DE2101528A1 - alpha Halogenphenylacetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. Dii'L-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPFEMER

DR. JUR. DiF-L-CHiM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CiK. BEiL

623 FRANKFURT AM ΛΛΑΙΝ-HÖCHST

13. Jan. 1971

Unsere Nr. 16 737

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

g-Halogenphenylacetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft a-Halogenphenylacetamide, insbesondere α-Halogen-N-phenäthylphenyl-acetamide der Formel

GHGONHCh₂GH₂

R, R¹,

2 3

R und R unabhängig von-

in der X ein Halogenatom,

einander Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkoxyreste, oder die jeweiligen Symbolpaare R und

1 2

R zusammen sowie R und R^y zusammen ebenfalls unabhängig voneinander eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten.

In der vorliegenden Beschreibung und in den An -

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Sprüchen bedeutet die Bezeichnung "Halogenatome" Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome und die Bezeichnung "niederer Alkoxyrest" niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen liegen als kristalline Peststoffe oder Flüssigkeiten vor, die als ra cemisches Gemisch oder in optisch aktiver Form erhältlich sind. Die Verbindungen sind von großer Wirksamkeit auf das kardiovaskuläre System und wirken insbesondere erweiternd auf die Herskranzgefäße. Ihre Wirksamkeit geht mit geringer Toxizität einher. Sie können Tieren, insbesondere Säugetieren auf herkömmliche Weisen in ausreichenden Mengen verabreicht werden, um eine Herzkranzgefäß erw ext erung oder einen erhöhten Korouarblutfluö zu bewirken. Eine bevorzugte . gruppe bilden jene Verbindungen der Formel I, in denen das Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und die nie dere Alkoxygruppe eine Methoxygruppe bedeuten. Als weitere bevorzugte Gruppe gelten solche Verbindungen der Formel I,

1 2

in denen je nach Fall sowohl R als auch R oder sowohl R als auch R aus dem gleichen Halogenatom oder dem gleichen niederen Alkoxyrest bestehen, sofern R und R oder R und

R^ Halogenatome oder niedere Alkoxyreste bedeuten. Vorzugs-

12 ^ weise sollen ferner die Substituenten R, R , R und R^ in 3- oder 4-Stellung an ihren jeweiligen Phenylresten sitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Um Setzung eines Aeylhalogenids, z.B. eines AcylChlorids einer substituierten Arylessigsäure der Formel

II

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mit einem Aralkylamin der Formel

CH₂CH₂NH₂ III

hergestellt, werden. In diesen Formeln II und III haben X ,

TO T.

R, R , R und R^ die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung. Die Umsetzung vollzieht sich, wenn das Acylhalogenid und das Aralkylamin in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit als Reaktionsmedium und eines Anionenakzeptors in Berührung gebracht und vermischt werden. Die Reaktionspartner, das Reaktionsmedium und der Anionenakzeptor können bei einer temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches so lange in Kontakt gehalten und vermischt werden, bis das gewünschte Produkt vorliegt.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird etwa ein Mol des gewählten α-substituierten Arylacetyl Chlorids in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Mol des gewählten Aralkylamine in Gegenwart von einem Mol tertiärem Amin als Anionenakzeptor unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten.

Als tertiäres Amin kann das gleiche, als Ausgangsmaterial eingesetzte Aralkylamin zugegeben werden; es müssen dann zwei Mol Aralkylamin verwendet werden. Die Umsetzung kann nach, etwa 2 bis etwa 15 Stunden beendet sein, und das Produkt wird dann nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Man kann beispielsweise so verfahren, daß man das Aminhydrochlorid abfiltriert und das

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organische Lösungsmittel nacheinander mit leicht ange säuertem und leicht alkalischem Wasser und schließlich mit Wasser wäscht, die organische Phase anschließend gut trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand anfallende Produkt wird dann entsprechend seiner flüssigen oder festen Beschaffenheit durch Destillation bzw. Umkristallisation gereinigt.

Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Mol eines substituierten ArylacetylChlorids etwa 2 bis 15 Stunden mit einem Mol eines Hydrohalogenids des Aralkylamins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung von zwei Mol Amin als Anionenakzeptor am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Destillation oder Kristallisation aufgearbeitet. Nach obigen Verfahrensweisen lassen sich viele Aralkylamide α-substituierter Arylessigsauren herstellen. Da α-substituierte Arylessigsauren in racemischer oder in einer optisch aktiven Form vorliegen können, kann auch das daraus gewonnene Arylacetamid einer dieser vorgenannten stereoisomeren Formen angehören, wobei beide erfindungs gemäß als Koronardilatator eingesetzt werden können. Nachstehend werden zur Erläuterung einige Beispiele soldier Verbindungen aufgeführt.

-N-Phenäthyl-a-fluorphenylacetamid, -N- (4-Methoxyphenäthyl )-a-f luorphenylacetamid, -N-(4-Äthoiyphenäthyl)-a-f luorphenylacetamid, -N- (4-Fluorphenäthyl) -<x-f luorphenylace tamid, -N-(4-Chlorphenäthyl )-a-fL uorphenylacetamid, -N- (4-Nitrophenäthyl)-a-f luorphenylacetamid, -N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a-fl uorphenylacetamid, -N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl )-a-f luorphenylacetamid, (-) -N- (3,4-Dime thoxyphenäthyl) -oc-f luorphenylace tamid,

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-N- (3,4-Met hyl endioxyphenäthyl) -α-f luorphenylacetamid,

-M-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-oc-fluor-3»4-dimethoxyphenylacetamid,

-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-a-fluor-3,4-methyl endioxyphenylacetamid,

-N-(3 »4-Dimethoxyphenäthyl )-α-fluor-3,4-dichlor phenylacetamid,

_M_ (4-Methoxyphenäthyl )-α-fluor-3,4-dimethoxy phenylacetamid,

-N- (4-Methoxyphenäthyl)-a-fLuor-3,4-methyl en - * m

dioxyphenylacetamid, ™

-N-(4-Methoxyphenäthyl)-α-fluor-3,4-dichlor phenylacetamid,

-N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a-fluor-3,4-dimethoxyphenylacetamid,

-N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a-fluor-3,4-dichlor phenylacetamid,

-N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl )-a-chlorphenylacetamid, -N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a-chlorphenylacetamid,

-N-(4-Chlorphenäthyl)-a-chlorphenylacetamid, -N-(4-Methoxyphenäthyl )-a-chlorphenylacetamid, -N-(4-Pluorphenäthyl)-a-chlorphenylacetamid,

-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-a-chlor-3,4-dimethoxyphenylacetamid,

-N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a-chlor-3»4-dichlor phenylacetamid,

-N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl )-a-bromphenylacetamid, -N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a-bromphenylacetamid,

-N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl )-a-brom-3 »4-dimethoxy- · phenylacetamid,

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-N- (4-Chlorphenäthyl )-<x-bromphenylacetamid, -N-^-Fluorphenäthyl J-oc-bromphenylacetamid, -N-^-MethoxyphenäthylJ-a-bromphenylacetamid, -N-(4-Nitrophenäthyl )-a-bromphenylacetamid .

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläute rung und vorteilhaften Ausführung der Erfindung. Sie zeigen die Herstellung einiger beispielhafter Verbindungen der Erfindung.

Beispiel 1;

N-Phenäthyl-oc-fl uorphenylaeetamid.

Eine Lösung von 17,25 g oc-Fluorphenylacetylchlorid in 250 ml Benzol wurde bei Raumtemperatur mit 26,6 g Phenäthylamin in 150 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde mit ver dünnter wässriger Salzsäure, dann mit verdünntem wässrigen Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der feste Rückstand aus einem 1 : 1 Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert.

