Verfahren zur Herstellung von Penicillansäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Penicillinsäure. Es handelt sich dabei um eine neue Klasse von Verbindungen, nämlich um N-Penicillanoyloxy-Derivate.
Es sind bisher schon viele Derivate des Penicillins bekannt, worin die Karboxylgruppe der Penicillansäure in einen Ester, ein Amid oder dergleichen abgewandelt ist. Jedoch resultiert aus derartigen Veränderungen in der Regel eine Verminderung der biologischen Aktivität gegen die meisten Bakterienstämme.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren N-Penicillanoyloxyderivate die gleiche Grösse der Wirksamkeit gegenüber einer grossen Zahl von Bakterien ausüben, wie dies bei den verwandten Penicillinen der Fall ist, von welchen sie sich ableiten.
Es hat sich dabei erwiesen, dass die physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sehr verschieden sind von denjenigen der bekannten Penicilline und Penicillinsalze. Insbesondere ist ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, Ölen und Fetten bedeutend grösser, während ihre Löslichkeit in Wasser viel geringer ist. Dementsprechend können die neuen Verbindungen in der Depot-Therapie verwendet werden (z. B. zu intramuskulären Injektionen im Gemisch oder in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial), wobei sie eine verzögerte Abgabe des Antibiotikums in den Blutstrom während längerer Dauer nach Verabfolgung einer Einzeldosis ermöglichen.
Eine weitere Folge der vergrösserten Fettlöslichkeit der neuen Verbindungen ist die, dass gewisse dieser Verbindungen eine erhöhte Fähigkeit zum Durchdringen fettiger Membranen im Körper aufweisen. Dadurch wird in einigen Fällen eine verbesserte Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutstrom bedingt.
Weiterhin dringen einige der neuen Penicillinderivate leichter in die Cerebrospinal-Flüssigkeit ein und verbleiben leichter darin, als dies bei den üblichen Penicillinsalzen der Fall ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Penicillansäurederivate weisen die allgemeine Formel auf:
EMI1.1
In dieser Formel ist R eine Acylgruppe und R1 eine Arylgruppe oder es bedeuten R und R1 zusammen einen Alkyliden-, a-Acylalkyliden-, Cycloalkyliden (z. B. Cyclohexyliden-), Aralkyliden (z. B. Benzyliden-, substituierten Benzyliden-, oder Furfuryliden), Succinyl-(-COCH2CH2CO-), Phthaloyl-, substituierten Phthaloyl- oder Furfurylidenrest während X eine aliphatische, arylaliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylaminogruppe ist, wobei alle diese Reste gegebenenfalls subsitituiert sein können.
X kann auch ein a-Aminoacetamid-Derivat darstellen, worin die beiden Aminofunktionen mit einem Aldehyd oder einem Keton zu einer cyclischen Struktur vom Typ
EMI1.2
kondensiert sind, wobei in dieser Formel R2 ein carbocyclischer oder heterocyclisch-aromatischer Rest ist (insbesondere Phenyl, substituiertes Phenyl oder Thienyl), R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R4 ein niederer Alkylrest ist, oder wobei R9 und R4 gegebenenfalls zusammen auch den Tetramethylen- oder Pentamethylen-Rest bedeuten können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Derivat einer Säure der Formel
EMI2.1
umsetzt mit einem N,N-disubstituierten Hydroxylamin der Formel
EMI2.2
wobei in diesen Formeln X, R und R1 die obengenannten Bedeutungen haben.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Hydroxylamin kann ein Oxim sein, wie z. B.
Acetonoxim oder Benzaldoxim, ein N-Hydroxyimid, wie z. B.
N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxysuccinimid darstellen, oder ein N-Hydroxy-N-arylamid sein.
Als reaktives Derivat der Säure (II) kann das Säurechlorid, das Säureanhydrid ein Mischanhydrid oder ein Zwischenprodukt verwendet werden, wie es aus der Säure und einem Carbodiimid oder Carbonyl-diimidazol gebildet werden kann.
Beispiel 1
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)isopropylidenimin.
