DE1670103A1 - Penicillansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

BSECHAM GROUP LTD.,
Brentford, Middlesex / England

Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Priorität : 8. Juli 1965 / G-rossbritannien ;. Anmelde-Nr. :. 28 965 /65

Die vorliegende Erfindung betrifft Penicillansäurede.rivate, insbesondere eine neue Klasse von N-Penicillanoyloxyderivaten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung,

Es sind eine ganze Reihe von Derivaten des Penicillins bekannt, bei welchem die Carboxygruppe des Penicillansäureteils des Moleküls in einen Ester, ein Amid usw. umgewandelt worden ist* Eine solche strukturelle Modifizierung führt jedoch zu einer Verringerung der biologischen Aktivität gegenüber den meisten Bakterienstämmen. ·

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen il-Penicillanoyloxyderivate gegenüber einer grossen

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Zahl von Bakterien etwa die gleiche Aktivität aufweisen wie die Stammpenicilline, von denen sie sich ableiten.

Weiterhin wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ganz andere physikalische Eigenschaften als die üblichen Penicilline und Penicillinsalze aufweisen und dass insbesondere ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln sowie in ölen und Fetten sehr viel grosser ist, während 'ihre Löslichkeit in Wasser viel geringer ist. Demgeinäss können die erfindungsgemässen neuen Verbindungen für die Depot-Therapie eingesetzt werden, beispielsweise im Gemisch oder in Kombination mit einem pharmaceutisch zulässigen T.cägermedium bei intramuskulären Injektionen, wodurch das Anti> iüticurj schon nacü einer einzigen Dose während eines verlängerten Zeitraumes verzögert in die Blutbahn übergeht.

Infolge der verbesserten Fettlöslichkeit zeigen einige der' erfindungsgemässen neuen Verbindungen auch eine verbesser- ■ te Neigung, durch Fettraembranen innerhalb des Körpers ■ hindurchzugehen. In einigen Fällen führt dies zu einer verbesserten Absorption des Antibiotikums aus dem gastrointestinalen Trakt in den Blutstrom. Weiterhin werden einige der erfindungsgemässen neuen Derivate leichter von der Cerebrospinalflüssigkeit aufgenommen als die üblichen

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Penicillinsalze und verbleiben langer in der Flüssigkeit.

Die neuen Penicillansäurederivate weisen die nachstehende allgemeine Formel auf

X « CH ' CH CO N-

CH-CO-O-N

in welcher E eine Acylgruppe und R eine Arylgruppe be'deutet oder R und R zusammen einen Alkyliden-, alpha-Acylalkyliden-, Cycloalkyliden-, Aralkyliden-, Succinyl-, Phthaloyl- oder substituierten Phthaloylrest darstellen und X eine Acylaminogruppe oder ein Derivat einer solchen Gruppe .ist.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktives Derivat einer. Säure der allgemeinen Formel

X . CH-

CO-

JH

f\

CH

(II)

CH.COOH

in welcher X die angegebene Bedeutung hat, mit einem Ν,Ν-disubstituierten Hydroxylamin der nachstehenden Formel

HO - DT^ (III)

in welcher R und R die*angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.

Bei dem reaktiven Derivat der Säure mit der Formel II kann es sich um ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder um ein Umsetzungsprodukt aus der freien Säure und einem Carbodiimid bzw. einem Carbonyldiimidazol handeln.

Die Gruppe X umfasst jede beliebige Seitenkette, welche ein aktives Penicillin ergibt. So kann es sich bei dem Kohlenwasserstoffteil der Gruppe X um eine substituierte oder nicht substituierte aliphatische, arylaliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe handeln. Falls die Gruppe X ein alpha-Aminoacetamidderivat darstellt, so können die beiden Amingruppen auch mit einem Aldehyd oder Keton unter Bildung einer cyclischen Struktur des nachstehenden