Das als Produkt angefallene N-Phenäthyl-a-fluorphenylacetamid schmolz bei 70-71⁰G. Man erhielt 23 g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 90 fi auf Basis der einge setzten Menge an Ausgangsstoffen.

Beispiel 2i

N- (4-Methoxyphenäthyl )-a-f luorphenylacetamid.

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Eine Lösung von 17,25 g a-Fluorphenylacetylchlorid in 250 ml Benzol wurde mit 16, 5 g 4~Methoxyphenäthyl aaiin und 11 g Triethylamin, gelöst in 250 ml Benzol, versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Bückfluß auf Siedetemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und zur Entfernung des entstandenen Niederschlags filtriert, die organische Schicht wurde mit verdünnter Säure, ver dünnter alkalischer Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Man destillierte das Gemisch, um das Lösungsmittel zu entfer- ^ nen, und kristallisierte das als Rückstand angefallene ™

Produkt aus einem 1 : 1 Gemisch aus Isopropanol und Diisopropyläther um. Das erhaltene N-(4-Methoxyphenäthyl)-a-fluorphenylacetamid hatte einen Schmelzpunkt von 80-81⁰C, die Ausbeute (19 g) betrug 66 #.

Beispiel 3;

N-(4-Äthoxyphenäthyl)-a-f1uorphenylacetamid.

Eine Lösung von 17,25 g a-Fluorphenylacetylchlorid in 250 ml Benzol wurde mit 20,2 g 4-Äthoxyphenäthylaminhydrochlorid und anschließend mit einer Lösung von 13#2 g Trimethylamin in 100 ml Benzol versetzt, und das Gemisch W

wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Benzollösung wie in den vorangehenden Beispielen gekühlt, filtriert und gewaschen war, trocknete man sie über Natriumsulfat und dampfte sie zur Trockne ein. Als Produkt er hielt man N-(4-Äthoxyphenäthyl)-a-fluorphenylacetamid in Form eines festen Rückstandes. Dieser wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmolz bei 90-92 · Die Ausbeute betrug 18 g (60

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Beispiel 4:

N-(4-Fluorphenäthyl)-a-fluorphenylacetamid.

Eine Lösung von 17,25 g a-Fluorphenylaeetylchlorid in 250 ml Benzol wurde mit 15,3 g 4-Fluorphenäthylamin und 14,3 g Triisopropylamin, gelöst in 250 ml Benzol, versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet, wobei 20 g (Ausbeute 70 #) N-(4-Fluorphenäthyl)-<x-fluor phenylaeetamid gewonnen wurde. Nach ümkristallisation aus Diisopropyläther lag der Schmelzpunkt des Produktes bei 78-79⁰C.

Beispiel 5;

N-(4-Chlorphenäthyl)-a-fluorphenylacetamid.

Unter Verwendung von 17,25 g oc-Fluorphenylacetyl chlorid, 19,2 g 4-Chlorphenäthylamin-hydrochlorid und 13,2 g Trimethylamiη erhielt man nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 15 g (Ausbeute 51 %) N-(4-Chlorphenäthyl)-a-fluorphenylacetamid. Dieses wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmolz bei 87 - 88°C.

Beispiel 6:

If-(4-Nitrophenäthyl)-a-fluorphenylacetamid.

Unter Verwendung von 17,25 g oc-Fluorphenylacetyl chlorid, 20,2 g 4-Nitrophenäthylamin-hydrochlorid und 13t2 g Trimethylamin wurde die Arbeitsweise des Beispiels wiederholt. Das als Produkt erhaltene N-(4-Nitrophenäthyl)-

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α-fluorphenylaeetamid würde aus einem 1 : 1 Gemisch aus Benzol und Diisopropyläther utnkristallisiert und schmolz bei 127-128⁰O.

Die in den nachstehenden Beispielen 7-14 genannten Produkte wurden nach den Arbeitsweisen des Beispiels 2 oder 3 hergestellt. Ausgangsstoffe und Anionenakzeptor sowie Ausbeuten und Schmelzpunkte der aufgeführten Produkte werden im folgenden angegeben; das/die Lösungsmittel für die Umkristallisation des Produktes stehen in Klammern. ™

Beispiel 7:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-a-fluorphenylacetamid.

