Verfahren zur Herstellung von Propanolamin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Propanolamin-Derivaten, die B-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und somit zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z. B. Herz schlagunregelmässigkeiten und Angina pectoris, und zur Behandlung von hohem Blutdruck und Phäochromo- cytom geeignet sind.
In der Schweizer Patentschrift Nr. 468 372 sind racemische Propanolamin-Derivate der Formel:
EMI0001.0003
beschrieben, worin unter anderem R1 ein Wasserstoff atom, R2 einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Al- kenyl- oder Aralkylrest bedeutet und der Ring A für einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring steht, wel cher ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten trägt.
Das erwähnte Patent enthält aber keine spezifische Offenbarung von Verbindungen, in welchen der hing A ein Furan- oder Pyrrolring ist. Es wurde nun ge funden, dass solche Verbindungen wertvolle B-adrener- gische Blockierungswirkung besitzen.
Gemäss der Erfindung werden Propanolamin-Deri- vate der Formel
EMI0001.0012
worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Alkyl-, Hydroxy- alkyl- oder Cycloalkylradikal je mit bis zu 10 Kahlen stoffatomen, oder ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder ein Aralkylradikal mit bis zu 1 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei der Ring A ein Furan- oder Pyrrolring ist, welcher mit dem Benzolring zusammen ein Benzofuran- oder Indolgerüst bildet und gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen trägt, und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
2 zweckmässig in e Ausgangsstoff für die Reaktion kann auch eine Mi schung 6 tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyl l
EMI0001.0015
worin A die oben erwähnte Bedeutung hat und Y eine Gruppe der Formell:
EMI0001.0017
darstellt, wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel NHR1R2 umsetzt, wobei R1 und R2 die oben. angegebenen Bedeutungen haben.
X kann zweckmässig z. B ein Chlor- oder Brom atom sein. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, durchgeführt und zweckmässig durch Wärmezufuhr be schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Als Ausgangsstoff für die Reaktion kann auch eine Mi schung eines Halogenhydrins und des entsprechenden; Epoxyds verwendet werden.
Stellt R1 ein A1kylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methyl , Äthyl- oder Isopropyradikal sein.
Eine bevorzugte Bedeutung von R2 ist die eines Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Aralkylradikals, das an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoff atom verzweigt isst, wie z. B. das Isoprapyl-, sek: But -, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyl- äthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 1,1-Dimethyl-2-phe- nyläthyl- oder 1,1-Dimethyhl-3-phenylpropylradikal. R2 kann aber auch u. a. das Äthyl-, Cyclopentyl- oder Allylradikal bedeuten.
Als Beispiele für den allfälligen Alkylsubstituenten, der gegebenenfalls am Ring A vorhanden ist, kann man z. B. das Methyl- oder Äthylradikal erwähnen.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss er hältlichen Propanolamin-Derivate besteht aus den Ver bindungen, bei denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R= ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen und mit einer Verzweigung an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom oder ein Cycloalkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen dar stellt und A zusammen mit dem Benzolring einen Benzofuran- oder Indolkern bildet, der gegebenenfalls einen Methylsubstituenten am Ring A trägt, und aus den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalten sol cher Verbindungen.
Als bestimmte Beispiele der erfindungsgemäss er hältlichen Propanolamin-Derivate kann man jene der nachfolgenden Beispiele und darunter, als wegen ihrer ausgeprägten; ss-adrenergischen Blockierungswirkung be sonders bevorzugte Verbindungen die folgenden er wähnen:
1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropyl- aminopropan-2-ol, 1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butyl- aminopropan-2-ol, 1-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(benzofuran- 7-yIoxy)
-propan-2-ol und 1-Isopropylamino-3-(1-methylindol- 4-yloxy)-propan-2-ol und deren Säureadditionssalze. Als geeignete Säureadditionssalze der neuen Pro- panolamin-Derivate kann man z. B. von anorganischen Säuren stammende Salze, wie z. B. Hydrochloride, Hy- drobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von orga nischen Säuren stammende Salze, wie z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate oder Citrate, er wähnen.