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f\

-Typs kondensiert sein

H²CH · OO

. Wd ^U-

in welcher H eine car,"boeyo3,ischo oder eine heteroayclischo aromatisch© Gruppe bedeutet, insbesondere eine P3a©ny!gruppe_r eins subsuituierte Phsnylgruppe oder eine während Ir ein Y/asserstoiffa'som odQr eino Methylgs?uppe ist^ E'' eine niedere Alliylgrupps darstellt oder E und E' ausam non einen Tetramethylene oaer Pentametlaylcnrest, bilden«

In der allgemeinen S¹OrReI I können E und E susaauasn bei spielsY/eise einen Cyololiesyliden-, den Bessylideii- oder substituierten Benzylidonrest oder den Farfuryliaenrest darstellenο

Das als Eealitionskomponente eingesetste li_fIT-»dxsuüstJCtuierte Hydroxylaiain de? I'orBiel. III kann ein Oxim, vrie 3„E Aoetonoxiia oder Eenaaldoxim, ein ft-Kydroxyizaiä₉ viie z.B, ijydroxyphthaliiaid oder lT~Hyä r O3;y quo α inimid oder aber ein U'«Hydr oxy- -H-Ary lamid se in „

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläuterte

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Beispiel J.

3,72 g (0,01 Mol Kaliumbensylpenicillin werden in 30 al wasserfreiem Aceton suspendiert, unter Rühren auf -15⁰O abgekühlt und mit 0,96 ml Äthylohiorformat behandelt, worauf 1 Sropfen wasserfreies Pyridin zugesetzt wird· Die temperatur wird noch 1/2 Stunde unter Hünren auf -5⁰O gehalten. Dann wird auf einmal eine lösung von 1,46 g Aeetbxim (0,02 Mol) in 5 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt und man rührt weiter 2 Stunden ohne äußere Kühlung. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert und das Piltrat bei verminderter xinp^ratur und vermindertem Druck zur Trockne verdampft* Der ■>>stand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und nacheinander isit 10 ml Walserj, 10 π-l n-lTatriumMcarbonat sowie nochmals 10 2;1 7'^sser ge.vaschen. Die organische Schicht wird Üb©:; wasserfreie: > lagnasiunsulfat getrocknet und dann bei verringerter Semperatus? und vermindertes Druck verdampft* Man erhält 3,57 g eines steifen gummiartigen Produktes, (Sl,8 Ji)₁

Beispiel 2

IT/15¹-" (2 j. 2^imethyl«-5~o:£o-4"Pheny!--!-Imide ^olidinyl)· psnioillanoyloxy /isopropyliden-iiain

6- (2,2-Dimethyl-5-oxo-«4"phenyl-»'l-imida20lidinyl}penioillan-

säure wird hergestellt, indem man eine Suspension

von 6"-^ZT) (-) ^-Aminpphenylacetamido^penioiniansäure hydrat in einen Überschuß von Aceton einrührt,, weJtohaa

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2 Äquivalente Triäthylamin enthält, weitere 5 Stunden unter Rühren auf einer Temperatur von 40 - 45⁰G hält, anschließend kühlt, mit Wasser verdünnt und ansäuert₀

19?S S (0,05 Mol) der so hergestellten 6-{2,2~Dimethyl-5~o2co-4-phenyl~l-imidasoXidinyl)penie£llansäure werden mit 150 ml Hethylenchlorid und 7,0 ml Triäthylamin Termischtj auf -5⁰C abgekühlt und mit 4,8 ml IthyIchlorformat behandelt. Die !temperatur wird eine weitere 1/2 Stunden unter Rühren auf -5⁰C gehaltene Dann wird auf einmal eine lösung von 4?5 g Aoetoxim in 25 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt und das Rühren wird weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung fortgesetzt. Das P.eaktionsgemisch wir'³ ; ^m durch Kieselgur filtriert und das Mltrat nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml n-latriumbicarbonat und nochmals 50 ml Wasser gewaschen« Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bei verringerter Temperatur und verminder» tem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat gelöst und mit 150 ml wasserfreiem Äther verdünnt, wodurch man eine klare Lösung erhält« Zu dieser Lösung werden 2 ml Wasser zugesetzt und sie wird sorgfältig gerührt, bis Kristallisation eintritt, nachdem das Gemisch 1 Stunde gestanden hat, wird das auskristallisierte Produkt abf.titriert„ mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 20 g (88_f5#) eines farblosen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 93-94⁰C (d),

