CH494232A

CH494232A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten

Info

Publication number: CH494232A
Application number: CH1690969A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Gutsche; Hans Dr Priewe; Alois Dr Harwart
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1967-04-27
Publication date: 1970-07-31
Also published as: CH494231A

Description


  Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     2-Sulfonamidopyrimidin-de-          rivaten    sowie deren Salzen. Die neuen Verbindungen,  falls sie eine Hydroxylgruppe enthalten, können auch  durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphati  schen Mono- oder Dicarbonsäuren, aromatischen oder  araliphatischen Carbonsäuren in die entsprechenden Ester  überführt werden.  



  Die neuen Verbindungen werden durch die folgende  Formel dargestellt:  
EMI0001.0002     
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine  direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine  direkte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom    oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und  R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen     heterocycli-          schen    Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten  oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebe  nenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unter  brochenen 2wertigen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein  Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht.  



  Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609 270 ist be  kannt, dass u.a.     2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alkoxy-          äthoxypyrimidine,    die im Phenylrest durch niedere Al  kyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert  sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wei  sen ebenfalls hervorragende blutzuckersenkende Eigen  schaften auf. Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde  an Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit  wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initial  konzentration) gemessen und     anschliessend    die wässrige  Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appli  ziert.  



  Die guten blutzuckersenkenden Eigenschaften der  neuen Verbindungen werden beispielsmässig durch die  folgende Tabelle gezeigt.  
EMI0001.0008     
  
    Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Höhe <SEP> des <SEP> Blutzuckergehaltes
<tb>  mg/kg <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> nach
<tb>  2 <SEP> Stunden <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> 6 <SEP> Stunden
<tb>  4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl- <SEP> 16 <SEP> 90 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb>  -essigsäure-dimethylamid
<tb>  (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 94 <SEP> 89 <SEP> 85
<tb>  4(5-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 74 <SEP> 75
<tb>  -essigsäure-diäthylamid
<tb>  8 <SEP> 83 <SEP> 85 <SEP> 86
<tb>  (Natriumsalz)
<tb>  4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)

  -sulfonamido-phenyl- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 82
<tb>  -thio-essigsäure-dimethylamid <SEP> 8 <SEP> 84 <SEP> 81 <SEP> 87         Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungs  gemäss     erhältlichen    Substanzen selbst in so geringen Men  gen wie 8 bzw. 16 mg/kg eine     beachtliche    Wirkung zei  gen.  



  Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen  Sulfonamide verabreicht werden als freie Verbindungen,  als     Salze    mit physiologisch vertretbaren anorganischen  und/oder organischen Basen, wie z.B. Natrium-, Li  thium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen wie     Me-          thylglukamin,    Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u.a.,  oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfon  amide mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw.     -hy-          drogenkarbonat.     



  Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder  mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,  Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfol  gen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tablet  ten, Dragees,     Kapseln,        Pillen,    in Form von Suspensionen  oder Lösungen. Die Substanzen sollen gewöhnlich in  Mengen von 0,01 bis 0,6 g/kg Körpergewicht verabfolgt  werden. Die Sulfonamide sollen normalerweise oral und  zu Testzwecken auch intravenös     appliziert    werden.  



  Die neuen Verbindungen der Formel I werden     erfin-          dungsgemäss    hergestellt, indem man Verbindungen der  Formel  
EMI0002.0012     
    worin X, R und R' die oben angegebene Bedeutung ha  ben, in freier Form oder als Alkalisalze mit einem     Pyri-          midinderivat    der Formel  
EMI0002.0015     
    worin Y, Z und R" die oben angegebene Bedeutung ha  ben und L ein Chloratom, eine     Trialkylammoniumgrup-          pe,    die Gruppe -NH-NO2, -NH-CN oder     Alkyl-SO2-be-          deutet,    umsetzt.  



  Die neuen Verbindungen können durch Umsetzung  mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder  organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt  werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  28,5 g     4-Sulfonamidophenoxyessigsäurediäthylamid-          natrium    und 17,5 g 2-Chlor-5-n-propoxypyrimidin wer  den in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden  auf 150 C erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid  im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in  verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit  Kohle geklärt und daraus das Produkt mit Salzsäure ge  fällt. Durch Umkristallisieren des Niederschlags aus Al  kohol erhält man 36 g     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sul-          fonamidophenoxyessigsäurediäthylamid    vom Schmelz  punkt 155 C.  



