Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Sulfamyl-3 ,4diiiydro- 1 4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyden der Formel I
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in welchen jede der Gruppen Rt und R2 für ein Wasser stoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder arali phatischen oder einen heterocyclischen Rest aromati schen Charakters, der auch durch einen aliphatischen
Rest an dem Thiadiazinring gebunden sein kann, dar stellt, oder worin beide zusammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest bedeuten und worin R5 für einen aliphatischen Rest, vor allem jedoch für Wasserstoff steht und jede der Gruppen R4 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, insbesondere die Trifluormethylgruppe,
eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine Nitrogruppe, vor allem aber ein Halogenatom bedeutet, R5 die gleichen Bedeutungen hat wie R4 und dabei besonders ein Wasserstoffatom oder auch Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellt, und worin R6 eine Carbamylgruppe der Formel
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und Yt ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest oder eine Carbamylgruppe der Formel
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oder R6 einen aliphatischen Rest und Y1 eine Carbamylgruppe der Formel
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darstellen, worin jede der Gruppen Zt, Z2, Z3 und Z4 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cyclo aliphatischen Rest oder Zl und Z2 bzw.
Z3 und Z4 zu sammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest bedeuten und Y ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen
Rest darstellt, sowie ihrer Salze.
Vorzugsweise stellen die Reste R1 und R2 in 3-Stel lung Wasserstoffatome dar. Ist einer davon, oder sind beide aliphatische Reste, so kommen dabei vor allem
Alkylreste mit 1-7, besonders 14 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, oder auch n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder n-Hexyl. Als aliphatische Reste kommen auch niedere Alkenylgruppen, wie Allyl, oder Alkinyl-, wie Äthinylgruppen in Frage.
Diese Reste, vor allem die Alkylgruppen, können auch Substituenten tragen, wie z. B. Halogenatome, wie Fluor, Brom oder Jod, so dass der Rest Rt und/oder R2 ein Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Brommethyl- oder 2-Chloräthyl-, oder ein Trifluormethylrest sein kann. Weiter kommen als Substituenten z. B. verätherte Hydroxylgruppen, vor allem niedere Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, oder niedere Alkenyloxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyloxygruppen oder Aryl- oder Aralkyloxygruppen, wie Phenyloxy- oder Benzyloxygruppen, in denen die Phenylreste ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogenatome, Alkyloder niedere Alkoxygruppen, Nitro-, Trifluormethyloder Aminogruppen tragen können, in Frage.
Weitere Substituenten sind den angegebenen verätherten Hydr oxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppen, wie z. B. Alkylmercapto-, Alkenylmercaptogruppen oder Halogenalkylmercaptogruppen, wie die 2, 2, 2-Trifluor- äthylmercaptogruppe oder Arylmercapto- oder Aralkylmercaptogruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Phenylmercapto-, Benzylmercapto- oder 1- oder 2-Phenyläthylmercaptogruppen, worin die aromatischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.
Bedeutet einer oder beide der Reste Rt und R2 einen cycloaliphatischen Rest, so sind darunter vor allem solche Monocyclen zu verstehen, die 3-7 Kohlenstoffatome im Ring enthalten, und die je nach Ringgrösse 1-2 Doppelbindungen enthalten können. Vor allem kommen in Frage Cycloalkylreste mit 3-7, vor allem 5-6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexyl- oder auch Cycloprnpyl-, Cyclobutyl- oder Cycloheptylreste oder Cycloalkenykeste mit 5-7, vor allem 5-6 Kohlenstoffatomen, wie 2-Cyclopentenyl-, 3-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cydohexenyl oder 2-Cycloheptenyl.
Als cycloaliphatisch-aliphatische Reste in der 3-Stellung kommen insbesondere solche in Betracht, die 3-8, vor allem 5-6 Ringkohlenstoffatome, und je nach Ringgrösse gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen, und worin der aliphatische Rest insbesondere ein Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B.
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclop entylmeth- yl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1 oder 3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, 1- oder 2-Cyclohexyläthyl, 1oder 3-Cyclohexylpropyl oder Cycloheptylmethyl. Ferner 1-Cyclopentenylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, 2-(2-Cyclopentenyl)-äthyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, 1-(3-Cyclohexen- yl)-äthyl, 2-(2-Cyclohexenyl)-äthyl oder 3-(2-Cyclohexenyl)-propyl. In den angegebenen cycloaliphatischen Resten können die Ringkohlenstoffatome auch substituiert sein, z. B. die oben angegebenen Niederalkylreste.
Als aromatische Reste in der 3-Stellung sind insbesondere Phenyl- oder Naphthyfreste zu erwähnen.
Entsprechend kommen als araliphatische Reste Phenyloder Naphthylalkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie z. B. Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthylreste, 3-Phenylpropylgruppen oder l-Naphthylmethylreste in Frage. Ien diesen Substituenten können die aromatischen Ringe substituiert sein, z. B. wie oben bei den Aralkoxygruppen angegeben.