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₄H₄So2H₂0 berechnet Ci 54,97? if: 6_?71j UU 11,66? ^ Si 6,675^0 Gefunden Os55»395 H: 7,06? M: 11,67? S:6,43o

Beispiel 3

1Τ/""6~ (ei · -Sulphamoyl'-phenylac e tamido) -penio illan oyl oxyj^-ls ο» · propyliden-imln

2,18 g (0.005 Mol) liatrium-alpha-sul^amoy!benzylpenicillin werden in 20 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und auf -5⁰C abgekühlt, worauf man die Suspension mit 0_s48 ml Äthylchlorformat behandelt und einen (Uropfen wasserfreies iyridin su~ setato Die Temperatur wird unter Rühren während einer 2./2 Stunde auf -5⁰C gehalten. Dann setzt man auf einmal eine Lösung von O_?73 g (0,01 Mol) Acetoxim in 5 ml trockenem Aceton zu und rührt weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung. Das Eeaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, isolierte Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende gununiartige Rückstand wird mit trockenem A'ther angerieben und man erhält so 0,52 g (21,4$) eines farblosen, nicht kristallinen Fest*· stoffes ο

Beispiel 4

IT(6^Phen.YlacetamidO"'penicillanoylonic.v)benzyliden--imin .3,72 g (0,01 Mol) KaliumbenzyIpenioillin werden in 30 ml trockenem Aceton suspendiert, auf -5⁰C abgekühlt und mi"!;

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0,96 ml Äthylohlorformat sowie einem (Tropfen wasserfreien Pyridin behandelt«. Die Temperatur wird unter Hühren eine weitere 1/2 Stunden auf -5⁰C gehalten«, Dann wird auf einmal eine Lösung von 1,2 g (0,01MoI) alpha-Benzaldoxim in 7 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt und das Rühren weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung fortgesetzt. Das Reaktionspro (tatet wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 in Porm einer konzentrierten Lösung in A'thylacetat isoliert« Durch Vqtdünnen mit wasserfreiem Äther erhält man eine klare Lösung ₃ die beim Stehenlassen und Ankratzen zum Auakristallisieron kommt. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet. Man erhält 1,93 Q (44,1 fo) eines farblosen kristallinen Pest st off es mit .einem > Schmelzpunkt von 140~142°C_a ■

O₂₅H₂₅O₄Ii₃S berechnet: 0: 63,13? Hi 5»30? Ni 9*61; Si 7*33$ gefunden: 0: 62,86; Hs 5,66; N: 9,28; S: 7,19»

Beispiel 5

H(6-Phenylacetamido-.-penicillanoyloxy)oyclohe3:yllden«imin Es wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 aus Benzylpenicillin und Äthylchlorformat das gemischte Anhydrid'hergestellt und auf einmal eine Lösung von 1,1 g (0,01 Mol) ' Cyclohexanonoxim in 5 ml trockenem Aceton zugesetzt, worauf woitero 2 Stunden ohne äußere Kühlung gerührt wird₀ Das Reaktionsprodukt wird gemäß der-Arbeitsweise von Befcpiel 1

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ίο -

isolier"!; und man erhält 3j8 g (88,6$) eines steifen, artigen Produktes*

Beispiel 6

- (2,2"Dimethy3.-5-oxo~4"Phsny l-l-imidazolidinyl) ~

c illanoyloxy.JT'benzy liden~imin

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden aus 6~(2_?2~Ό±- methyl-5~oxo-4~phenyl~l-imidazolidinyl)penicillansäurö und Äthylohlorformat 0,01 Mol des gemischten Anhydrides hergestellt β Dieses wird auf einmal mit einer Lösung von 3. ,2 g (0,01 Mol) alpha-Benzaldoxim in 5 ml wasserfreiem Aceton versetzt, worauf man 2 Stunden lang ohne äußere Kühlung rührt» Das Eeaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und das gummiartige Produkt ergibt nach Anreiben miw Diisopropylather 5_f19 g (64,8$) eines farblosen, niohtirri-•stallinen feststoff es _β