3,72 g gleich 0,01 Mol Kalium-benzylpenicillin, suspendiert in 30 ml trockenem Aceton, wurden auf -5 C abgekühlt und unter Rühren versetzt mit 0,96 ml Äthylchlorformiat, gefolgt von einem Tropfen trokkenem Pyridin. Die Temperatur wurde unter Rühren eine halbe Stunde lang bei -5"C gehalten. Hierauf wurde eine Lösung von 1,46 g Acetoxim gleich 0,02 Mol in 5 ml trockenem Aceton auf einmal hinzugefügt und 2 Stunden lang ohne weitere Kühlung gerührt. Das Gemisch wurde durch Cellite (Kieselguhr) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 30 ml Athylacetat gelöst und nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml Natriumbicarbonatlösung und erneut 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck und niedriger Temperatur eingedampft. Erhalten wurde das Endprodukt in Form eines steifen Harzes im Gewicht von 3,57 g, entsprechend 91,8 O/o Ausbeute.
Beispiel 2 N-(6- (2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidi- nyl)penicillanoyloxy)-isopropylidenimin.
6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1imidazolidinyl)-penicillansäure wurden hergestellt durch Rühren einer Suspension von 6-(D(-)a-Aminophenylacetamido)-penicillansäure in einem Überschuss von Aceton, welches zwei Äquiva- lente Triäthylamin enthielt. Gerührt wurde 5 Stunden lang bei 4045" C, wonach abgekühlt, mit Wasser verdünnt und angesäuert wurde.
19,90 g gleich 0,05 Mol von dieser 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1imidazolidinyl)-penicillansäure wurden gemischt mit 150 ml Methylenchlorid und 7,0 ml Triäthylamin. Hierauf wurde auf -5"C abgekühlt und mit 4,8 ml Äthylchlorformiat behandelt. Die Temperatur wurde unter Rühren eine halbe Stunde lang auf -5 C gehalten. Dann wurde eine Lösung von 4,5 g Acetoxim in 25 ml trockenem Aceton auf einmal hinzugegeben und das Rühren fortgesetzt, ohne weitere Kühlung, während zwei Stunden. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat sukzessive mit 50ml N Natriumbicarbonatlösung und 50ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und hernach bei vermindertem Druck und reduzierter Temperatur zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst und mit 150 ml trockenem Äther verdünnt, wobei eine klare Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurde 2 ml Wasser hinzugegeben, wobei nach gründlichem Durchrühren Kristallisation eintrat. Nachdem das Gemenge eine Stunde lang stehen gelassen worden war, wurde das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und an Luft getrocknet. Erhalten wurden 20 g gleich 88,5 O/o Ausbeute farbloser Kristalle vom Smp. 93-94 C (Zersetzung).
Analyse für C22H28O4N4S . 2H2O in O/o:
Berechnet: C 54,97 H 6,71 N 11,66 S 6,67
Gefunden: C 55,39 H 7,06 N 11,67 S 6,43
Beispiel 3
N-(6-(a-Sulfamoyl-phenylacetamido)-penicillanoyloxy)isopropylidenimin.
2,18 g gleich 0,005 Mol Natrium-a-sulfamoylbenzylpenicillin, die in 20 ml trockenem Aceton suspendiert waren, wurden auf -5" C abgekühlt und mit 0,48 ml Äthylchlorformiat und einem Tropfen trockenem Pyridin versetzt. Die Temperatur wurde unter Rühren eine halbe Stunde lang auf -5 C gehalten. Dann wurden auf einmal 0,73 g gleich 0,01 Mol Acetoxim in 5 ml trockenem Aceton hinzugefügt und das Rühren ohne weiteres Kühlen 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Produkt wurde in der Weise des Beispiels 1 isoliert. Das erhaltene Harz wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels mit trockenem Äther verrieben und ergab 0,52 g gleich 21,4 /o Ausbeute in Form einer farblosen nicht kristallinen festen Substanz.
Beispiel 4 N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)- benzylidenimin.
