Verfahren zur Herstellung neuer 5-Hydroxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung neuer 5-Hydroxy-5-phenyl-5H- imidazo[2,1-a]isoindole der Formel I, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeu ten, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten R1 und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihrer Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer nichtreduzierenden Metallbase und mit Sauerstoff be handelt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Hierzu werden die Verbindungen der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dime- thylformamid oder Diäthylformamid, aufgelöst, und die Lösung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C, vorzugsweise 25 und 50 C, mit einer nichtreduzierenden Metallbase, z. B. einem Alkalihydrid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhy- drid, oder einem Alkaliamid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, und Luft-(Sauerstoff) oder reinem bzw. verdünntem Sauerstoff behandelt. Weder spezifi sches Lösungsmittel noch Temperatur sind kritisch.
Die Verbindungen der Formel I können aus den Reaktionsgemischen in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel II und ihre Säu readditionssalze können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen bei höheren Temperaturen behandelt und die erhaltenen Verbin dungen der Formel II gegebenenfalls in Säureaddi tionssalze überführt.
Hierzu arbeitet man zweckmässigerweise mit einem Überschuss an aliphatischen Carbonsäuren, bei Tempe- raturen zwischen 100 und 165 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, beispiels weise 115-120 C. Die Reaktionszeit kann 3-12 Stun den betragen. Bei dieser Umsetzung ist der Zusatz eines Lösungsmittels überflüssig, da dessen Aufgabe vom Überschuss an aliphatischen Carbonsäuren erfüllt wird. Geeignete aliphatische Carbonsäuren sind Essig säure, Propionsäure oder Buttersäure. Statt der Ver bindungen der Formel III können auch deren Säuread ditionssalze verwendet werden. Hierbei entstehen direkt Säureadditionssalze von Verbindungen der For mel II, die man durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen in die freien Verbindungen überführen kann.
Die Verbindungen der Formel II können aus dem Reaktionsgemischen in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können er halten werden, indem man Verbindungen der Formel V mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei Temperaturen unter 45 C, vor zugsweise 15-35 C, behandelt. Die Reaktion wird in inerter Gasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion, die üblicherweise 6 Stunden bis 8 Tage erfordert, wird das Lithiumaluminiumhydrid beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und gegebe nenfalls Äthylacetat zersetzt und das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise zur weiteren Umsetzung durch Fil tration von den Zersetzungsprodukten befreit.
Die Lösung enthält die bei der Reduktion gebildeten Ver bindungen der Formel IV. Diese werden anschliessend aus der Lösung in an sich bekannter Weise, beispiels weise durch Verdampfen, isoliert. Zur weiteren Umset zung werden die Verbindungen der Formel IV in iso lierter Form in einem offenen Gefäss bei Raumtempe ratur während 2-10 Tagen mit Luft in Berührung ge bracht. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel III kann man die Verbindungen der Formel IV jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei spielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, lösen und die erhaltene Lösung mit Luft oder Sauerstoff behandeln. Die erhaltenen Verbindun gen können sich in der durch die Formel III wiederge gebenen Form befinden.
Sie können jedoch auch in zu dieser Form mesomeren und/oder tautomeren Formen auftreten. Die zu den Verbindungen der Formel III mesomeren Verbindungen sind durch die Formel VI und die zu den Verbindungen der Formel III tautome- ren Verbindungen durch die Formel VII versinnbild licht.
Die Verbindungen der Formel VI können ihrerseits in Form ihrer tautomeren Verbindungen der Formel VIII vorliegen, die sich ihrerseits wieder mit den Ver bindungen der Formel VII im Gleichgewicht befinden können.
Die Ausgangsprodukte der Formel V sind entweder aus der offengelegten niederländischen Patentanmel dung Nr. 6 501647 bekannt oder können aus bekann ten Ausgangsverbindungen nach dem darin beschriebe nen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Raumtem peratur kristalline oder amorphe Basen, die mit Hilfe von geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in gut kristallisierende Salze überführt werden können. Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure. Die Verbindungen der Formel I können sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form auftreten. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I können die verfahrensgemäss als Racemate erhaltenen Verbindungen der Formel I in an sich be kannter Weise in ihre optisch aktiven Formen aufge trennt werden.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit den o. e. Säuren sowie deren Herstellung bilden ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säuread ditionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich vor teilhafte pharmakodynamische Eigenschaften aus. Ins besondere besitzen sie eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und können deshalb als Anti- depressiva verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge beträgt zwi schen 200 und 800 mg, die auch in Dosen von 50-400 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verab reicht werden können.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säuread- ditionssalze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die orale oder parenterale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensio nen, Emulsionen oder Injektionslösungen.
