CH463516A

CH463516A - Verfahren zur Herstellung neuer Carbaminsäurederivate

Info

Publication number: CH463516A
Application number: CH645666A
Authority: CH
Inventors: George Dr Destevens; Harvey Dr Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1962-08-20
Filing date: 1962-08-20
Publication date: 1968-10-15

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Sulfamyl-3 ,4diiiydro- 1 4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyden der Formel I
EMI1.1
in welchen jede der Gruppen Rt und R2 für ein Wasser stoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder arali phatischen oder einen heterocyclischen Rest aromati schen Charakters, der auch durch einen aliphatischen
Rest an dem Thiadiazinring gebunden sein kann, dar stellt, oder worin beide zusammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest bedeuten und worin R5 für einen aliphatischen Rest, vor allem jedoch für Wasserstoff steht und jede der Gruppen R4 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, insbesondere die Trifluormethylgruppe,

eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine Nitrogruppe, vor allem aber ein Halogenatom bedeutet, R5 die gleichen Bedeutungen hat wie R4 und dabei besonders ein Wasserstoffatom oder auch Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellt, und worin R6 eine Carbamylgruppe der Formel
EMI1.2
und Yt ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest oder eine Carbamylgruppe der Formel
EMI1.3
oder R6 einen aliphatischen Rest und Y1 eine Carbamylgruppe der Formel
EMI1.4
darstellen, worin jede der Gruppen Zt, Z2, Z3 und Z4 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cyclo aliphatischen Rest oder Zl und Z2 bzw.

Z3 und Z4 zu sammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest bedeuten und Y ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen
Rest darstellt, sowie ihrer Salze.

Vorzugsweise stellen die Reste R1 und R2 in 3-Stel lung Wasserstoffatome dar. Ist einer davon, oder sind beide aliphatische Reste, so kommen dabei vor allem
Alkylreste mit 1-7, besonders 14 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, oder auch n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder n-Hexyl. Als aliphatische Reste kommen auch niedere Alkenylgruppen, wie Allyl, oder Alkinyl-, wie Äthinylgruppen in Frage.

Diese Reste, vor allem die Alkylgruppen, können auch Substituenten tragen, wie z. B. Halogenatome, wie Fluor, Brom oder Jod, so dass der Rest Rt und/oder R2 ein Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Brommethyl- oder 2-Chloräthyl-, oder ein Trifluormethylrest sein kann. Weiter kommen als Substituenten z. B. verätherte Hydroxylgruppen, vor allem niedere Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, oder niedere Alkenyloxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyloxygruppen oder Aryl- oder Aralkyloxygruppen, wie Phenyloxy- oder Benzyloxygruppen, in denen die Phenylreste ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogenatome, Alkyloder niedere Alkoxygruppen, Nitro-, Trifluormethyloder Aminogruppen tragen können, in Frage.

Weitere Substituenten sind den angegebenen verätherten Hydr oxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppen, wie z. B. Alkylmercapto-, Alkenylmercaptogruppen oder Halogenalkylmercaptogruppen, wie die 2, 2, 2-Trifluor- äthylmercaptogruppe oder Arylmercapto- oder Aralkylmercaptogruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Phenylmercapto-, Benzylmercapto- oder 1- oder 2-Phenyläthylmercaptogruppen, worin die aromatischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.

Bedeutet einer oder beide der Reste Rt und R2 einen cycloaliphatischen Rest, so sind darunter vor allem solche Monocyclen zu verstehen, die 3-7 Kohlenstoffatome im Ring enthalten, und die je nach Ringgrösse 1-2 Doppelbindungen enthalten können. Vor allem kommen in Frage Cycloalkylreste mit 3-7, vor allem 5-6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexyl- oder auch Cycloprnpyl-, Cyclobutyl- oder Cycloheptylreste oder Cycloalkenykeste mit 5-7, vor allem 5-6 Kohlenstoffatomen, wie 2-Cyclopentenyl-, 3-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cydohexenyl oder 2-Cycloheptenyl.

Als cycloaliphatisch-aliphatische Reste in der 3-Stellung kommen insbesondere solche in Betracht, die 3-8, vor allem 5-6 Ringkohlenstoffatome, und je nach Ringgrösse gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen, und worin der aliphatische Rest insbesondere ein Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B.

Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclop entylmeth- yl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1 oder 3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, 1- oder 2-Cyclohexyläthyl, 1oder 3-Cyclohexylpropyl oder Cycloheptylmethyl. Ferner 1-Cyclopentenylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, 2-(2-Cyclopentenyl)-äthyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, 1-(3-Cyclohexen- yl)-äthyl, 2-(2-Cyclohexenyl)-äthyl oder 3-(2-Cyclohexenyl)-propyl. In den angegebenen cycloaliphatischen Resten können die Ringkohlenstoffatome auch substituiert sein, z. B. die oben angegebenen Niederalkylreste.

Als aromatische Reste in der 3-Stellung sind insbesondere Phenyl- oder Naphthyfreste zu erwähnen.

Entsprechend kommen als araliphatische Reste Phenyloder Naphthylalkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie z. B. Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthylreste, 3-Phenylpropylgruppen oder l-Naphthylmethylreste in Frage. Ien diesen Substituenten können die aromatischen Ringe substituiert sein, z. B. wie oben bei den Aralkoxygruppen angegeben.

Als heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in 3-Stellung sind vor allem solche zu erwähnen, in denen der heteroxyclische Ring aromatischen Charakters 5 oder 6 Ringglieder enthält, wie z. B. Pyridyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolinreste, die durch Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, an den Thiadiazinring gebunden sein können, und als Ringsubstituenten z. B. Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome enthalten können.

Bilden RJ und R2 zusammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest, so kommen hierfür insbesondere in Frage Butylen-1,4-, Pentylen-1,5- oder Hexylen-1,6-Reste.

Die Gruppen Z-Z4 können Wasserstoffatome dar stellen. Vorzugsweise ist jedoch mindestens je einer der Reste Z1und Z2 bzw. Z3 und Z4 ein cycloaliphatischer, vor allem aber ein aliphatischer Rest, wobei Verbindungen bevorzugt sind, in denen Zl und Z3 je einen der genannten organischen Reste darstellen, und Z und Z4 Wasserstoff sind. Als aliphatische Reste sind neben den oben angegebenen Alkenyl- oder Alkinyl-, vor allem und in erster Linie Alkylreste zu erwähnen, wie sie oben rewähnt sind, besonders der n-Butylrest. Als cycloaliphatische Reste sind die oben genannten zu nennen.

Falls die Reste ZJ und Z2 und/oder Zu und Z4 zuzammen 2-wertige aliphatische Reste darstellen, so kommen hierfür vor allem Alkylenreste mit 4-6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie Butylen-l,4, Pentylen-1,5 oder Hexylen-1,6.

Falls R3 einen aliphatischen Rest bedeutet, so ist hier in erster Linie an einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu denken, wie Methyl oder Methyl.

Der Rest R4 ist vorteilhaft an das Ringkohlenstoffatom in 6-Stellung gebunden und steht vor allem für Chlor, Brom oder Trifluormethyl. Weitere erwähnenswerte Bedeutungen für R4 sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

R3 ist in erster Linie ein Wasserstoffatom. Falls Rr einen organischen Substituenten darstellt, so ist es einer derjenigen, wie sie für R4 hervorgehoben worden sind.

R3 steht dann vorteilhaft in SStellung.

Die Sulfamylgruppe befindet sich vorteilhafterweise in 7-Stellung des Benzothiadiazinringes. Die Substituenten Y1 und Y2 sind vor allem Wasserstoffatome, oder in zweiter Linie aliphatische Reste, wie Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl-oder Alkinylreste mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie sie z. B. vorher genannt wurden.

Der aliphatische Rest R5 ist vor allem einer der oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen. Ferner kann er auch einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, z. B. der oben angegebenen Art darstellen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben diuretische und saliuretische, vor allem natriuretische Eigenschaften und können damit als Diuretika oder Saliuretika, vor allem Natriuretika verwendet werden, insbesondere bei Krankheitserscheinungen mit verstärkter Wasser- und Salzretention, wie sie z. B. durch Nieren- oder Herzkrankheiten verursacht wird. Die neuen Verbindungen zeigen auch starke antihypertensive Effekte und können daher bei erhöhtem Blutdruck, wie er z. B, mit verstärkter Wasser- und Salzretention einhergeht, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der folgenden Formeln:
EMI2.1