Beispiel 7

öC-iBenayliden-imino-osQrcarbonylJphenylacetamido) peni-

_r cillanoyloxy^/benzylidsn-imin ._; ·,-

4»22 g (0,01 Mol) Dinatrium-alpha-carboxybonzylpenicillin werden in 30 ml wasserfreiem Aceton suspendiert", aiiii- -5°C ab« gekühlt, mit 1,92 ml Äthylohlorformat und 2 Tropfon wasserfreiem Pyridin behandelt und nooh l/2 Stur.de lang unter Rühren

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JLJL "·

auf -5 0 gehalten. Dann wird unter Rühren auf einmal eine Lösung'von 2,4 g (0,02 Mol) alpha-Benzaldoxim in 10 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt und das Rühren ohne äußere Kühlung weitere 2 Stunden fortgesetzt» Das RGärfcionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und man erhält ein hartes Glas, welches sich zu einem weißen Pulver vermählen läßt. Ausbeute: 1,4 g

Beispiel 8

IT(6"-PhenylacetamidO"penioillanoylos:3r)ph1;halimid Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird aus Kaliumbensylpenicillin und ÄthyIchlorformat das gemischte Anhydrid'hergestellt, welchem auf einmal eine Lösung von 1,63 g (0,01 Mol) von N-Hydroxyphthalimid in 10 ml erwärmtemwasserfreiemDioxan zugesetzt wird, worauf man weitere 2 Stunden ,ohne äußere Kühlung rührto Das Reaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 in Form einer konzentrierten Lösung in Äthylacetat isoliert· Durch Verdünnen mit 10 Vololeilen wasserfreiem Äther erhält man eine klare Lösung, welche beim Stehenlassen und Ankratzen zum Auskristallisieren kommt₀ Der Festkörper wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet < > Man erhält 1,83 g (38_?2#) eines farblosen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 179-181⁰G (d). Durch Umkristallisieren aus einem

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Aceton-Äthorgemisch erhöht sich der Schmelzpunkt auf 185 - 187⁰C (d)₀

C₂₄H₂₁O₆F₅S berechnetϊ C; 60,1; Hi 4»42 8 ITs 8,77; Ss 6 gefunden: CTi 6O_?5; H: 4,64?. ST: 8,87; S: 6,44»

Beispiel^.

H^f"6-(2,2-Dime thy l-S-oxo^-phenyl-l-imidazolidiny^penicillan·

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden 0,01 MoX des gemischten Anhydrids hergestellt und diesem wird auf einaal eine/ Lösung von 1,63 g (0,01 Mol) n-Hyäroxyphthaliaiid in 10 ml. erwärmtem wasserfreiem Dioxan zugesetzt, worauf man ohne äußere Kühlung 2 Stunden lang rührt. Das Reaktionsprodukt wird geiaäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 isoliert '" und nach Verdünnen mit wasserfreiem Äther erhält man 2,15 g eines nichtkristallinen, festen Stoffes.

