CH502995A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I    X-Y-(phenylen)SONH-CO-NH-R I    die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie   geis    auszeichnen.



   In der Formel I bedeuten:
X einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein oder zweifach substituierten Phthalimidrest,   z.B.    einen Tetrahydro- oder   Hexahydre-    phthalimidrest, oder einen entsprechenden Endomethylen- oder   Endoäthylentetrahydrophthalimidrest    oder -hexahydrophthalimidrest, einen Naphthalimidrest, ei   nen      Naphthalin-1,2-    oder   2,3-dicarbommidrest,   
Y eine gegebenenfalls verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Äthylen,
Phenylen einen unsubstituierten oder ein oder   meh°-    fach durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes   A1-    koxy (1-4 C-Atomen) substituierten Phenylenrest.

  Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    p-, oder m-Stellung zueinander tragen, wobei die   p-Stellung    bevorzugt ist.



   R bedeutet: a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 C Atomen, b) Alkoxyalkyl   oder    Alkylmercaptoalkyl mit 4-8 C Atomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören.



   c)   niederes    Phenylalkyl,   Phenylcyclopropyl,    d) niederes   Cyclohexylzalkyl,    Cycloheptyl-methyl,   Cycloheptyläthyl,    oder Cyclooctyl-methyl, e)   Endoalkylencyolohexyl,    Endoalkylencyclohexenyl,   Endoalkylencyclohexylmethyl, En doalkylencyclohexe -    nylmethyl mit 1-2   Endoalkylenkohlenstoffatomen,    f) niederes   Aikylcyclohexyl,    niederes Alkoxycyclohexyl, g) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen,

   h) Cyclohexenyl,   Cyclohexenylmethyl,    i) einen heterocyclischen Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder k) einen über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Ring mit 4-5 C-Atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei   äthylenischen    Doppelbindungen.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel    X-Y-phenylen-SOO-NH-CS-NH-R    mit den Schwefel durch Sauerstoff   ersetzenden    Mitteln umsetzt und gegebenenfalls die   erhaltenen    Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.



   Der Ersatz des Schwefel atoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie   Wasserstoff-    peroxyd,   Natriumperoxyd    oder salpetriger Säure,   ausge-    führt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch   Behandlung    mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene   Chlorameisens äureamidine    bzw.   -carbo-diiinide    können durch   geeignete      Massnahmen    wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden, beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden.  



   Als Reaktionstemperaturen kommen vor allem solche von etwa 50 bis 1000 C in Frage.



   Als Ausgangsstoffe für die Umsetzungen kommen vor allem R-substituierte Thioharnstoffe in Frage, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über   Alkylenransdlas    Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl,   Äthylcyclohexyl,    Propyl- und Isopropylcyclohexyl oder die entsprechenden   Alkoxy-cyclohexyie,    wobei die Alkyl bzw.

  Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar in trans-Position vorliegen,   Cyolo-    hexylmethyl, Cyclohexyläthyl,   Cyclohexylpropyl,    Endomethylencyclohexyl,   Endomethyiencyclohexenyl,    Endomethylen-cyclohexylmethyl,   Endomethylencyclohexenyl-    methyl.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kommen beispielsweise folgende   BenzolsulfonamidNe    in Frage, wobei nur die Wesentlichsten aufgezählt seien.



   a)   Phthalimidoalkylbenzolsulfonamide    wie:
EMI2.1     

EMI2.2     
  ss) entsprechende Tetra- und   Hexahydrophthalimido    alkylbenzolsulfonamide wie:
EMI2.3     
    7)    Endomethylentetrahydro- und Hexahydrophthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie:
EMI2.4     
  
EMI3.1     
   d)    Naphthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie:
EMI3.2     
 e)   Naphthalin-dicarbonamidoalkylbenzolsulfon-    amide wie:
EMI3.3     
 ferner entsprechende Verbindungen, deren   Dicarbon-      imidoaikylreste    im Phenylenrest in meta bzw. o-Stellung zum Sulfamidrest stehen, wobei der Phenylenrest noch in der angegebenen Weise substituiert sein kann.



   Die genannten Benzolsulfonamide werden zweckmässig durch Umsetzung von   Aminoalkyibenzolen    mit den Anhydriden der aromatischen bzw. aliphatischen   Dicarbbns äuren    unter Erhitzen,   Chiorsulfurieren    und   Überführung    der Sulfochloride mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in die Amide hergestellt.



   Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 50 mg/kg und darunter an Kaninchen   verfütterte    und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von   Hagedern-Jensen    oder mit einem Autoanalyzer über   eine    längere Zeitdauer bestimmte. So wurde beispielsweise ermittelt, dass der
N-[4-(ss-Phthalimido-äthyl)-benlzolsulfonyl]-
N'-Cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden bei einer Dosierung von 50   mgjkg    eine   Blutzuckersenkung    von 32 % bewirkte, bei einer Dosierung von 10   mCg/kg    betrug die Senkung 19 % und bei einer Dosierung von 2 mg/kg noch 10 %.



