Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbon- säuren.
Amide der Formel 1,
EMI0001.0009
in welcher R,-CO- den Acylrest einer Alkansäure, Alkensäure oder Alkapolyensäure mit 6-14 Kohlen stoffatomen, R2 eine niedere Alkanoylaminogruppe und R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, be sitzen derartige Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti- virale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist. Die antivirale Wirksamkeit konnte z.
B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza-A-Virus, insbesondere Influ- enza-A-PR 8-Virus, Influenza B-Lee-Virus, Columbia SK-Virus und Louping ill-Virus (Schafencephalitis-Vi- rus), und die tumorhemmende Wirkung im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation am transplan tierten Ehrlich-Carcinom,
am induzierten Methylchol- anthren-Sarkom. Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom und an Spontantumoren der Maus sowie am transplan tierten Yoshida-Sarkom und am induzierten Dimethyl- benzanthracen-Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden.
Die Tierversuche charakterisieren die Verbin dungen der Formel I als geeignet zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Herpes simplex, Herpes zoster, Influenza, Encephalitis und andern sowie zur Behand lung von Neoplasien. In den Verbindungen 1 ist R,-CO- z.
B. der Acyl- rest einer geradkettigen Alkansäure, wie der Hexan- säure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decan- säure, Undecansäure, Dodecansäure, Tridecansäure oder Tetradecansäure;
einer geradkettigen Alken- oder Alka- polyensäure, wie der Sorbinsäure, 2-Octensäure, 2-Nonensäure, 2-Decensäure, 2-Undecensäure, 10-Undecensäure, 2-Dodecensäure, 2-Tridecensäure, 2-Tetradecensäure oder 2,4,6,8-Decatetraensäure;
einer verzweigten Alkansäure, wie der 2-Äthylbuttersäure, 3,3-Dimethyl-buttersäure, 2-Äthyl-pentansäure, 2-Äthyl-4-methyl-pentansäure, 2-Athylhexansäure, 2,2-Diäthyl-buttersäure, 3,3,5-Trimethyl-hexansäure, 3,5,5-Trimethyl-hexansäure, 2-n-Butvl-hexansäure, 2-Äthyl-decansäure oder 2-Äthyl-dodecansäure,
oder einer verzweigten Alkensäure oder Alkapolyen- säure, wie der 2-Allyl-4-pentensäure, 3-Athyl-2-hexensäure, 2-(1-Methyl-allyl)-pentens:iurc, 3-Methyl-2-nonensäure, 3-Methyl-2-undecensäurc oder 3-Methyl-2-tridecensäure. Der Substituent R, ist z. B.
Chlor, Fluor, die Form- amido- oder Acetamidogruppe. Als niedere Alkylreste R:s kommen z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, 1so- propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tcrt. Butylgruppe in Betracht.
Amide der Formel I werden hergestellt, indem man Amide der Formel 11,
EMI0002.0001
in welcher R,-CO- und R:; die unter Formel 1_ angege bene Bedeutung haben, mit einer einen niedern Alka- noylrest einführenden Verbindung umsetzt. Die Alka- noylierung, z.
B. Acetylierung, erfolgt nach an sich be kannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem niedern Alkansäurehalogenid oder -anhydrid bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen. Nötigenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. von Pyridin als gleichzeitigem Reaktionsmedium, von einem Alkalicar- bonat in einem inerten organischen Lösungsmittel oder von Natronlauge in einem zweiphasigen, organisch wäss- rigen System vollzogen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 11 sind bei spielsweise durch Reduktion entsprechender Nitropyri- dylamide erhältlich. Letztere sind ihrerseits beispiels weise durch Acylierung von Amino-nitro-pyridinen, her stellbar.