Die Erfindung ist nachstehend an Hand von Aus- führungsbeispielen näher erläutert, wobei alle Mengen angaben auf das Gewicht bezogen sind.
<I>Beispiel 1</I> Es werden 0,7 Teile 4-Hydroxybenzofuran, 4 Teile Epichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin 6 Stunden auf 1Ö0 C erwärmt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird abgedampft, und der ölige Rückstand wird zwischen 40 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen 2n-Natriumhy- droxydlösung verteilt.
Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird verdampft, wo bei sich 1 Teil rohen Chlorhydrins ergibt, das dann mit 20 Teilen Methanol und 10 Teilen Isopropylamin 12 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 110 C erhitzt wird. Das entstehende Gemisch wird zwischen 40 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen 2n-Natriumhy- droxydlösung verteilt. Die organische Phase wird ge trocknet und verdampft.
Der Rückstand wird aus Petrol- Äther (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert. Somit erhält man 1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropyl- aminopropan-2-ol, Smp. 83-84 C.
<I>Beispiel 2</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt 10 Teile Isopropyl- amin 10 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Somit erhält man 1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butyl- aminopropan-2-ol, Smp. 103-104,5 C. Beispiel <I>3</I> Es werden 0,7 Teile einer Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd zusammen mit einer Mischung aus 5 Teilen sek.-Butylamin und 12 Teilen Methanol 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 110 C erwärmt.
Die Lösung wird verdampft, und der Verdamp fungsrückstand wird zwischen 50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und verdampft, worauf der Rückstand an Magnesiumsilicat chromatographiert wird, wobei mit einer 5-20 % igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert wird. Das Produkt nach der Chromatographie wird 3mal aus Heran umkristallisiert. Somit erhält man 1-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 74,5-76,5 C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd wird wie folgt her gestellt: Eine Mischung aus 7 Teilen 2-Methyl-4=hydroxybenzo- furan, 40 Teilen Epichlorhydrin und 0,017 Teilen Pi- peridin wird: 20 Stunden auf 100 C erwärmt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird abgedampft, wobei sich als öliger Rückstand eine Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden.
Epoxyd ergibt, die auf in einer 20 % igen Äthylacetat-Benzollösung entwickelten Dünnschicht(Silikagel)chromatogrammen zwei Zonen bei RF - 0,6 bzw. 0,8 zeigen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-4-hy- droxybenzofuran wird wie folgt hergestellt: Es werden 19,1 Teile 4-Oxo-2-methyl-4,5,6,7-tetra- hydrobenzofuran in 500 Teilen Cumol aufgelöst, worauf 3,2 Teile 5 % igen Palladiums-auf-Holzkohle und 0,8 Teile 30 % igen Palladiums-auf-Holzkohle hinzugegeben werden.
Das Ganze wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die ent stehende Mischung wird gefiltert, worauf das Filtrat 3mal mit je 150 Teilen 2n-Kaliumhydzoxydlösung ex- trahiert wird.
Die wässrigen Extrakte werden; dann zu sammengebracht und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die saure Lösung wird 3mal mit je 150 Teilen Äther extrahiert,
worauf die zusammengebrachten Extrakte mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und eingedampft werden. Somit erhält man 2 Methyl-4-hydroxybenzofuran als Öl. <I>Beispiel 4</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass. statt sek.-Butylamin tert.- Butylamin verwendet wird.
Das rohe Produkt wird aus dem Magnesiumsilicat mit Chloroform eluiert und 3mal aus n-Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-tert.-Butylamino-3-(2 methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan 2-ol, Smp. 107,5-108,5 C.
<I>Beispiel</I> S Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin Allyl- amin verwendet wird. Das Produkt nach der Chromato graphie wird 1mal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-Allylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 75-77,5 C.
<I>Beispiel 6</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin Diäthyl- amin verwendet wird. Die rohe Base nach der Chro matographie wird in das entsprechende Oxalat umge setzt, das dann 3mal aus einem Methanol/Äthylacetat- Gemisch umkristallisiert wird. Somit erhält man 1-Diäthylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol-oxalat, Smp. 124,5-127 C.