EMI3.1
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl oder Isobutyl, einen Halogenalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Chlormethyl, Dichlormethyl, 2-Chlor äthyl oder Bromäthyl, oder einen Niederalkoxyalkyfrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Athoxy- methyl oder einen NiederalkylmercaptoaIkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie 2-Methylmercapto äthyl, oder einen Halogenniederalkylmercaptoalkyfrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie 2,2,2-Tri- fluoräthylmercaptomethyl,

oder einen Phenylalkyl-mer captoalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzylmercaptomethyl, einen niederen Alkenylrest, wie l-Propenyl, einen Cycloalkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylalkylrest mit 5-6 Ring- und 1-3 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder -hexyl-methyl oder -äthyl, oder einen Cycloalkenylalkylrest mit 5-6 Ring- und 1-3 Kettenkohlenstoffatomen, die 2Cydopentenyl- oder -hexenyl-methyl oder 3-Cyclopentenyl- oder hexenyläthyl, oder einen Phenylalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthylrest, oder einen Thienylrest darstellt,

und worin die Gruppe Z' einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen n-Butylrest bedeutet, R4 für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom oder für Trifluormethyl steht, und R'6 einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Alkalisalze dieser Verbindung. Hervorzuheben sind insbesondere das 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chloro- 7-sulfamyl-3 ,4-diiiydrol ,2,4-be4zothiadiazin- l-dioxyd und das 2-(Na-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carb- amyl) - sulfamylj -6- chloro -3- chlor-methyl-3 ,4-dihydro 1 ,2,4-benzothiadiazin-l 1 -dioxyd und ihre Alkalimetallsalze.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Sulfonamid der Formel
EMI3.2
oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung der Formel
EMI3.3
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Als reaktionsfähige Derivate der Carbonylverbindungen kommen insbesondere Ketale, bzw. Acetale in Frage, z. B. solche mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, bzw. niederen Alkylendiolen, wie Äthylenglycol. Bevorzugte Carbonylverbindubngen sind dabei Aldehyde, d. h. Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste Rt und R2 für Wasserstoff steht. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form oder in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie Lithium-, Natrium, oder Kaliumhydroxyd oder auch Ammoniak, erfolgen. Verwendet man ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonylverbindung, wie ein Acetal oder Ketal, so ist es zweckmässig ein saures Kondensationsmittel zu verwenden.

Das Carbonylreagens wird vorzugsweise z. B. in äquimolarer Menge eingesetzt. Es kann jedoch auch im Überschuss angewendet werden. Aldehyde können auch in Form ihrer Polymeren, wie z. B. Paraformaldehyd, Trioxan oder Metaldehyd, oder in Form von Verbindungen benützt werden, welche den Aldehyd in der Reaktion freisetzen können, wie z. B. Hexamethylentetramin. Dabei lässt sich mit Vorteil ein saures Kondensationsmittel verwenden.

Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines ethers wie Tetrahydrofuran, p-Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther, von niederen Alkanolen, von Formamiden, wieDimethylformamid, oder wässrigen Mischungen solcher Lösungsmittel, oder von Wasser durchgeführt.

Die neuen Ausgangsmaterialien können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin mindestens eine der Gruppen R5 und Yt Wasserstoff darstellt, gemäss der oben beschriebenen Reaktion mit einem Mittel umsetzt, das imstande ist, ein Sulfonamidwasserstoffatom gegen eine der obigen Carbamylgruppe auszutauschen. Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendt werden.

So kann man z. B. von Verbindungen der Formel
EMI3.4
worin die Symbole die in Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehen und sie, wie angegeben, mit der oben genannten Carbonylverbindung und einem Reduktionsmittel umsetzen. Zweckmässig geht man dabei so vor, dass man die Umsetzung mit der Carbonylverbindung in Gegenwart des Reduktionsmittels vornimmt.

Als Carbonylverbindungen kommen dabei die oben angegebenen in Frage. Als Reduktionsmittel kommt in erster Linie katalytisch erregter Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, enthaltend ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel, in Frage, wobei darauf zu achten ist, dass gegebenenfalls vorhandenes aromatisch gebundenes Halogen nicht abgespalten wird. Die Hydrierung kann z. B. unter erhöhtem Druck und in Gegenwart von Basen, wie einer kleinen Menge Alkali durchgeführt werden, wobei das Carbonylreagens in freier Form oder in Form eines Polymeren besonders bevorzugt ist. Andere Reduktionsmittel sind z. B. Metalle in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Zink, Zinn oder Eisen in Gegenwart einer Mineralsäure.