3,72 g gleich 0,01 Mol Kalium-benzylpenicillin, welche in 30 ml trockenem Aceton suspendiert waren, wurden auf -5 C abgekühlt und versetzt mit 0,96 ml Äthylchlorformiat und einem Tropfen trockenem Pyridin. Die Temperatur wurde unter Rühren eine halbe Stunde lang bei -5" C gehalten. Hernach wurden 1,2 g gleich 0,01 Mol a-Benzaldoxim, gelöst in 7 ml trockenem Aceton auf einmal hinzugefügt und 2 Stunden lang ohne weiteres Kühlen gerührt. Das Produkt wurde isoliert wie in Beispiel 1 als konzentrierte Lösung in Äthylacetat. Verdünnen mit trockenem Äther ergab eine klare Lösung, welche beim Stehen und Kratzen auskristallisierte. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Erhalten wurden 1,93 g gleich 44,10/0 Ausbeute als farblose kristalline Substanz mit dem Smp.
140-142 C.
Analyse für C23H28O4N3S in O/o:
Berechnet: C 63,13 H 5,30 N 9,61 S 7,33
Gefunden: C 62,86 H 5,66 N 9,28 S 7,19
Beispiel 5
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)cyclohexylidenimin.
Das Mischanhydrid aus Benzylpenicillin und Athyl- chlorformiat, hergestellt gemäss Beispiel 4, wurde auf einmal mit einer Lösung von 1,1 g gleich 0,01 Mol Cyclohexanonoxim in 5 ml trockenem Aceton versetzt und 2 Stunden lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 isoliert und ergab ein steifes Harz im Gewicht von 3,8 g, entsprechend 88,6 O/o Ausbeute.
Beispiel 6
N-(6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanoyloxy)-benzylidenimin.
Es wurde 0,01 Mol Mischanhydrid hergestellt aus 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1imidazolidinyl)-penicillansäure und Äthylchlorformiat gemäss dem Beispiel 2. Hierzu wurde auf einmal eine Lösung von 1,2 g a-Benzaldoxim gleich 0,01 Mol in 5 ml trockenem Aceton hinzugesetzt und ohne weiteres Kühlen 2 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde gemäss dem Beispiel 1 isoliert und ergab ein Harz, welches nach dem Verreiben mit Di-isopropyläther 3,19 g entsprechend 64,8 0/0 Ausbeute einer farblosen, nicht kristallinen festen Substanz ergab.
Beispiel 7 N-(6-a-(Benzylidenimino-oxycarbonyl)-phenyl- acetamido-penicillanoyloxy)-benzylidenimin.
4,22 g gleich 0,01 Mol Dinatrium a-carboxybenzylpenicillin wurden in 30 ml trockenem Aceton suspendiert und auf -5" C abgekühlt. Hierzu wurden 1,92 ml Äthylchlorformiat und 2 Tropfen trockenen Pyridins hinzugesetzt und eine halbe Stunde lang bei -50 C gerührt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 2,4 g gleich 0,02 Mol a-Benzaldoxin in 10 oil trockenem Aceton hinzugegeben und 2 Stunden lang weiter ohne Kühlung gerührt. Das Produkt wurde gemäss dem Beispiel 1 isoliert und ergab ein hartes Glas, welches zu einem weissen Pulver verrieben wurde. Gewicht 1,4 g entsprechend 23,4 ovo Ausbeute.
Beispiel 8
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)-phthalimid.
Es wurde das Mischanhydrid hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 aus Kalium-benzylpenicillin und Äthylchlorformiat. Hierzu wurde auf einmal eine Lösung von 1,63 gleich 0,01 Mol N-Hydroxyphthalimid in 10 ml warmem trockenen Dioxan hinzugefügt und 2 Stunden lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt wurde gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus konzentrierte Lösung in Äthylacetat isoliert. Verdünnen mit dem zehnfachen Volumen trockenem Äther führte zu einer klaren Lösung, aus welcher beim Stehenlassen und Kratzen sich Kristalle abschieden. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 1,83 g entsprechend 38,2 O/o Ausbeute einer farblosen, kristallinen Substanz mit dem Smp. 179-181 C (Zersetzung).
Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhöhte den Smp. auf 185-187 C (Zersetzung).
