrahlung langsam bis auf etwa 150 bis 2200C erhöht und die Chlorierung so lange fortgeführt, bis die gewünschten Chlorpyrimidine erhalten werden.
Das Volumenverhältnis zwischen Verdünnungsmittel und dem Methylaminopropionitril der Formel (I), insbesondere dem 3-Dimethylaminopropionitril, ist bevorzugt 1-20 Volumenteile Verdünnungsmittel pro Volumenteil Verbindung (I). Man kann auch ohne Verdünnungsmittel arbeiten, jedoch ist die Anwendung eines Verdünnungsmittels im allgemeinen bevorzugt.
Führt man die erfindungsgemässe Chlorierung in Anwesenheit eines Chlorierungskatalysators durch, so kann man hierfür beispielsweise Eisen-III-chlorid einsetzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren führt im allgemeinen zu Mischungen aus Chlorpyrimidinen verschiedenen Chlorierungsgrades. Der Chlorierungsgrad der erhaltenen Produkte hängt im wesentlichen von der Chlorierungs- dauer, von der Reaktionstemperatur und der katalytischen Beeinflussung der Reaktion, z.B. der UV-Bestrahlung ab. Nach Abklingen der ersten exothermen Chlorierungsreaktion erhält man bei kurzzeitiger Nachchlorierung bei Temperaturen bis etwa 1500C bevorzugt diund trichlorierte Pyrimidine wie 4,5-Dichlorpyrimidin und 4,5,6-Trichlorpyrimidin.
Wenn man die Chlorierung längere Zeit durchführt, z.B. 5 bis 15 Stunden bei 180 bis 2200C, so erhält man Mischungen von Tri- und Tetrachlorpyrimidinen, wie 4,5,6-Trichlorpyrimidin und 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin, z.B. in einem Gewichtsverhältnis von etwa 80:20 bis etwa 20: 80. Bei weiterer Fortsetzung der Chlorierung verschiebt sich dieses Verhältnis zugunsten des Tetrachlorpyrimidins. Die erhaltene Mischung lässt sich durch fraktionierte Destillation in die einzelnen Chlorpyrimidine zerlegen.
Gemäss der Erfindung werden bevorzugt 4,5-Dichlorpyrimidin (Kpl2 65-670C) und ganz besonders bevorzugt 4,5,6-Trichlorpyrimidin (Kpl2 870C) und 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin (Kpl2 1 100C) erhalten. Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer sehr verschiedenen Siedepunkte leicht destillativ, beispielsweise mit Hilfe einer Kolonne, zu trennen.
Wenn als Endprodukt hauptsächlich Tetrachlorpyrimidin erhalten werden soll, kann man aus der zunächst erhaltenen Mischung von Chlorpyrimidinen die niedercnlorierten Anteile einschliesslich des Trichlorpyrimidins abtrennen und diese Anteile wieder in die Chlorierungsreaktion einsetzen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verfahren zur Herstellung von 4,5,6-Trichlorpyrimidin und 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin.
Es wurde gefunden, dass man 4,5,6-Trichlorpyrimidin und 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man 4,5-Dichlorpyrimidin oder dessen Salze unter Einwirkung von UV Licht bei 150 bis 2500C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, chloriert.
Die Chlorierung wird beispielsweise derart durchgeführt, dass man in eine Schmelze, Lösung oder Mischung des 4,5-Dichlorpyrimidin bei Temperaturen von etwa 150 bis 2200C in offenem oder geschlossenem Gefäss einen Chlorstrom einleitet, gleichzeitig mit UV-Licht bestrahlt und die Chlorierung so lange fortführt bis die Chlorierunng den gewünschten Grad erreicht hat. Die Umsetzung erfordert je nach dem gewünschten Produkt zwischen etwa 5 und 50 Stunden.
Man erhält im allgemeinen Mischungen von 4,5,6 -Trichlorpyrimidin (Kp12 860C) und 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin (Kpl2 1 100C) aus denen die eine oder andere Halogenpyrimidinverbindung destillativ abgetrennt werden kann.
