CH473795A - Verfahren zur Herstellung von neuen 9B,10a-Steroiden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   9ss,10α-Steroiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   9ss,10a-Steroiden    der Formel I    H3C
R
H (1)
O# CH3    worin R eine der Gruppen   oder   
EMI1.1     
 darstellt, wobei in letzterer Gruppe   Rl    ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-,   Cycloalkyl-,    Aralkyl- oder Acylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.



   Als   9ss,10a-Steroide    werden solche Steroide bezeichnet, in denen die Wasserstoffatome der Stellungen 8 und 9 sowie die 13-Methylgruppe ss-Konfiguration und das 14-Wasserstoffatom und die 10-Methylgruppe a-Konfiguration aufweisen.



   Eine Abweichung gegenüber der Steroid-Normalreihe besteht somit bezüglich der Konfiguration des 9-Wasserstoffatoms und der   10-Methylgruppe.   



   R1 ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe mit 1-10 C-Atomen.



  Beispiele solcher Gruppen sind: Methyl,   Methyl,    Propyl,   tert.-Butyl,    Cyclopentyl, Cyclohexyl und Benzyl Als Beispiele verätherter 17-Hydroxygruppen können ferner erwähnt werden:   Gyclopenten-(1)-yloxy,      1'-Athoxy-    cyclopentyloxy und Tetrahydropyranyloxy.



   Die Acylgruppe in einer gegebenenfalls vorhandenen   17-Acyloxygnippe    leitet sich bevorzugt von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1-20 C-Atomen ab. Beispiele solcher Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palimitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronsäure, Benzoesäure.



   Eine gegebenenfalls vorhandene Alkylgruppe in 17-Stellung ist bevorzugt eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Amyl.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   9p,10a-Steroid    der Formel II
EMI1.2     
 mit Formaldehyd und einem Thiol in Gegenwart einer Base zur entsprechenden 4-Thiomethylverbindung umsetzt und letztere reduktiv entschwefelt.



   Die Einführung der 4-Methylgruppe kann beispielsweise wie folgt dargestellt werden: 
EMI2.1     

Ein   3-Keto-#4-steroid    der Formel II wird, wie gesagt, mit Formaldehyd und einem Thiol (z. B. einem aliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Thiol, wie   Äthylmercaptan,    Thiophenol, Cyclohexylmercaptan, Pyridylmercaptan) in Gegenwart einer Base, insbesondere einer organischen Base, wie eines tertiären Amins, z. B. Trialkylamin, in einen Thiomethyläther, beispielsweise den Phenylthiomethyl äther der Formel (2) übergeführt und letzterer zur   tk4-Methylverbindung    der Formel (3) reduktiv entschwefelt.



   Vorzugsweise wird als Thiol Thiophenol verwendet und die Kondensation bei   Rückflusstemperatur    unter Inertgas, z. B. Stickstoff durchgeführt. Als Base wird bevorzugt Triäthanolamin verwendet, das gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Die Entschwefelung wird zweckmässig durch Erhitzen mit einem Raney Katalysator z. B. desaktiviertem Raney-Nickel in einem organischen Lösungsmittel, besonders Aceton, vorgenommen.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen   4-Alkyl- und      Aralkyl-9ss, 1 0a-Steroide    der Formel I sind Verbindungen mit hormonaler Wirkung. Vor den bekannten Steroiden der Normalreihe zeichnen sie sich dadurch aus, dass sie in vivo anders als diese abgebaut werden und nicht in den körpereigenen Hormonpool gelangen. Sie zeigen spezifischere Hormonwirkung, z. B. anabole und differenziert antigonadotrophe Eigenschaften, die eine gezielte Hormonbehandlung in oraler oder parenteraler Form ermöglichen, ohne dass hierbei die Nachteile einer unerwünschten hormonalen Nebenwirkung in Kauf genommen werden müssen.



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 10,0 g 9ss, 10a-Testosteron, 8,0 g Thiphenol, 8,0 g Paraformaldehyd und 20 g Triäthanolamin wurde unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt (Bantemperatur   #    120  C . Das Gemisch wurde abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Äther dreimal extrahiert. Die Äther-Extrakte wusch man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser. Die vereinigten   Atherlösun-    gen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt   16,0 g    amorphes Material, das in Benzol gelöst durch 160 g Aluminiumoxyd filtriert wurde. Die Benzoleluate lieferten   7,4 g    fast reines, amorphes 17 b-Hydroxy-4-phenylthiome  thyl-9ss, lOa-androst-4-en-3-on ; W ax 252 m, e    = 16100.



   100 g Raney-Nickel wurden in   250ml    Aceton suspendiert und durch 30 Minuten langes Erhitzen am Rückfluss desaktiviert. Zu dieser Mischung gab man das erhaltene   17ss-Hydroxy-4-phenylthiomethyl-      9p',l0a-androst-4-en-3-on    (7,4 g) und erhitzte 3   Stun-    den unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand (5,4 g) an 150 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe 11) chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol (1:1) wurden 800 mg   4-Methyl-9,910α-androst-4-en-3,17-    dion eluiert. Die Benzo-Äther (1:1)-Fraktionen lieferten 1,8 g   4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-    3-on, Schmelzpunkt 120-122  C.



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wurde aus   17e-Methyl-17ss-      hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on    das   4,17α-Dime-      thyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on    erhalten.



  Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aceton-Isopropyläther 133-134  C,   [α]D25     = -156  (in Dioxan).



     UV #max 250 m , # = 16100.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss,10a-Ste- roiden der Formel I EMI2.2 worin R eine der Gruppen oder EMI2.3 darstellt, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ss,10a-Steroid der Formel II EMI3.1 mit Formaldehyd und einem Thiol in Gegenwart einer Base zur entsprechenden 4-Thiomethylverbindung umsetzt und letztere reduktiv entschwefelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Alkyl-9ss,10a-androst- 4-en-3-on als Ausgangsstoff verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a- Methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-on als Ausgangsstoff verwendet.