Hergestellt gemäß Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von 17,25 g a-Fluorphenylacetylchlorid und 20 g 3»4-Dimethoxyphenäthylamin sowie 6 g Trimethylamin. Ausbeute 22 g (70$), Schmelzpunkt 78-79°C (aus DLäthyläther).

Beispiel 8:

ϊϊ_ (3 »4-nLchlorphenäthyl )-a^f Iuorphenyiacetaaid»

Hergestellt geoää Arbeitsweise von BeiBpiel 3 unter Verwendung von 17,25 g a-Pluorphenylacetylchlorid, 22,7 g 3.4-Dichlorphenäthylamin-hydrochlorid sowie 22,21 g Triäthylamin. Ausbeute 17 g (55 ^), Schmelzpunkt 95 - 96⁰C (aus Isopropanol/Düsopropyläüier, Verhältnis IiI).

OFoOfNAL INSPECTED

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- ίο -

Beispiel 9:

N- (3,4-Iümethoxyphenäthyl )-a-f luor-3,4-dimethoxyphenylac et amid.

Hergestellt gemäß Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von 23»25 g a-i^lluor-3»4-ffi.methoxyphenylacetylchlorid, 20 g 3,4-Iüjnethoxyphenäthylamin sowie 6 g Trimethylamin. Ausbeute 20 g (53 %)» Schmelzpunkt 118 119⁰C (aus Isopropanol).

Beispiel 10;

N- (3,4-BiJnethoxyphenäth.yl )-a-f luor-3,4-methylendioxyphenylaoetamid.

Hergestellt gemäß Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von 21,65 g a-Fluor-3,4-Methylendioxyphenylacetylehlorid, 20 g 3,4-Iümethoxyphenäthylaniin und 6 g irimethylamin. Ausbeute 23 g (64 $>)_t Schmelzpunkt 119-120⁰G (aus Isopropanol).

Beispiel 11ι

Ä-(3 »4*Äl»«thoxyphaaiäthjrl )-a;-fluor-3t4-41chlorpiienyl -

aoetamid.

Hergestellt gemäß Bei spiel 2 unter Vervendung von 17*25 g a-KLuor-3,4-dichlorphenylacetylchlorid und 20 g 3,4~Biffiethoxyphenäthylainin sowie 6 g Trimetfaylamin. Ausbeute 21 β (77*), Schnei»puBkt 84-85°C (aus Jüisopropyläther).

OfȧlNAL INSPECTED

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- ii -

Beispiel 12;

N-(3,4-Diniethoxyphenäthyl )-a-chlorphenylacetamid.

Hergestellt gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von 18,9 g a-Chlorphenylacetylchlorid, 20 g 3»4-Dimethoxy phenäthylamin sowie 6 g Irimethylamin, Ausbeute 25 g Schmelzpunkt 111-112⁰C (aus Äthylacetat).

Beispiel 13:

N-( 314-ßLmethoxyphenäthyl )-a-bromphenylacetamid.

Hergestellt gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von 23»35 g a-Bromphenylacetylchlorid, 20 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin sowie 6 g Irimethylamin, Ausbeute 18 g (48 96), Schmelzpunkt 114-115°C (aus Äthylacetat).

Beispiel 14;

(- )-N-( 3 ,4-Bimethoxyphenäthyl )-a-f luorphenylacetamid.

Hergestellt gemäß Beispiel 7 unter Verwendung von 17,25 g (-)-a-Pluorphenylacetylchlorid anstelle des racemischen a-FluorphenylacetylChlorids. Ausbeute 16,4 g (52£), Schmelzpunkt 77 - 78°C; £ α J JJ₀ - 46,8 (CHCl₅ 1,069 £).