Das als Ausgangsverbindung einzusetzende 4,5 -Di- chlorpyrimidin lässt sich in sehr einfacher Weise erhalten, wenn man 3-Dimethylaminopropionitril bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter Einwirkung von UV-Bestrahlung chloriert.
Zur Darstellung von Tetrachlorpyrimidin kann man auch 4,5,6-Trichlorpyrimidin isoliert einsetzen und unter Einwirkung von UV-Licht bei etwa 150 bis 2500C chlorieren.
Verfahrensgemäss kann das 4,5-Dichlorpyrimidin auch in Form eines Salzes eingesetzt werden, beispielsweise in Form des Hydrochlorids.
4,5,6-Trichlorpyrimidin kann nach Angaben der Literatur (J. Chem. Soc. 1955, 3478) erhalten werden, wenn man 4,6-Dihydroxypyrimidin mit Jodmonochlorid zum 5-Chlor-4,6-dihydroxypyrimidin und dieses weiter mit Phosphoroxychlorid zum 4,5,6-Trichlorpyrimidin umsetzt.
2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin wird technisch durch Umsetzen von 5-Chlorbarbitursäure mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylanilin oder Diäthylanilin hergestellt (schweizerische Patentschrift 373 045).
Im Vergleich zu diesen vorbekannten Verfahren bietet das erfindungsgemässe neue Verfahren den Vorteil, wirtschaftlicher durchführbar zu sein, da die Ausgangsverbindung 4,5 -Dichlorpyrimidin ausserordentlich leicht erhältlich und das gesamte Verfahren apparativ weniger aufwendig ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Chlorpyrimidine besitzen fungizide und sporizide Eigenschaften (vgl.
USA-Patentschrift Nr. 3 227 612). Tetrachlorpyrimidin ist als Reaktivkomponente für die Herstellung von Reaktivfarbstoffen geeignet (vgl. z.B. belgische Patentschrift 578 933).
Beispiel I
588 g (6,0 Mol) 3-Dimethylaminopropionitril und 2 Liter Chloroform werden in einen mit Thermometer, Gaseinleitungsrohr, Rührer und Rückflusskühler versehenen 5-Liter-3-Hals-Kolben gegeben. Durch das Gaseinleitungsrohr wird ein trockener Chlorstrom geleitet, wobei der Reaktionskolben von aussen mit Eis gekühlt wird. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Kühlung entfernt und die Reaktionsmischung mit UV-Licht bestrahlt. Dabei tritt erneut eine exotherme Reaktion ein, wobei wieder gekühlt werden muss. Nach Abklingen dieser Reaktion werden unter weiterer UV Bestrahlung 2 Liter Octachlorcyclopenten in geschmolzenem Zustand in den Reaktionskolben eingebracht. Danach wird die Reaktionsmischung langsam erhitzt, wobei das Chloroform nach Abstellen der Wasserkühlung des Rückflusskühlers durch diesen Kühler langsam abdestilliert.
Die Temperatur wird langsam und gleichmässig derart gesteigert, dass nach etwa zwanzigstündi gern Erhitzen eine Temperatur von 1800C erreicht ist.
Die Mischung wird dann noch 8 Stunden auf 180 bis 2000C unter ständigem weiteren Einleiten von Chlor unter UV-Bestrahlung gehalten.
Nach Beendigung der Reaktion werden die Chlorpyrimidine aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionier te Destillation an einer Kolonne von 1 Meter Höhe abgetrennt.
Nach einem Vorlauf von 78 g, der im wesentlichen aus niedriger chlorierten Pyrimidinen besteht, erhält man bei Kpl2 870C 440 g 4,5,6-Trichlorpyrimidin (F: 51 bis 520C aus Petroläther) und bei Kp2 1 100C 414 g 2,4,5,6 -Tetrachlorpyrimidin (F: 67 bis 680C aus Methanol).
