CH491130A

CH491130A - Verfahren zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenz(b,f)-1,4-oxazepine und Dibenzo(b,f)-1,4-thiazepine

Info

Publication number: CH491130A
Application number: CH754168A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Hunziker; Martin Kuenzle Franz; Hamish Dr Russel Jeff
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1965-12-30
Filing date: 1965-12-30
Publication date: 1970-05-31
Also published as: FR6073M

Description


  



  Verfahren zur Herstellung   11-aminoalkylierter DibenzLb, fl-1,    4-oxazepine und   Dibenzo [b, f]-1,    4-thiazepine
Verfahren zur Herstellung   11-aminoalkylierter    Dibenz [b,   f]-I, 4-oxazepine    und Dibenzo [b,   fi-1,    4-thiazepine.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   i i-aminoalkylierter    Dibenz [b,   f]-1,    4-oxazepine und Dibenzo [b,   f]- 1,    4-thiazepine der Formel :
EMI1.1     
 sowie von   Säure-Additionssalzen    davon. In Formel I bedeutet A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen, die Reste R stellen   Alkyl-    gruppen mit je höchstens 3 C-Atomen dar und Z hat die Bedeutung eines Sauerstoff-oder Schwefelatoms.



   Verbindungen entsprechend Formel I sowie ihre   Säu-    re-Additionssalze sind   p'. armakolo,, isch    aktive Stoffe und können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden. Sie besitzen eine stark dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und kommen daher insbesondere als Neuroleptika, Neuroplegika, Tranquilizer,   Analge-    tika und auch als Antidepressiva in Betracht.



   Die   Verwendbarkeit als Neuroleptikum, Neuroplegi-    kum oder Tranquilizer   äussert    sich pharmakologisch in starker   Motilitatsdämpfung    bei Mäusen, welche Wirkung bei Verbindungen der   Formel I,    in welchen A die Methylengruppe bedeutet, sowie deren   Säure-Additionssal-    zen, insbesondere beim   ll-Dimethylaminomethyl-dibenz    [b, f]-1, 4-oxazepin und seinen   Säure-Additionssalzen,    besonders ausgeprägt ist.



   Die   analgetische    Wirkung ist bei Verbindungen der   Formel T,    in welchen A die Dimethylengruppe   darsteIlt,    sowie deren   Säure-Additionssalzen,    insbesondere beim   ll- (-Dimethylamino)-dthyldibenz [b, f]-1,    4-oxazepin und seinen   Säure-Additionssalzen,    besonders stark ausgebildet.



   Auf die Verwendbarkeit   als Antidepressivum    kann z. B. aus einem Antagonismus der Versuchssubstanzen gegen über Tetrabenazin geschlossen werden, welcher sich besonders bei Produkten der   Formel I,    in welchen A die Trimethylengruppe bedeutet, sowie deren   Säure-    Additionssalzen, insbesondere beim   I l-(y-Dimethylami-    no)-propyldibenzo [b, f]-1, 4-thiazepin und seinen   Säure-    Additionssalzen, zeigt.



   Verbindungen gemäss Formel I erhält man, indem man eine in   lO, I l-Stellung gesättigte    Verbindung der Formel :
EMI1.2     
 worin die Reste   R,    A und Z die genannte Bedeutung haben,   dehydriert,    vorzugsweise mit Hilfe von Quecksilber (II) acetat, Chloranil oder Palladium etc. unter Erwärmen, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Xylol, Decalin, Mesitylen etc. oder in einer wässerigen Säure, z. B. in wässeriger Essigsäure.



   Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen sind in vielen Fällen kristallisierbar, sonst meistens im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen genügende   Basenstärke,    um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwas  serstoffsäure,    Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsaure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäuren u.   dgl.,    in Wasser beständige Salze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.



   Beispiel I
5,2g ll- (y-Dimethylamino)-propyl-10, 11-dihydro-dibenzo [b,   fl-1,    4-thiazepin vom Schmelzpunkt   85-87 C    (aus   Ather/Petroläther)    werden mit   13 g Quecksilber (II)    acetat in 90 ml Eisessig und 270 ml Wasser   21%    Stunden auf 110 C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die filtrierte Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene Base wird in Ather aufgenommen. Die   Ätherlösung    wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.