<I>Beispiel 7</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin, Cyclo- pentylamin verwendet wird. Das rohe Produkt wird nicht chromatographiert, sondern wird 3mal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-Cyclopentylamino-3-(2-methylbenzo- furan-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 110-113 C.
<I>Beispiel 8</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin 0,86 Teile 1-Methyl-3-phenylpropylamin verwendet werden. In diesem Fall wird das rohe Produkt durch Dünn schichtchromatographie gereinigt. Somit erhält man 1-(1-Methyl-3-phenylpropylamino-3-(2-methyl- benzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol als ein Öl, das auf in einem Äthylacetat/Äthanol/Tri- äthylamin(100:20:3)-Gemisch entwickelten Dünn schicht(Silikagel9chromatogrammen eine einzige Zone bei RF - 0,4 zeigt.
<I>Beispiel 9</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin 0,43 Teile 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin verwendet wer den. Das rohe Produkt wird an Magnesiumsilicat chro- matographiert und mit Chloroform eluiert. Die gerei nigte Base wird dann. -in das Oxalat umgewandelt, das 2mal aus einem Äthylacetat/Äthanol-Gemisch umkri stallisiert wird. Somit erhält man 1-(1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamino) 3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol- hydrogenoxalat-halbhydrat, Smp. 203,5-204,5 C.
<I>Beispiel 10</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin 0;83 Teile 1-Methyloctylamin verwendet wird. Das rohe Produkt wird an Magnesiumsilicat chromatographiert und mit einer l0-20 % igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Das Produkt wird dann durch Dünnschichtchromatographie weiter gereinigt.
Somit er hält man 1-(1-Methyloctylamino)-3-(2-methylbenzo- furan-4-yloxy)-propan-2-ol als ein Öl, das auf in einem Äthylacetat/Äthanol/Tri- äthylamin(100:20:3)-Gemisch entwickelten Dünn- schichtchromatogrammen eine einzige Zone bei RF 0,6 zeigt.
<I>Beispiel<B>1</B></I><B>1</B> Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin Isopro- pylamin verwendet wird und dass das Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid, Smp. 156-158 C. <I>Beispiel 12</I> Es werden 1,85 Teile einer Mischung aus. 1-Chlor- 3-(benzofuran-6-yloxy)-propan-2-ol und dem entspre chenden Epoxyd in 25 Teilen Methanol gelöst, worauf 15 Teile Isopropylamin hinzugegeben werden.
Die ent stehende Lösung wird 12 Stunden auf 110 C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Lösemittel und das. überschüssige Isopropylamin werden abgedampft, wor auf der Verdampfungsrückstand zwischen 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, und das entstehende rohe Produkt wird durch Chromatographie an Magnesiumsilicat und 3malige Umkristallisierung aus n-Hexan gereinigt.
Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(benzofuran-6-yloxy)- propan-2-ol, Smp. 86,5-88 C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(benzofuran-6-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd kann durch Wiederholung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 zur Herstellung der Mischung von isomeren Verbindungen erzeugt werden, mit dem Unterschied, dass statt 2-Methyl-4-hydroxy- benzofuran 6-Hydroxybenzofuran verwendet wird.
<I>Beispiel 13</I> Es werden 0,91 Teile einer Mischung aus 1-Chlor- 3-(2-methylbenzofuran-5-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd zusammen mit 7 Teilen Iso- propylamin in 10 Teilen Methanol 12 Stunden in: einem verschlossenen<I>Rohr</I> auf 110 C erhitzt. Das Löse mittel und das überschüssige Isopropylamin werden ab gedampft, und das rohe Öl wird durch Dünnschicht chromatographie gereinigt. Das Produkt wird. aus, n-Hexan umkristallisiert.
Somit erhält man 1-Isopropylamino,-3-(2 methylbenzofuran- 5 yloxy)-propan-2-o1 als leuchtende Kuben, Smp. 108-109,5 C. Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus dem Chlorhydrin und Epoxyd wird durch Wiederholung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 erzeugt, mit dem Unterschied, dass statt 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran 2-Methyl-5-hydroxybenzofuran verwendet wird.