Beispiel 2
Man verfährt analog Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass die Reaktionsmischung zum Schluss noch weitere 24 Stunden auf 180 bis 2000C unter ständigem weiteren Einleiten von Chlor und UV-Bestrahlung gehalten wird.
Der Anteil an 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin erhöht sich hierbei auf 863 g, während der Anteil an 4,5,6-Trichlorpyrimidin auf 125 g und jener an niedriger chlorierten Pyrimidinen auf 23 g zurückgeht.
Beispiel 3
294 g (3,0 Mol) 3-Dimethylaminopropionitril und 2 Liter Chloroform werden in einen mit Thermometer, Gaseinleitungsrohr, Rührer und Rückflusskühler versehenen 3-Liter-3-Halskolben gegeben. Durch das Gaseinleitungsrohr wird, beginnend bei etwa 20 , ein trockener Chlorstrom (etwa 1-2 Liter pro Minute) zunächst über die intensiv gerührte Reaktionsmischung geleitet, wobei von aussen mit Eis gekühlt wird. Chlorzufuhr und Kühlung werden so aufeinander abgestimmt, dass sich die Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 und 250C hält.
Sinkt die Reaktionstemperatur bei weiterer Aussenkühlung trotz Steigerung der Chlorzufuhr bis auf etwa 10 Liter pro Minute unter 150C ab, so wird der Chlorstrom in die Reaktionsmischung geleitet, damit sich die Reaktionstemperatur weiterhin zwischen etwa 15 und 250C hält. Von Reaktionsbeginn an scheidet sich in zunehmendem Masse ein Niederschlag ab, durch den das Reaktionsgemisch in eine dickflüssige Suspension verwandelt wird. Bei Weiterführung der immer noch exotherm verlaufenden Chlorierung zwischen etwa 15 und 250C wird die Suspension in zunehmendem Masse wieder dünnflüssiger, bis nach etwa 4 bis 6 Stunden ab Reaktionsbeginn eine sehr dünnflüssige Suspension oder eine weitgehend klare Lösung vorliegt.
Unter intensiver UV-Bestrahlung wird nun die Reaktionsmischung unter gleichzeitigem Erhitzen bis auf die Rückflusstemperatur des Chloroforms (etwa 60ob) so lange mit überschüssigem Chlor behandelt. bis kein weiteres Chlor mehr aufgenommen wird (etwa 8-12 Stunden). Hierbei entsteht eine dickflüssige Suspension. Nach Abstellen der Wasserkühlung des Rückflusskühlers wird zunächst das Chloroform abdestilliert und anschliessend die Temperatur unter weiterem Einleiten von überschüssigem Chlor um etwa 5 bis 100C pro Stunde gesteigert.
Bei etwa 1200C wird so lange chloriert (etwa 2-3 Stunden), bis der dicke, hellgelbe Substanzbrei in eine weinrote, klare Flüssigkeit übergegangen ist. Je nachdem, ob man 4,5-Dichlorpyrimidin, 4,5,6-Trichlorpyrimidin oder 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin als Hauptprodukt wünscht, unterscheidet man in der weiteren Durchführung der Reaktion folgende Fälle: a) Zur Gewinnung von 4,5-Dichlorpyrimidin als Hauptprodukt wird die Reaktion nach der Bildung der bei etwa 1200C entstehenden weinroten Flüssigkeit abgebrochen. Nach Versetzen mit etwa 1 Liter Petroläther wird das Hydrochlorid des 4,5-Dichlorpyrimidins mit HC1-Gas selektiv ausgefällt.
b) Zur Gewinnung von 4,5,6-Trichlorpyrimidin als Hauptprodukt wird die bei etwa 1200C entstehende weinrote Lösung 6 bis 8 Stunden bei etwa 2000C mit überschüssigem Chlor weiterbehandelt. Durch fraktionierte Destillation an einer Kolonne von 1 m Höhe wird das gewünschte 4,5,6-Trichlorpyrimidin beim Kpl2 86-880C abgetrennt. Ausbeute etwa 400 g (ca. 73 O der Theorie).
c) Zur Gewinnung von 2,4,5-Tetrachlorpyrimidin als Hauptprodukt wird die bei etwa 1200C entstehende weinrote Flüssigkeit unter intensiver UV-Bestrahlung bei etwa 200 bis 2200C 36 bis 40 Stunden mit überschüssigem Chlor behandelt. Die fraktionierte Destillation an einer Kolonne von 1 m Höhe liefert beim Kpl2 108-1120C 520 g (ca. 80% der Theorie) 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin.