Die hier verwendeten neuen Ausgangsmaterialien können ebenfalls in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Carbamylgruppen-freien Verbindungen durch Carbamylierung gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen sowie die neuen Ausgangsstoffe werden je nach der Durchführung des Verfahrens in freier Form oder als Salze erhalten. Ein Metallsalz, z. B. ein Alkalimetallsalz kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure in die freie Verbindung übergeführt werden, während freie Verbindungen in gewohnter Weise durch Behandlung mit einer geeigneten Metallverbindung, wie einem Alkalimetallhydroxyd in einem Lösungsmittel in die Metallsalze umgewandelt werden können.

Die Salze können auch zur Reinigung der Basen dienen.

Erhaltene Racemate oder Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die Stereomeren, bzw. die einzelnen Antipoden zerlegen.

In den erfindungsgemässen Verfahren verwendet man vorzugsweise solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs erwähnten, besonders wertvollen Endprodukten führen. Die Reaktionen können in üblicher Weise, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in Ab- oder zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, im offenen oder, wenn erwünscht, in geschlossenem Gefäss, gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglycole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-, Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie z.

B. antihypertensive Mittel, vor allem Rauwolfiaalkaloide, wie Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin und ähnliche Verbindungen, wie Syrosingopin, Veratrum-alkaloide, wie Germin oder Protoveratrin oder synthetische Antihypertensiva, wie Hydralazin, Dihydralazin und Guanethidin oder Ganglien-Blocker, wie Chlorisondamin.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Man erhitzt eine Lösung von 2,4 g 2,4-Bis-[N-(N- n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-chloranilin und 0,15 g Paraformaldehyd in 25 ml Diäthylenglycol-dimethyl äther mit einem schwachen Gehalt an konz. Salzsäure während 2 Stunden auf 80-90 . Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt.

Man erhält so das gewünschte 2-(N¯n-Butyl-carbamyl)- 7- [N- (N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-6-chlor-3, 4-di- hydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1 ,l-dloxyd der Formel
EMI4.1
das im IR.-Spektrum charakteristische Banden bei ungefähr 1707 cm-t (stark) und 1675 cm-' (mittelmässig stark) aufweist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 100 ml Aceton und 80 ml Wasser gibt man 14,3 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin zu; die Mischung wird bei 100 gekühlt, und 9,9 g n-Butyl-isocyanat tropfenweise zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wird das feste Material abfiltriert, zwei Drittel des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgedampft, der Niederschlag entfernt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag, welcher das gewünschte 2,4-Bis-[N-(N-n- butylcarbamyi)-sulfamyi] -5-chlor-anilin der Formel
EMI4.2
darstellt, wird aus einer Mischung Äthanol-Wasser umkristallisiert, F. 170-171 .

Beispiel 2
Man setzt eine Mischung von 4,0 g 2,4-Bis-[N-(N-n- butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-methyl-anilin und 0,8 g Dimethoxyäthan in 25 ml Diäthylenglycol-dimethyläther, welches eine kleine Menge Chlorwasserstoff enthält, um, und arbeitet, wie in Beispiel 1 auf. Das gewünschte 2-(N¯n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-nwbutyl carbamyl)-sulf- amyl] - 3,6 - 6-dimethyl-3, ,4-dihydrol 2, 4-benzothiadiazin 1,1 -dioxyd der Formel
EMI4.3
zeigt im IR.-Absorptions-Spektrum charakteristische Carbamylbanden bei ca. 1707 cm-l und 1675 cm-l.

Das Ausgangsmaterial kann z. B. durch Umsetzen einer kalten Lösung von 6,6 g 2,4-Disulfamyl-5-methylanilin und 2,0 g Natriumhydroxyd in 70 ml Wasser und 90 ml Aceton mit 5,0 g n-Butyl-isocyanat gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten werden.

Das erhaltene 2,4-Bis-[N-(N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-methyl-anilin der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 162-164 .