   Der entsprechende    N-[4-(ss-Phthalimido-α-methyl-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-4-methylcyclohexyl-harnstoff senkte 3 Std. nach Applikation bei einer Dosis von
10 mg/ kg den Blutzuckerspiegel um 35 %, bei einer   solchen von 2 mg/kg noch um    17 %.



   Der N-[4-(]-Tetrahydrophthalimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-4-methylcyclohexyl-harnstoff senkte bei einer Dosis von 10 gm/kg um 44 %, bei einer solchen von 2   mg/kg    um   45 %,    bei 0,4 mg/kg um   37%.   



   Die Werte für den entsprechenden    N-[4-(ss-Hexahydrophthalimidoäthyl)- benzolsulfonyl]-N'-4'-methyl-cyclohexylhafnstoff      liegen bei 31,    19 bzw.   14 %.   



   Dagegen ist der bekannte   N-(4-Methyl-benzoisul      fonyl)-N'-butylharnLstoff    bei einer Dosis von weniger als 25   mg/kg    am Kaninchen nicht mehr wirksam.



   Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral   verabreichbaren    Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in   Gegenwart    von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den   Verfahrenserzeugnissen    die üblichen   Hilfs-    und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen   Benzolsulfonyl-      harnstoffe    als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten   Benzolsulfonyiharnstoffes    und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel N-[4-(ss-Naphthalin- 1,8 -dicarbonimidoäthyl)-benzol   suifonyl]    -N'-n-butylharnstoff a) 19 g   4-p-Naphthalin-1 ,8-dicarbonimidoäthyl-ben-    zolsulfonamid, Schmelzpunkt   282-2g30    C, 13,8 g Ka   liumoarbonat    (fein gepulvert) und 400 ml Aceton werden 6 Stunden unter Rühren   und    Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 5,8 g n-Butylsenföl zu und rührt 16 Stunden bei Siedetemperatur nach. Das Reaktionsgut wird abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure behandelt und wieder abgesaugt.

  Der so erhaltene   N-4-(- - Naphthalin- 1, 8-dicarbonimidoäthyl)-benzolsulf-    onyl]-N'-n-butyl-thioharnstoff wird aus etwa   0,25 %-    igem wässrigem Ammoniak und verdünnter Salzsäure umgefällt und aus Methanol und Dioxan   umkristalli-    siert. Schmelzpunkt   215-217     C.

 

   b) 1,5 g N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-   äthyl)-benzolsulfonyl]-      N'-n-butyl-thioharnstoff    werden in 100 ml 0,5 n Natronlauge auf dem Dampfbad gelöst.



  Anschliessend versetzt man die Lösung mit 3 ml Wasserstoffperoxyd 30 % ig und erhitzt 10 Minuten auf dem Dampfbad. Man kühlt ab und säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Die kristalline Fällung wird abgesaugt und aus 0,25 % igem wässrigem Ammoniak und verdünnter Salzsäure umgefällt. Der    N-[4-(ss-Naphthalin-1 , 8-dicarbonimidäthyl)- benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Dioxan bei   188-1900    C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn- stoffen oder Formel X-Y-phenylen-SOrNH-CO-NH-R worin X einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niedriges Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein oder zweifach substituierten Phthalimidrest oder einen entsprechenden Endomethylen- oder Endoäthylentetrahydrophthalimidrest oder -hexahydrophthalimidrest, einen Naphthalimidrest, einen Naphthalin-1,2- oder 2,3-dicarbonimidrest, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlensto±f- atomen, Phenylen einen unsubstituierten oder ein oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes A4k- oxy (1-4 C-Atomen) substituierten Phenylenrest,

   der die restlichen Teile des Moleküls in o-, p-, oder m-Stellung zueinander tragen kann, R a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 C-Atomen, b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit 4-8 C-Atomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmeroaptoyalkyl angehören, c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyi, d) niederes Cyclohexyl-alkyl, Cycloheptyl-methyi, Cycloheptyläthyl oder Cyolooctyl-mlethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endo alkylencyclohexenyl, Endoalkylencyciohexylmethyl, Endoalkylen cyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylenkohlen stoffatomen, f) niederes Aikylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl,

   g) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, h) Cyclohexenyl, Cyciohexenyl-methyl, i) einen heterocyclischen Ring mit 4-5 Kohlensto±f- atomen und einem Sauerstoff- oder Schwofel- atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppel bindungen oder k) einen über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundenen heterocycllschen Ring mit 4 bis 5 C-Atomen und einem Sauerstoff oder Schwe felatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppel bindungen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel X-Y-phenylen-SO,h-NH-CS-NH-R mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennaeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worinR1 a) niederes Cyciohexyl-alkyl, b) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkyiencyclo- hexenyl, Endoalkyiencyclohexylmethyl, Endo alkylencyolohexenylmethyl mit 1-2 Endo akylenkohlenstoffatomen, c) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo- hexyl, d) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, e) Cyclohexenyl Cyclohexenyl-methyl bedeuten, herstellt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.