Beispiel 4
185,5 g (1,0 Mol) 4,5-Dichlorpyrimidinhydrochlorid werden beginnend bei der Schmelztemperatur (etwa 1 100C) unter Steigerung der Temperatur von 10 bis 200C pro Stunde bis auf 180 bis 2000C mit überschüssigem Chlor behandelt und die Chlorierung bei 180 bis 2000C noch weitere 6-8 Stunden fortgeführt. Durch fraktionierte Destillation an einer Kolonne von im Höhe werden beim Kpl2 86 bis 880C 154 g (84% der Theorie) 4,5,6-Trichlorpyrimidin erhalten. Schmelzpunkt des aus Petroläther umkristallisierten Produktes 51 bis 520C.
Beispiel 5
183,5 (1,0 Mol) 4,5,6-Trichlorpyrimidin werden unter intensiver UV-Bestrahlung 30 bis 36 Stunden bei 190 bis 2200C mit überschüssigem Chlor behandelt.
Durch fraktionierte Destillation an einer Kolonne von 1 m Höhe erhält man beim Kpl2 108-1120C 190 g (87% der Theorie) 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 67-680C schmilzt.
Man erhält das 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin auch in der etwa gleichen Ausbeute, wennn man das rohe Chlorierungsprodukt aus Beispiel 4 direkt ohne die Zwischenisolierung von 4,5,6-Trichlorpyrimidin den Reaktionsbedingungen dieses Beispiels unterwirft.
Beispiel 6
274 g (2,0 Mol) N-Methyl-N,N-bis-(2-cyanäthyl) -amin und 2 Liter Chloroform werden in einem mit Thermometer, Gaseinleitungsrohr, Rührer und Rückflusskühler versehenen 4-Liter-3-Hals-Kolben gegeben.
Durch das Gaseinleitungsrohr wird, beginnend bei etwa 250C, ein trockener Chlorstrom zunächst über die intensiv gerührte Reaktionsmischung geleitet, wobei von aussen mit Eis gekühlt wird. Chlorzufuhr und Kühlung werden so aufeinander abgestimmt, dass sich die Reaktionstemperatur bei etwa 300C hält. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird der Chlorstrom in die Reaktionsmischung geleitet, damit sich die Reaktionstemperatur weiterhin bei 25 bis 300C hält.
Von Reaktionsbeginn an scheidet sich in zunehmendem Masse ein Niederschlag ab, durch den das Reaktionsgemisch in eine dickflüssige Suspension verwandelt wird. Die Reaktionsmischung wird nun bis auf die Rückflusstemperatur des Chloroforms (etwa 55 bis 600C) erhitzt und so lange mit überschüssigem Chlor behandelt, bis kein weiteres Chlor mehr aufgenommen wird (etwa 8 bis 12 Stunden). Nach Abstellen der Wasserkühlung des Rückflusskühlers wird zunächst das Chloroform abdestilliert und anschliessend die Temperatur unter weiterem Einleiten von überschüssigem Chlor um etwa 5 bis 100C pro Stunde gesteigert. Bei etwa 140 bis 1500C wird so lange chloriert (etwa 2 bis 3 Stunden), bis der dicke hellgelbe Substanzbrei in eine rötliche, klare Flüssigkeit übergegangen ist.
Durch fraktionierte Destillation an einer Kolonne von 1 m Höhe erhält man beim Kpl2 86 bis 900C etwa 220 g 4,5,6-Trichlorpyrimidin.