Analyse für C24H21O6N3S in o/o:
Berechnet: C 60,1 H 4,42 N 8,77 S 6,69
Gefunden: C 60,5 H 4,64 N 8,87 S 6,44
Beispiel 9
N-(6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanoyloxy)-phthalimid.
0,01 Mol des Mischanhydrids, hergestellt gemäss Beispiel 2, wurden auf einmal versetzt mit einer Lösung von 1,63 g gleich 0,01 Mol N-Hydroxyphthalimid in 10 ml warmem trockenem Dioxan, ohne Kühlung wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 2 isoliert und ergab eine nicht kristalline feste Substanz, nach dem zuvor mit trockenem Äther verdünnt worden war. Erhalten wurden 2,13 g entsprechend 39,8 O/o Ausbeute.
Beispiel 10
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)-succinimid.
0,01 Mol des Mischanhydrids, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 4, wurden auf einmal versetzt mit einer Lösung von 1,15 g N-Hydroxysuccinimid gleich 0,01 Mol in 7 ml trockenem Aceton und 2 Stunden lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 isoliert, in Form eines dicken, gelben Öls im Gewicht von 2,7 g entsprechend 62,6 O/o Ausbeute.
Beispiel 11
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy) N-phenylbenzamid.
0,01 Mol des Mischanhydrids, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 4, wurden auf einmal versetzt mit 2,13 g gleich 0,01 Mol N-Benzoyl-N-phenylhydroxylamin in 10 ml trockenem Aceton. Es wurde 2 Stunden lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 isokiert in Form eines braunen viskosen Öls im Gewicht von 2,1 g, entsprechend 39,7 O/o Ausbeute.
Beispiel 12
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)furfurylidenimin.
0,01 Mol des Mischanhydrids, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 4, wurden auf einmal versetzt mit einer Lösung von 1,1 g gleich 0,01 Mol a-Furfuraldoxim in 5 ml trockenem Aceton. Die Lösung wurde 2 Stunden lang ohne Kühlung gerührt.
Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 isoliert als konzentrierte Lösung in Äthylacetat. Verdünnen mit 5 Volumenteilen trockenem Äther ergab eine klare Lösung, welche nach Zugabe einer Spur Wasser zum Kristallisieren gebracht wurde. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergab 2,28 g gleich 53,4 O/o Ausbeute einer farblosen kristallinen Substanz mit dem Smp. 124-1260 C. Umkristallisieren aus Aceton/trokkenem Äther, ergab eine Substanz mit dem Smp.
12an128" C.
Analyse für C2,H2,0sN3S in O/o:
Berechnet: C 59,0 H 4,95 N 9,83 S 7,50
Gefunden: C 59,52 H 4,89 N 9,84 S 7,60
Beispiel 13 N-(6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxy)- isopropylidenimin.
4,02 g gleich 0,01 Mol Natrium-2,6-Dimethoxyphenylpenicillin wurden gemäss Beispiel 4 in den Mischanhydrid übergeführt und der letztere auf einmal versetzt mit einer Lösung von 0,73 g gleich 0,01 Mol Acetoxim in 5 ml trockenem Aceton. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 isoliert und ergab ein hartes Glas, welches zu einem hellgelben Pulver verrieben wurde. Ausbeute 3,9 g entsprechend 89,7 0/0.
Beispiel 14
N-(6-(3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4 carbonamido)-penicillanoyloxy)-isopropylidenimin.
4,57 g gleich 0,01 Mol Natrium-3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4isoxazolyI-penicillin wurden gemäss Beispiel 4 in den Mischanhydrid übergeführt und auf einmal versetzt mit einer Lösung von 0,73 g gleich 0,01 Mol Acetoxim in 5 ml trockenem Aceton. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt wurde aufgearbeitet gemäss Beispiel 1 zu einem harten Glas, welches nach dem Verreiben ein gelbes Pulver ergab. Ausbeute 3,25 g entsprechend 66,3 6/0.
Beispiel 15
N-(6-(a-Phenoxypropionamido)-penicillanoyloxy)isopropylidenimin.