  Der Rückstand wird am Vakuum destilliert, wobei man   11- (Y-Dimethylamino)-propyl-dibenzo [b, f]-1,    4-thiazepin in Form eines gelben Öls vom Siedepunkt   164-167 C/    0,03 Torr. erhält. Die   oblige    Base wird in üblicher Weise in das Oxalat übergeführt, wobei man 3,2 g I l-(Y-Di  methylamino)-propyl-dibenzo- [b, f]-1,    4-thiazepin-Oxalat vom Schmelzpunkt   173-175 C    (aus Methanol/Äther) erhält.



   Beispiel 2
6,45 g   ll- (y-Dimethylamino)-propyl-10, 11-dihydro-    -dibenzo [b, f]-1, 4-thiazepin vom   Schmelzpunkt 85-87 C    (aus   Ather/Petroläther)    werden mit   7,      25g      Chloranil    in 200 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die basischen Anteile werden hierauf durch erschöpfende Extraktion mit vetrdünnter Essigsäure abgetrennt, mit konzentrierter Ammoniaklösung aus den Extrakten freigesetzt und in Äther aufgenommen.

   Die Base wird entsprechend Beispiel I aufgearbeitet, destilliert und in das Oxalat übergeführt, wobei man 4,5 g I l-(yDime  thylamino)-propyl-dibenzo    [b,   f]-1,    4-thiazepin-Oxalat vom Schmelzpunkt   173-175 C    (aus   Methanol/Ather) erhält,    welches mit dem gemäss Beispiel I erhaltenen Produkt identisch ist.



   Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z. B. die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte. Darin haben die Reste R, Z und A die genannte Bedeutung. In der Kolonne rechts bedeutet Ac Aceton, Ae Äther, Me Methanol und Pe Petrol äther.



  TABELLE
EMI2.1     


<tb>  <SEP> R
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> A-N <SEP> Physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> 3-S--CH.--N <SEP> (CH.), <SEP> Hydroch) <SEP> orid <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 182-190 C
<tb>  <SEP> (Zers. <SEP> : <SEP> aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  <SEP> Base <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 110-122 C <SEP> (Zers. <SEP> : <SEP> aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 4-0-- <SEP> O-(CH2) <SEP> 2--N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> Maleat <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 110-116 C <SEP> (Zers. <SEP> : <SEP> aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  <SEP> 5 <SEP> S-(CH2) <SEP> 2--N <SEP> (CH3). <SEP> : <SEP> Maleat <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 134-137 C
<tb>  <SEP> (Zers. <SEP> : <SEP> ausEssigester/Me/Ae)
<tb>  <SEP> 6-0-- <SEP> O-(CH2) <SEP> 2--N <SEP> (C. <SEP> H5) <SEP> 2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Smp. <SEP>  > 120 C
<tb>  <SEP> (Zers. <SEP> :

   <SEP> aus <SEP> Essigester/Me/Ae)
<tb>  <SEP> 7-O-CH3-N <SEP> (CH3) <SEP> = <SEP> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 175-194 C
<tb>  <SEP> (Zers. <SEP> : <SEP> aus <SEP> Äthanol/Ae)
<tb>  <SEP> 8-0-- <SEP> O-(CH2) <SEP> 3--N <SEP> (CH3) <SEP> Base <SEP> : <SEP> Sdp. <SEP> 150-160 C/0, <SEP> 07 <SEP> Torr.
<tb>



   <SEP> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 171-174 C <SEP> (ausMe/Ae)
<tb>  <SEP> 9-0--CH,--N <SEP> (CH,).. <SEP> Base <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 107-119 C <SEP> (Zers. <SEP> aus <SEP> AelPe)
<tb>  <SEP> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 192-198 C
<tb>  <SEP> (Zers. <SEP> : <SEP> aus <SEP> Me/Ae)
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenz [b, fl-1, 4-oxazepine und Dibenzo [b, fol-1, 4-thiazepine der Formel : EMI2.2 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, die Reste R Alkylgruppen mit je höchstens 3 C-Atomen darstellen und Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, sowie von Säure- Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 10, 11-Stellung gesättigte Verbindung der Formel :

EMI3.1 worin die Reste R, A und Z die genannte Bedeutung haben, dehydriert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Addi tionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säu- re isoliert.