Beispiel 3
Zu einer Mischung von 2,5 g 2,4-Bis-[N-(N-n-butylcarbamyl)-sulfamyl]-5-chlor-nitrobenzol und 1,5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol und 4 ml Wasser, wel ches 0,05 g Natriumhydroxyd enthält, werden 0,39 ml eine 36,30/oigen Formaldehyd-Lösung zugegeben. Die Mischung wird in einen Hydrierungs-Autoklaven gebracht und mit Wasserstoff bei ungefähr 3 Atm. Druck behandelt. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand und erhält das gewünschte 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-6-chlor-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxyd, welches mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Das Ausgangsmaterial wird z. B. hergestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin und 2,0 g Natriumhydroxyd in 70 ml Wasser und 90 ml Aceton mit 5,0 g n-Butyl-isocyanat, bei einer Temperatur von ca. 100. Das gewünschte 2,4-Bis-[N-n-butylcarbamyl)- sulfamyl]-5-chloro-nitrob enzol der Formel
EMI5.2
schmilzt bei 177-179 .

Beispiel 4
Eine Mischung von 1,5 g 2,4-Bis-[N-(N-n-butylcarbamyl)-sulfamyl]-5-chlor-6-methyl-anilin und 0,1 g Paraformaldehyd in 20 ml Diäthylenglycol-dimethyl äther, welcher eine kleine Menge Salzsäure enthält, wird wie in Beispiel 1 angegeben, umgesetzt. Das erhaltene 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-6-chlor-5-methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel
EMI5.3
wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren isoliert und zeigt die charakteristischen IR.-Absorptionsbanden bei ca. 1707 cm-1 und 1675 cm-1.

Aus Ausgangsmaterial kann z. B. durch Umsetzung von 6,0 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-6-methyl-anilin und 1,6 g Natriumhydroxyd in 70 ml Wasse und 90 ml Aceton mit 4,0 g n-Butyl-isocyanat, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Das gewünschte 2,4-Bis [N-(N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-chlor-6-methylanilin der Formel
EMI5.4
schmilzt bei 2002O2O.

Beispiel 5
Zu einer Mischung von 3,2 g 5-Chloro-2,4-bis-[N- (N-äthyl-carbamyl)-sulfamyl]-nitrobenzol und 2,0 g Raney-Nickel in 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser enthaltend 0,07 g Natriumhydroxyd werden 0,58 ml einer 36,3 0/oigen wässrigen Formaldehyd-Lösung zugegeben.

Darauf behandelt man mit Wasserstoff wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält so das gewünschte 6-Chlor-2 N-äthyl-sulfamyl)-7-[N-(N-äthyl-carbamyl)-sulfamyl]3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel
EMI5.5
welches im IR.-Absorptions-Spektrum die charakteristischen Carbamylbanden aufweist.

Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt, durch Umsetzung von 6,3 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-nitrobenzol und 2,0 g Natriumhydroxyd in 72 ml Wasser und 90 ml Aceton mit 2,9 g Äthyl-isocyanat gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das 5-Chlor2,4-bis-[N(N-äthyl-carbamyl)-sulfamyl]-nitrobenzol der Formel
EMI5.6
schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 132-134 .

Nach dem oben beschriebenen und erläuterten Verfahren erhält man durch geeignete Auswahl der Ausgangsstoffe auch folgende Verbindungen: 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chlor-3-cyclopentylmethyl-7 sulfamyl-3 4-dihydro-1, ,2,4-benzothiadiazin-l 1- dioxyd, F. 162-164@; 3-Benzyl-2-[N-n-butyl-carbamyl)-6-chlor-7-sulfamyl
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,
F. 148-150 ; 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-sulfamyl-6-trifluormethyl-
3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,
F. 167-168 ; 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1 ,2,4-benzothiadiazin-1 , 1-dioxyd, F. 1740;