  <I>Beispiel 2</I>  28,5 g     4-Sulfonamidophenoxyessigsäurediäthylamid-          natrium    und 15 g 2-Methylsulfonyl-5-methoxy-pyrimidin    werden in 150 ml Dimethylformamid 8 Stunden auf  120 C erhitzt. Analog Beispiel 1 werden durch Aufar  beiten des Gemisches 28 g     4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-          -sulfonamidophenoxyessigsäuredimethylamid    vom Smp.  168 C erhalten.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden     aus-          serdem    hergestellt:  Allgemeine Formel:  
EMI0002.0030     
  
EMI0002.0031     
  
     <I>Beispiel 3</I>    1 kg     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phe-          nylessigsäuredimethylamid,    50 g Polyvinylpyrrolidon,  50 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat werden  homogen gemischt und zu Tabletten mit Bruchrille von  551 mg gepresst.  



  Die Tabletten enthalten 500 mg     Wirkstoff.       <I>Beispiel 4</I>    1 kg     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phe-          nylessigsäurediäthylamid    werden auf einer Strahlmühle  zu Panikelchen von     maximal    4     [,    Grösse vermahlen. Nach  Zumischen, zwecks besserer     Fliesseigenschaft,    von     1%     kolloidaler Kieselsäure     (AEROSILO)    wird in Hartgela-      tinekapseln (Grösse 1) gefüllt, dass in jeder Kapsel  100 mg Wirkstoff enthalten     sind.     



  <I>Beispiel 5</I>  1 kg leicht wasserlösliches Natriumsalz von     4-(5-n-          -Propoxypyrimidinyl-2)    -sulfonamido -     phenoxyessigsäure-          diäthylamid    wird mit 450 ml Äthylalkohol verknetet, gra  nuliert u. über einen Wirbelstromtrockner bis zur Alko  holfreiheit geschickt. Dem Granulat mischt man 150 g  Maisstärke, 26 g Talkum u. 4 g Magnesiumstearat hinzu.  Dann wird in stabförmige Tabletten (5,5 X 17,5 X  6,5 mm) gepresst. Gewicht der Tabletten 590 mg (500 mg  Wirkstoff). Die Stabtabletten werden mit einer Lösung  von 30g Polyglykol (6000  in 70 ml Aceton in einem  Dragierkessel überzogen und getrocknet.

      <I>Beispiel 6</I>  Zur Herstellung von Injektionslösungen zur intrave  nösen Applikation des Natriumsalzes (Beispiel 5) werden  1 kg Salz in 19,339 Liter Ampullenwasser, welches 1 g  äthylendiamintetraessigsaures Natrium enthält, gelöst.       Deo    = 1,017,     pH-Wert:    8,5 bis 8,7.  



  Nach Filtration über Seitz Filterschicht EKS II wird  in Ampullen von 20 ml abgefüllt und 20 Minuten bei  120 C sterilisiert.  



  <I>Beispiel 7</I>  1 kg     4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phen-          oxyessigsäurediäthylamid    wird mit 450 g pressfähigem  Calciumcarbonat, 45 g Maisstärke und 5 g     Magnesium-          stearat    gemischt und zu Tabletten wie üblich von 150 mg  Gewicht entsprechend 100 mg Wirkstoff verpresst.  



  <I>Beispiel 8</I>  4 kg     4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-          phenoxyessigsäurediäthylamid    werden auf einer Strahl  mühle bis auf Teilchengrösse von ca. 6     f,    vermahlen.     An-          schliessend    wird jeweils eine Menge von 400 mg in Hart  gelatinekapseln (Grösse 0) abgefüllt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimi- dinderivaten der Formel EMI0003.0018 und deren Salzen, in der X ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauer stoffatom oder eine direkte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Al kylrest oder R und R' zusammen mit dem Stickstoff atom einen heterocyclischen Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen 2wertigen Kohlenwas serstoffrest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hy droxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel EMI0003.0019 in freier Form oder als Alkalisalze mit einem Pyrimidin- derivat der Formel EMI0003.0022 worin L ein Chloratom, eine Trialkylammoniumgruppe, die Gruppe -NH-N02,-NH-CN oder Alkyl-SO2- bedeu tet, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Um setzung mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, bei denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Di- carbonsäuren, aromatischen oder araliphatischen Carbon- säuren in die entsprechenden Ester überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amidophenyl-thioessigsäure-dimethylamid herstellt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäure-dimethylamid herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)-sul- fonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäurepiperidid herstellt. 12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amidophenoxyessigsäureamid herstellt. 13.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 16.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonami- do-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 19.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(s-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 20. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 21. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 22.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. 23. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäurepiperidid herstellt. 24. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäurepiperidid herstellt. 25.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-thioessigsäure-dimethylamid herstellt. Anmerkung <I>des</I> Eidg. Amtes <I>für geistiges Eigentum.-</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.