<I>Beispiel 14</I> Das: Verfahren gemäss Beispiel 12 wird, wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt 6-Hydroxybenzofuran m 7-Hydroxybenzofuran verwendet wird. Das rohe Pro dukt wird durch Dünnschichtchromatographie und 3malige Umkristallisierung aus n-Hexan gereinigt. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(benzofuran-7-yloxy)- 2-ol, Smp. 80-81,5 C.
<I>Beispiel 15</I> Eine Mischung aus 3 Teilen 1,2-Epoxy-3-(2-methyl- benzofuran-4-yloxy)-propan, 7 Teilen tert.-Butylamin und 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 110 C erhitzt. Das Löse- mittel wird abgedampft, und der Rückstand wird zwi schen 50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser ver teilt. Die organische Phase wird getrocknet und ein gedampft, worauf der Rückstand an Magnesiumsilicat chromatographiert und mit Chloroform eluiert wird. Das Produkt wird 3mal aus n-Hexan umkristallisiert.
Somit erhält man 1-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 107-109 C. Das. als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Epoxy-3-(2- methylbenzofuran-4-yloxy)-propan wird wie folgt her gestellt: Es werden 4,4 Teile Epichlorhydrin während 15 Minuten tropfenweise zu einer ständig gerührten gekühlten Lösung aus 7 Teilen 2-Methyl-4-hydroxy- benzofuran und. 1,9 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Tei len Wasser zugegeben.
Die Mischung wird 20 Stunden. bei. Umgebungstemperatur gerührt und dann 3mal mit je 100 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wer den getrocknet und eingedampft. Somit erhält man 1,2-Epoxy-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy))-propan als Öl.
<I>Beispiel 16</I> Eine Lösung von 0,87 Teilen einer Mischung aus 1-Chlor-3-(1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd, und 4,86 Teilen Isopropylamin in 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden in einem ver schlossenen Rohr auf 110 C erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Isopropylamin werden abge dampft, worauf der Rückstand zwischen 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende rohe Produkt wird durch eine vor bereitende Dünnschichtchromatographie mit anschlie ssender Umkristallisierung aus n-Hexan gereinigt. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(1-methylindol- 4-yloxy)-propan 2-ol, Smp. 81,5-82,5 C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd wird als ein. Öl durch Wieder holung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 zur Herstel lung 1-Chlor - 3 - (2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan- 2-ol und dem entsprechenden Epoxyd erzeugt, mit dem Unterschied, dass statt 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran 1-Methyl-4-hydroxyindol verwendet wird.
Das 1-Methyl-4-hydroxyindol wird wie folgt herge stellt: Eine Mischung aus 0,92 Teilen 4-Keto-1-methyl- 4,5,6,7-tetrahydroindol und 0,16 Teilen 5%igen Palla diums-auf-Holzkohle in 25 Teilen Kumol wird 36 Stun den gerührt und unter Rückfluss in einer Stickstoff atmosphäre erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und gefiltert, und das Filtrat wird 3mal mit je 10 Teilen 2n Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die zusammenge brachten wässrigen Schichten werden mit 10 Teilen Äther extrahiert, gefiltert, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht.
Die entstehende saure Mischung wird 1mal mit 30 Teilen. Äther und 2mal mit 20 Teilen Äther extrahiert. Die Extrakte werden zusammenge bracht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird- aus einem n-Hexan/Äthyl- acetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1- Methyl-4-hydroxyindol, Smp. 87-91'C.
<I>Beispiel 17</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 16 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt 4,86 Teile Isopropyl- amin 6,6 Teile Allylamin, 8,7 Teile Cyclopentylamin, 0,35 Teile 2-Amino-2-methylpropanol oder 0,94 Teile 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin verwendet werden.
Somit erhält man 1-Allylamino-3-(1-methylindol-4- yloxy)-propan-2-ol, Smp. 74-75 C, 1-Cyclopentyl- amino-3-(1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 82 bis 84 C, 1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3- (1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 128-1301C bzw. 1-(1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamino)-3-(1-methyl- indol-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 79--80 C.