7-tN-(N-n-Butyl-carb amyl)-sulf amyl]-6-chlor-2-methyl-
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, IR.
Spektrum zeigt einer starke Bande bei 1707 cm-1 und mittelstarke Bande bei 1675 cm-1 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chlor-3 -chlormethyl-7-sulf- amyl-3 @4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1, 1 -dioxyd,
F. 160-165"; 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carbamyl) sulfamyl]-6-chlor-3-chiormethyl-3,4-dihydro-1,2,4 benzothiadiazin-1,1-dioxyd, F. 137-140 ; 6-Chlor-2-(N-äthyl-carbamyl)-7-sulfamyl-3 ,4-dihydro-
1 ,2,4-benzothiadiazin-1, 1 -dioxyd, F. 200:; und 7-tN-(N-Butyl-carbamyl)-sulfamyl : 1-6-chlor-2-äthyl-
3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd als amorphes Produkt;

sein Natriumsalz zersetzt sich bei 250 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsäurederivaten der Formel I EMI6.1 in welcher jede der Gruppen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, der auch durch einen aliphatischen Rest an den Thiadiazinring gebunden sein kann, darstellt, oder worin beide zusammen einen 2-wertigen aIi- phatischen Rest bedeuten, und worin R3 für einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom steht, jede der Gruppen R4 und R5 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, eine verätherte Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, und worin R6 eine Carbamylgruppe der Formel EMI6.2 und Y, ein Wasserstoffatom,

einen aliphatischen Rest oder eine Carbamylgruppe der Formel EMI6.3 oder R6 einen aliphatischen Rest und Y, eine Carbamylgruppe der Formel EMI6.4 darstellen, worin jede der Gruppen Z,, Z2, Z3 und Z4 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder Z1 und Z2 bzw. Z3 und Z4 zusammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest bedeuten und Y2 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest darstellt, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel EMI6.5 oder deren Salze mit einer Carbonylverbindung der Formel EMI6.6 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsstoff in roher Form verwendet wird.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den einen Ausgangsstoff in Form eines Reaktionsgemisches, wie es durch Umsetzen einer Verbindung der Formel EMI6.7 worin R4, R5, R5, Y, und Y2 die im Patentanspruch gegebene Bedeutungen haben, oder einem Salz davon und einem Deduktionsmittel erhältlich ist, mit der im Patentanspruch genannten Carbonylverbindung umsetzt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Carbonylverbindung in Gegenwart des Reduktionsmittels vornimmt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel katalytisch erregten Wasserstoff oder ein Metall in Gegenwart einer Säure verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel katalytisch erregten Wasserstoff oder ein Metall in Gegenwart einer Säure verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylverbindungen in Form eines Ketals, bzw. Acetals verwendet wird.

7. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylverbindungen in Form eines Ketals, bzw. Acetals verwendet wird.

8. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylverbindungen in Form eines Ketals, bzw. Acetals verwendet wird.

9. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylverbindungen in Form eines Ketals, bzw. Acetals verwendet wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein als Carbonylverbindung verwendeter Aldehyd in Form eines Polymeren oder in Form von Verbindungen verwendet wird, welche ihn in der Reaktion freisetzen können.

11. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein als Carbonylverbindung verwendeter Aldehyd in Form eines Polymeren oder in Form von Verbindungen verwendet wird, welche ihn in der Reaktion freisetzen können.

12. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein als Carbonylverbindung verwendeter Aldehyd in Form eines Polymeren oder in Form von Verbindungen verwendet wird, welche ihn in der Reaktion freisetzen können.

13. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein als Carbonylverbindung verwendeter Aldehyd in Form eines Polymeren oder in Form von Verbindungen verwendet wird, welche ihn in der Reaktion freisetzen können.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihr Salz überführt.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI7.1 EMI7.2 oder Alkalimetallsalze davon herstellt, worin Rt Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkoxyalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Niederalkylmercaptoalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Halogenniederalkylmercaptoalkylrest mit 1-7 Kohlenstoff atomen im Alkylteil, einen Phenylalkylmercaptoalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen niederen Alkenylrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, oder auch durch einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen an den Thiadiazinring gebunden sein kann, bedeutet,

oder einen Phenylalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Thienylrest darstellt, und worin die Gruppe Z' einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 für Halogen und R'für einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht.

17. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(N-n-Buty1-carbamyl)-6-chloro7-sulfamyl-3 ,4-di- hydro- 1, ,2,4-benzothiadiazin-1 1-dioxyd oder ein Alkali- metallsalz davon herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carbamyl) sulfamyl]-6-chloro-3-chlormethyl-3 ,4-dihydro- 1 2, 4-ben- zothiadiazin-l,l-dioxyd oder ein Alkalimetallsalz davon herstellt.