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<I>Beispiel 1</I> 5-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenyl)-5H- imidazo-[2,1-a]isoindol a) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy- 2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindol In einen mit Stickstoff ausgespühlten Kolben, ver sehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,063 Mol) 9b-(3,4 Dichlorphenyl)-1,2,3,9b tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol- 5-on in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reak tionstemperatur 30 C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,8 ml Wasser versetzt.
Nachfolgend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotations verdampfer im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur Luft durch geleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abge dampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol/ Tetrahydrofuran (1:1) umkristallisiert. Das so erhal tene 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy- 2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol schmilzt bei 200-201 C.
b) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5H- imidazo [2,1-a] isoindol Eine Lösung von 5 g 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy- 2,3-dihydro-5H-imidazoi[2,1-a]isoindol in 50 ml Essigsäure wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird die Essigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzollö sung wird mit 50 ml einer 2 N wässrigen Natriumhy- droxidlösung gewaschen und anschliessend über Natri umsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum ent fernt und der Rückstand aus Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisiert.
Das hierbei erhaltene 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5H- imidazo[2,1-a]isoindol schmilzt bei 112-114 C.
c) 5-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenyl)- 5H-imidazo-[2,1-a]isoindol Eine Lösung von 16 g (0,053 Mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5H- imidazo[2,1.-a]isoindol und 2,8 g einer 55 %igen Natriumhydrid-Mineralölsus pension (0,062 Mol Natriumhydrid) in 500 ml Dime- thylformamid wird während 48 Std. unter beständigem Durchleiten von Luft bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform behandelt. Der Chloroformextrakt wird zunächst mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxidlösung und danach mit Was ser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat ge trocknet.
Die Salze werden abfiltriert und aus dem Fil trat das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Um kristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/ Methanol (1:1) erhält man das 5-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenyl)- 5H-imidazo[2,1-a]isoindol vom Smp. 291-292 C.
<I>Beispiel 2</I> 5-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H- imidazo[2,1-a]isoindol a) 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3- dihydro-5H-imidazo.[2,1-a]isoindo1 Analog dem im Abschnitt a) des Beispiels 1 be schriebenen Verfahren gelangt man durch Behandlung von 9b-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- imidazo [2,1-a] isoindol-5-on mit Lithiumaluminiumhydrid und nachträglicher Oxy dation des Reaktionsproduktes zum 5-(4-chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3- dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol vom Smp. 202-203 C.
b) 5-(4-Chlorphenyl)-5H- imidazo(2,1-a]isoindol Eine Lösung von 3,5 g 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro- 5H-imidazo[2,1-a]isoindol in 35 ml Essigsäure wird während 8 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird die Essigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzollö sung wird mit 25 ml einer 2 N wässrigen Natriumhy- droxidlösung und 25 ml Wasser gewaschen und an- schliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisiert.
Das hierbei erhaltene 5-(4-Chlorphenyl)-5H- imidazo[2,1-a]isoindol schmilzt bei 108-110 C. c) 5-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H- imidazo[2,1-a]isoindol Eine Lösung von 20 g (0,075 Mol) 5-(4-Chlorphenyl)-5H-imidazo- [2,1-a]isoindol und 5 g einer 55 %igen Natriumhydrid-Mineralölsus pension (0,115 Mol Natriumhydrid) in 1000 ml Dime- thylformamid wird 24 Stunden unter beständigem Durchleiten von Luft bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und anschliessend mit Wasser verrührt.
Der Chloroform-Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat gG- trocknet. Die Salze werden abfiltriert und das Lösungs mittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (1:1) erhält man das 5-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H- imidazo[2,1-a]isoindol vom Smp. 175-177 C.