Beispiel 10

IJ (6"Phenylao e tamid o-penio illano?rloxy) sue c ialmid Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden 0,01 Mol dös gemischten Anhydrids hergestellt und zu diesem wird duf einmal eine lösung von 1,15 g (0,01 Mol) Ii~Hydroxys;ui^inim:ld in 7 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt, worauf man weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung rührt» Das Reaktionsprodukt

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Das Realruionsproaulrs wird geiaäS der Arbeitsweise von Baispiel 1 isoliert ο Man erhält 2,7 g (62,6$) eines dicken gelb-Hohen Öls»

Gemäß der Arbeitsweise "von Beispiel 4 werden 0,01 Mordes gemischten Anhydrids hergestellt und au diesem wird auf ein mal eine Lösung von 2,15 g (O„Q1 Hol) von IMBenzoyl-IT·=-' pheny!hydroxylamin in 10 ml wasserfreiem Dioxan zugesetzt _?, y/orauf man weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung rührt_o Pas Reaktionsprodukte wird gemäß dar Arbeitsweise von Seispiel 1 icoliert und man erhält 2_}1 g (39_f7$) eines braunen viscosen Öls.

Beispiel 12 ' ■

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden 0,01 Mol' des gemischten Anhydrids hergestellt, zu welchem auf einmal eino Lösung von 1,1 g (0,01 Mol) alpha~furfuraldoidm in 5 ml wasserfreiem Aceton augesetzt wird, worauf iaan waite 2 Stunden ohne äußere Kühlung.rührt. Das Eeaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 in Fora einer konzentrierten Lösung in Athylaootat isoliert. Durch Vex^T-dünnen mit 5 Volumenteilen wasserfreiem Äther erhält man

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X4 - ■

eina klare Lösung, die nach dsm Zusatz einer Spur Wassor aum Kristallisieren kommt„ Der "Festkörper taird ab£iltriert _t inii wasserfreiem Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet. Man erhält 2,28 g (53,4$) eines farblosen kristallinen lestkörpers mit einem Schmelzpunkt von 124-126⁰O. Durch Umkristallisation aus einem Aoeton-Äthergemisch. erhöht sich der Schmelzpunkt auf 126-128⁰C„ · . "

^C21^H21°5%^{S berecimeti Gs} 59,0; H: 4,95? Ks 9_e83i Si 7_s50; gefunden: Cj 59,52} H: 4,89; ET: 9,84; Ss 7,60.

Beispiel 15

r(2,6-Dimethoxylbensamido) penicillanoyloxy^isopropy-

liden-imin '

4,02 g (0,01 Mol) Eatrium«2,6-dirdethoxyphenylpenicillin werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 in das gemischte Anhydrid umgewandelt und auf einmal mit einer lösung von 0_f73 g (0,01 Mol) Aoetoxdm in 5 ml trockenem Aceton behandelt«, Das Produkt wdlrd gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und man erhall; ein hartes Glas, welches sich zu einem schwach gelblich gefärbten Pulver vermählen läßt. Ausbeut©: 3,9 g

Beispiel

- (O"Chlo3?phenyl) 5-me thylisiüCazol-4-oarbonainido ) ρ enic illahoyloxy^isopropyliden-imin

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4»57 g (0,01 Mol) Iiatrium-3~(o-Chlorphenyl)-5-methylr4~isoxazolyipenicillin werden gemäß äer Arbeitsweise von Beispiel 4 in das gemischte Anhydrid überführt und dieses wird auf einmal mit einer Lösung von 0,73 g (0,01 Mol) Aeetoxim in 5 ml

trockenem Aceton "behandelt. Die Reaktionsmischung wird ohne äußere Kühlung weitere 2 Stunden gerührt, Bas Produkt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und man erhält ein hartes Glas, welches sich zu einem gelben Pulver verreiben läßt.
Ausbeute: 3_f25 g (66,3#).

Beispiel 15

-(^>-Phenoxypgopionaiaido)penioillanoyloxy_.7isopropylidenimin

15»44 g (0,04 Mol) ITatrium~alpha-phenoxyäthy!penicillin wer-' den gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 in das gemischte Anhydrid umgewandelt und dieses wird auf einmal mit einer Lösung von 2,92 g (0,04 Mol) Aeetoxim in 20 ml trockenem Aceton behandelt. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung gerührte Das Produkt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und man erhält ein blaßgelbes öl, das beim Anreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert. Das Pestprodukt wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vacuum getrocknet. Man erhalt 8*5 g (50,750 eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem

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Schmelzpunkt τοη 115-117⁰C_n

O₂₀E₂₅O₅Ii₅S berechnet? Gi 57_f26; H: 6,01; Hs 10,02? S: 7*64? ·

gefunden: 0: 56,98? H: 6,10? IT; 9_s56j S: 7,56_O

Beispiel 16 ■

penicilla^

15»52 g (0,04 Mol) Kalium-phssDxymethylpenicillin werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 in das gemischte Anhydrid umgewandelt und dieses wird auf einmal mit einer Lösung von 2,92 g (0,04 Mol) Acetoxim|ln 20 ml trockenem Aceton behandelt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 in Porm einer konzentrierten Äthylacetatlösung isoliert? welche zum Auskristallisieren kommt. Per feste Stoff wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vacuum getrocknetο Man erhält 13_f2 g .(81,5$) eines faSalosen kristallinen Pest-

stoffes mit einem Schmelzpunkt von 142-144⁰O₀

Beispiel 17

IT(6~Pheno:cyacetamido°~penicillanoyloxy)benzyliden~imin 0,04 Mol des gemäß Beispiel 16 hergestellten gemischten Anhydrids werden auf einmal mit einer Lösung von 4,8 g (0,04 KoI) alpha-Benzaldoxim in 20 ml wasserfreiem Aoeton behandelt und das Gemisch wird weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und das erhaltene viskose gelbe öl ergibt nach dein Anreiben mit einer leichten Erdölfraktion einen nichtkristallinen Festkörper_β

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Ausbeute: 11,4 g (62,9$)

Beispiel 18 Ι'Τ/*"6"{ frC «-

0,04 Mol des gemäß Beispiel 15 hergestellten gemisohten Anhydrids werden auf einmal mit einer Lösung von 4?8 g'(0,04 Mol) alpha-Benzaldoxim in 20 ml wasserfreiem Aceton "behandelt» Das Reaktionsgemisch wird weitere.2 Stunden ohne äußereICüh- _Ä lung gerührt. Eas Reaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsvjeise von Beispiel 1 isoliert und das erhalten© schwach gelblieh gefärbt© viskose Öl bildet nach dem Anreiben mit einer leichten Erdölfraktion einen weißen, nichtkristallinen Pest-, körper«
Ausbeutei 10,7 g (57,

Beispiel 19

II(6~Phenylacetamido )y

0,02 Mol des gemäß Beispiel 4 hergestellten gemischten'Anhydrids werden auf einmal mit einer Lösung von 2,02 g (0,02 Mol) Diacetylmonoxia in 10 ml via s serfreiem Aceton behandelt α wo«- rauf man weitere 2 Stunden ohne äußere Kühlung rührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und man erhält 6,05 g (72,6$) eines braunen viskosen Öl3.

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Be As T)AeI 20

Das gemischte Anhydrid von IJatrium-alpha-furylinethylpeni'-cillin wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 12 zur Reaktion gebracht«,

Beispiel 21

ff/""6" dh -(Bengylideniiaino-oxycarbonyl) 3-thienylacetamidO"

penicillanoylozy Tbengyliflen-iiain . .

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird unter Verwendung von D ina tr ium-alpha-oarboxy-3-thienylme thy !penicillin wiederholt

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Claims (1)

1. - .19 Patentansprüche

   1. Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

   X . CH CH

   ^CH₃.

   CO N₁ CH - CO - O - *w

   ^R¹

   in welcher R eine Acylgrupp'e und R eine Arylgruppe bedeutet oder R und R zusammen einen Alkyliden-, alpha-Acylalkyliden-, Cycloalkyliden-, Aralkyliden-, Succinyl-, Phthaloyl- oder substituierten Phthaloylrest darstellen und X eine Acylaminogruppe· oder ein Derivat einer solchen Gruppe ist.

   2. NCe-Pher^acetamido-penicillanoyloxyJ-isopropyliden-imin.

   -(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-penicillanoyloxy_7-isopropyliden-imin.