Die kardiovaskuläre Wirksamkeit der Verbindungen gemäß vorstehender Beispiele wurde nach herkömmlichen Verfahren an anästhesierten Hunden erprobt. Dabei wurden Koronarblutfluß, Blutdruck, Herzschlagzahl und Herz-Kontraktionsvermögen nach intravenöser Verabreichung der einzelnen Verbindungen überwacht und ausgewertet. Es wurden

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hierbei Dosen von 0,5 bis 2 Milligramm einer solchen Verbindung pro Killogramm Tierkörpergewicht verabfolgt. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 14 entfalteten wünschenswerte, die Koronargefäße erweiternde Eigenschaften, indem sie zu einer wesentlichen und lang anhaltenden Steigerung des Blutflußvolumens der Herzkranzgefäße führten, die in manchen Fällen mehr als 100 # betrug, ohne daß dabei Blutdruck, Pulszahl oder das Herz-Kontraktionsvermögen beeinflußt wurden. Die Verbindungen zeigten einen sehr günstigen Toxizitätsgrad: die oralen LD,-Q-Werte waren bei Mäusen gleichmäßig größer als 500 mg/kg.

Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können zu Tabletten, Kapseln oder Lösungen verarbeitet werden, indem sie mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Stärkearten, Gummis, Zucker, Fettsäuren usw. versetzt oder in einer für die parenterale Verabreichung zulässigen Flüssigkeit wie in von temperaturerhöhenden Stoffen freiem, destilliertem Wasser oder Propylenglycol oder Gemischen derselben, gelöst oder dispergiert werden. Sie werden Tieren im allgemeinen in Dosierungsmengen von 0,5 bis 3 bis etwa 75 mg/kg/Tag, und zwar vorzugsweise in Teilmengen, ver abreicht.

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Claims (14)

1. 210162t

   Patentansprüche;

   , a-Halogenphenylaeetamide der allgemeinen Formel

   12

   in der X ein Haiogenatorn und R, R , R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkoxyreste, oder die paarweise vor-

   1 2

   liegenden Anteile R und R zusammen oder R und R zu samroen ebenfalls unabhängig voneinander Methylendioxy reste bedeaten»
2. 2. K-(3,4-])imethQxyphenattetyl)-a-fluorphenyl-

   ateetamid,
3. 3. acetamid.
4. ae et amid.
5. 5.
6. 6. H- (4-Methoiyph.eaäthyl) ~«-
7. 7. N- (4-Äthoxyphenäthyl )-oc-fluorphenyl acetamid.
8. 8. U-(4-Chlorpiienäi±iyl)-c£-fluorphenylacetamid.
9. 9. N- (4-Nitrophenäthyl) -α- fluorphenylaeetamid.
10. IQ. N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-a-fluor-3,4-di methoxyphenylacetamid.
11. 11. N-(3,4-Dichlorphenäthyl)-a- fluorphenylaeetamid.
12. 12. N-(3,4-Iftmethoxyphenäthyl)-a-fluor-3»4-methylendioxyphenylacetamid.
13. 13. N- (3,4-Bimethoxypiienäthyl )-a-f lu.or-3,4-diehlorphenylaeetamid.
14. 14. Verfahren zur Herstellung der «-Halogenphenylacetamide nach Anspruch 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß man unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels und bei Siedetemperatur desselben ein Äcylchlorid der allgeseinen Formel

    ff

    ff

    worin X, R und 1 die in Anspruch 1 aagegefre»* Bedeutung habea, vma etirai eintfi üoliteteiTalent eine» der akllgeeeinen Fbr*e!i

    1098 33/200«

    E²

    Xy

    ρ -κ

    worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent eines tertiären Amins oder des gleichen als Reakti onspartner ein gesetzten Aralkylamins während eines Zeitraumes von 2 bis 15 Stunden in Kontakt hält.

    Mr: Gruppo Lepetit S.p.A.

    /(fr

    Rechtsanwalt

    109833/200S

    ORfQfNAL INSPECTED