Führt man in die genannten Amino-nitro-pyridine zunächst eine in der Peptidsynthese übliche Schutz gruppe ein, reduziert dann die Nitrogruppe, führt den Acylrest R_-CO- analog dem erstgenannten Herstel lungsverfahren für Verbindungen der Formel I ein und spaltet anschliessend die Schutzgruppe ab, so erhält man aus denselben Amino-nitro-pyridinen Ausgangsstoffe der Formel 1I mit vertauschter Stellung von Amidgruppe und Aminogruppe.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die bereits erwähnten Harnstoffaddukte geschieht z. B. durch Versetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Ab trennen des ausgefallenen Adduktes.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel 1 in die weiter oben bereits erwähnten Säureadditions- salze kann in üblicher Weise erfolgen. Als zur Salzbil dung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt:
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthan- disulfonsäure, @-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, .Salicylsäure, Phenylessigsäure und Man delsäure.
Die zur Behandlung von Viruskrankheiten und Neo- plasien geeigneten täglichen Dosen von Amiden der Formel I und ihren Salzen liegen bei Erwachsenen Men schen von normalem Gewicht zwischen 100 mg und 3000 mg und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die genannten Tagesdosen werden zweck mässig in Doseneinheitsformen mit 50 bis 500 mg Wirk stoff verabreicht, doch können auch entsprechende Mengen von nicht einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Puder und Salben, ange wendet werden.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung ent halten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 % und 90 eines Amides der Formel I oder eines pharmazeu tisch annehmbaren Salzes desselben. Zu ihrer Herstel lung vermischt man den Wirkstoff z.
B. mit festen, pul- verförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Mais stärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Ma gnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten,
und presst die Mischung zu Tabletten oder Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker lösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi. Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö- sungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Cberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kenn zeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rekjale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombina tion eines Amides der Formel I oder eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rek- talkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylen- glykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intravenö sen, intramuskulären oder subcutanen Verabreichung enthalten ein wasserlösliches, pharmazeutisch annehm bares Salz eines Amides der Formel I in einer Konzen tration von vorzugsweise 0,5-10 5,r, gegebenenfalls zu sammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puf fersubstanzen, in wässriger Lösung.
Als weitere Applikationsformen kommen, insbe sondere zur Behandlung von Virusinfektionen der Luft wege, Sirups sowie Aerosole, und zur lokalen Behand lung von Viruskrankheiten Salben und Puder in Be tracht. A11 diese Applikationsformen lassen sich unter Verwendung der hiezu üblichen Trägerstoffe, Verdün nungsmittel und Zusatzstoffe bereiten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I, sollen je doch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.
<I>Beispiel 1</I> 3,71 g (0,01 Mol) N-(6-Amino-3-pyridyl)-10-un- decenamid werden in 20 ml Pyridin und 10 ml Acetan- hydrid bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle des N-(6-Acetylamino-3-pyri- dyl)-10-undecenamids abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert, Strip, 152e (vgl. Beispiel 2 g-#.
<I>Beispiel 2</I> a) 2,75 g (0,01 Mol) N-(5-Amino-2-pyridyl)-10- undecenamid werden in 5 ml Pvridin und 5 ml Äcetan- hydrid bei Raumtemperatur 12y Stunden stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird auf 100 g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle des N-(5-Acetylamino-2-pyri- dyl)-10-undecenamid abgenutscht und aus Methanol um kristallisiert. Smp. 149\ .
b) N-(5-Amino-2-pyridyl)-10-undecenamid kann wie folgt hergestellt werden: 5,56 g (0,04 Mol) 2-Amino-5-nitro-pyridin werden in 30 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) werden 8,12 g (0,04 Mol) 10-Undecenoyl- chlorid zugetropft und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle des N-(5-Nitro-2-pyridyl)-10-undecenamid aus Metha nol umkristallisiert. Smp. 74 .
c) 3,05 g (0,01 Mol) N-(5-Nitro-2-pyridyl)-10-un- dccenamid werden in einem Gemisch von 30 ml Wasser, 6 ml Dioxan und 6 ml Methanol gelöst. 10 g Eisenpul ver werden hinzugegeben und das Gemisch, unter Stick stoffatmosphäre, während 30 Minuten bei 90-93 ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das N-(5-Amino-2- pyridyl)-10-undecenamid wird aus Methanol umkristal lisiert. Smp. 82=.