   4. N/F-(q^-Sulphamoyl-phenylaoetamido)-penicillanoyloxy7-r isopropyliden-imin. . . ■

   5· NCö-Phenylacetamido-penicillanoyloxyi-Taenzyliden-imin.

   6. N(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)-cyclohexyliden-imin,

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   7· N/ü"-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl )-penicillanoylT'-benzyliden-iinin.

   8. N^-Cc^-CBenzyliden-imino-oxycarbonylJ-phenylacetamido)-penicillanoyloxyj^-benzyliden-imin.

   9 · !!(ö-Phenylacetamido-penicillanoyloxy )phthalimid

   10. N/S"-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl~l-Imidazolidinyl )-penlcillanoyloxyjZ-phthalimid.

   11 . N(6~Plienylacetamido-penicillanoyloxy)-succinimid.

   12. NCe-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)-N-phenylbensaniid.

   13· Ii (6-Pli enylacetamido-ρθΐΐί c illanoyloxy)-furfuryl id en-imin.

   '4. N^-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxy_7-isoproijyliden-imin.

   15· N^(3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonami(io)· penicillanoyloxyy'-isopropyliden-iraiu.

   16. N_//b'-(Ä-'-Phenoxypropionamido)-peniGillanoyloxy_7-isopropyliden-imin.

   i7 · NCö-Phenoxyacetamido-penicillanoyloxy)-isopropyl

   0 0 9 8 A 5 / 1 8 5 1

   - 21 18. N(6-Phenoxyacetamido-penicillanoyloxy)--benzyMden-imin.

   19· N/d-( ot-Phenoxypropionamido)-penicillanoylox_ivy^r-^ benzyliden-imin.

   20. N(6-Phenylacetamido-penicillanoyloxy)c>6-Acetyläthylidenimin. .

   21. !!(ö^oO-Furylacetamido-penicillanoyloxyJ-furfuryliden-imin.

   22. N/5"-OL-(Benzylidenimino-oxycarbonyl)-3-thienylacetamidopenicillanoyloxy_7-benzyliden-imin.

   23. Verfahren zur Herstellung von Penicillansäurederivaten nach Anspruch 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet , dass ein reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

   X . CH CH' C · (II)

   CH₅

   CO Ii CH. COOH

   in welcher X die angegebene Bedeutung hat, mit einem M,N-diaubstituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel

   HO -N^ (LLL)

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   in welcher R und R die angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.

   24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säurechlorid, e«in Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Umsetzungsprodukt aus der freien Säure und einem Carbodiimid bzw. einem Carbonyldiimidazol als reaktives Derivat der Säure mit der Formel (II) eingesetzt wird.

   25· Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxylamin ein Oxim, ein N-Hydroxyimid oder ein N-Hydroxy-N-arylamid ist.

   26. Verfahren nach Anspruch 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine Säure der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird, bei welcher der Kohlenwasserstoffanteil der Gruppe X eine substituierte oder nicht substituierte aliphatische aryl-aliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellt. '

   27. Verfahren nach Anspruch 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe X in der Formel für die Säure (II) ein cyclisches Derivat einer alpha-Amino-acetamidogruppe ist und die folgende Formel aufweist :

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   R² - CH CO

   I I

   NH N-

   V -^(IV)

   2
   in welcher R eine carbocyclische oder eine heterocyclisehe aromatische Gruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom

   4
   oder eine Methylgruppe ist, R eine niedere Alkylgruppe

   darstellt oder R^ und R zusammen einen Tetramethylen-"bzw. Pentamethylenrest bilden.

   28. Verfahren nach Anspruch 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Säure der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird, in welcher R und R zusammen eine Isopropyliden-Benzyliden- oder Furfurylidengruppe bilden.

   29. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach Formel (I) als Wirkstoff enthält.

   Heue Unterlagen (Art.7 § 1 aus.2Kr. 1 satz3dwÄixterunaw».v.4.&.1MP*

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