15,44 g gleich 0,04 Mol Natrium-a-Phenoxyäthylpenicillin wurden gemäss Beispiel 4 in den Mischanhydrid übergeführt und auf einmal versetzt mit einer Lösung von 2,92 g gleich 0,04 Mol Acetoxim in 20 ml trockenem Aceton. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Kühlung 2 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet zu einem hellgelben Öl. Verreiben des Öls mit trockenem Äther verursachte Kristallisation Die feste Substanz wurde abfiltriert mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 8,5 g entsprechend 50,7 0/0 Ausbeute einer farblosen kristallinen Substanz mit dem Smp.
115-117 C.
Analyse für C20HO5N3S in lo:
Berechnet: C 57,26 H 6,01 N 10,02 S 7,64
Gefunden: C 56,98 H 6,10 N 9,56 S 7,56
Beispiel 16
N-(6-Phenoxyacetamido-penicillanoyloxy) isopropylidenimin.
15,52 g Kalium-phenoxymethylpenicillin gleich
0,04 Mol wurden gemäss Beispiel 4 in den Mischanhy drid übergeführt und auf einmal versetzt mit einer
Lösung von 2,92 g gleich 0,04 Mol Acetoxim in 20 ml trockenem Aceton. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Kühlung 2 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet zu einer konzentrierten
Lösung in Äthylacetat. Die daraus auskristallisierte, feste Substanz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewa schen und im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 13,2 g entsprechend 81,5 O/o Ausbeute an farbloser kri stalliner Festsubstanz, mit dem Smp. 1421440 C.
Beispiel 17
N-(6-Phenoxyacetamido-penicillanoyloxy) benzylidenimin.
0,04 Mol des Mischanhydrides, hergestellt gemäss
Beispiel 16, wurden auf einmal versetzt mit einer
Lösung von 4,8 g gleich 0,04 Mol a-Benzaldoxim in
20 ml trockenem Aceton. Ohne Kühlung wurde 2
Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde isoliert ge mäss Beispiel 1 und ergab ein viskoses gelbes Öl. Ver reiben des Öls mit Petroläther ergab eine nicht kristal line, feste Substanz im Gewicht von 11,4 g, entspre chend 62,9 Olo Ausbeute.
Beispiel 18
N-(6-(a-Phenoxypropionamido)-penicillanoyloxy) benzylidenimin.
0,04 Mol des gemäss Beispiel 15 hergestellten
Mischanhydrids wurden auf einmal versetzt mit einer
Lösung von 4,8 g gleich 0,04 Mol a-Benzaldoxim in
20 ml trockenem Aceton. Das Gemisch wurde 2 Stun den lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt, isoliert gemäss Beispiel 1, wurde in Form eines viskosen hell gelben Öls erhalten. Verreiben des Öls mit Petroläther ergab eine weisse nicht kristalline feste Substanz im
Gewicht von 10,7 g, entsprechend 57,3 O/o Ausbeute.
Beispiel 19
N-(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)-a acetyläthylidenimin.
0,02 Mol des gemäss Beispiel 4 hergestellten
Mischanhydrids wurden auf einmal versetzt mit einer
Lösung von 2,02g gleich 0,02 Mol Diacetylnonoxim in 10 ml trockenem Aceton. Das Gemisch wurde 2
Stunden lang ohne Kühlung gerührt. Das Produkt.
wurde gemäss Beispiel 1 isoliert und ergab ein braunes viskoses Öl im Gewicht von 6,05 g entsprechend
72,6 O/o Ausbeute.
Beispiel 20
N-(6-a-Furylacetamido-penicillanoyloxy) furfurylidenimin.
Diese Substanz wurde hergestellt gemäss der
Arbeitsweise des Beispiels 12 mit der Ausnahme, dass der Mischanhydrid verwendet wurde, hergestellt aus
Natrium-a-furylmethylpenicillin anstelle von Kalium benzylpenicillin.
Beispiel 21 N-(6-a-(Benzylideniminocxycarbonyl)-3- thienylacetamido-penicillanoyloxy) benzylidenimin.
Diese Substanz wurde hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 7, wobei jedoch von Dinatriuma-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin ausgegangen wurde, anstelle von Dinatrium-a-carboxybenzylpenicil- lin.