Als heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in 3-Stellung sind vor allem solche zu erwähnen, in denen der heteroxyclische Ring aromatischen Charakters 5 oder 6 Ringglieder enthält, wie z. B. Pyridyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolinreste, die durch Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, an den Thiadiazinring gebunden sein können, und als Ringsubstituenten z. B. Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome enthalten können.
Bilden RJ und R2 zusammen einen 2-wertigen aliphatischen Rest, so kommen hierfür insbesondere in Frage Butylen-1,4-, Pentylen-1,5- oder Hexylen-1,6-Reste.
Die Gruppen Z-Z4 können Wasserstoffatome dar stellen. Vorzugsweise ist jedoch mindestens je einer der Reste Z1und Z2 bzw. Z3 und Z4 ein cycloaliphatischer, vor allem aber ein aliphatischer Rest, wobei Verbindungen bevorzugt sind, in denen Zl und Z3 je einen der genannten organischen Reste darstellen, und Z und Z4 Wasserstoff sind. Als aliphatische Reste sind neben den oben angegebenen Alkenyl- oder Alkinyl-, vor allem und in erster Linie Alkylreste zu erwähnen, wie sie oben rewähnt sind, besonders der n-Butylrest. Als cycloaliphatische Reste sind die oben genannten zu nennen.
Falls die Reste ZJ und Z2 und/oder Zu und Z4 zuzammen 2-wertige aliphatische Reste darstellen, so kommen hierfür vor allem Alkylenreste mit 4-6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie Butylen-l,4, Pentylen-1,5 oder Hexylen-1,6.
Falls R3 einen aliphatischen Rest bedeutet, so ist hier in erster Linie an einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu denken, wie Methyl oder Methyl.
Der Rest R4 ist vorteilhaft an das Ringkohlenstoffatom in 6-Stellung gebunden und steht vor allem für Chlor, Brom oder Trifluormethyl. Weitere erwähnenswerte Bedeutungen für R4 sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
R3 ist in erster Linie ein Wasserstoffatom. Falls Rr einen organischen Substituenten darstellt, so ist es einer derjenigen, wie sie für R4 hervorgehoben worden sind.
R3 steht dann vorteilhaft in SStellung.
Die Sulfamylgruppe befindet sich vorteilhafterweise in 7-Stellung des Benzothiadiazinringes. Die Substituenten Y1 und Y2 sind vor allem Wasserstoffatome, oder in zweiter Linie aliphatische Reste, wie Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl-oder Alkinylreste mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie sie z. B. vorher genannt wurden.
Der aliphatische Rest R5 ist vor allem einer der oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen. Ferner kann er auch einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, z. B. der oben angegebenen Art darstellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben diuretische und saliuretische, vor allem natriuretische Eigenschaften und können damit als Diuretika oder Saliuretika, vor allem Natriuretika verwendet werden, insbesondere bei Krankheitserscheinungen mit verstärkter Wasser- und Salzretention, wie sie z. B. durch Nieren- oder Herzkrankheiten verursacht wird. Die neuen Verbindungen zeigen auch starke antihypertensive Effekte und können daher bei erhöhtem Blutdruck, wie er z. B, mit verstärkter Wasser- und Salzretention einhergeht, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der folgenden Formeln:
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worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl oder Isobutyl, einen Halogenalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Chlormethyl, Dichlormethyl, 2-Chlor äthyl oder Bromäthyl, oder einen Niederalkoxyalkyfrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Athoxy- methyl oder einen NiederalkylmercaptoaIkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie 2-Methylmercapto äthyl, oder einen Halogenniederalkylmercaptoalkyfrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie 2,2,2-Tri- fluoräthylmercaptomethyl,
oder einen Phenylalkyl-mer captoalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzylmercaptomethyl, einen niederen Alkenylrest, wie l-Propenyl, einen Cycloalkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylalkylrest mit 5-6 Ring- und 1-3 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder -hexyl-methyl oder -äthyl, oder einen Cycloalkenylalkylrest mit 5-6 Ring- und 1-3 Kettenkohlenstoffatomen, die 2Cydopentenyl- oder -hexenyl-methyl oder 3-Cyclopentenyl- oder hexenyläthyl, oder einen Phenylalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthylrest, oder einen Thienylrest darstellt,
und worin die Gruppe Z' einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen n-Butylrest bedeutet, R4 für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom oder für Trifluormethyl steht, und R'6 einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Alkalisalze dieser Verbindung. Hervorzuheben sind insbesondere das 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chloro- 7-sulfamyl-3 ,4-diiiydrol ,2,4-be4zothiadiazin- l-dioxyd und das 2-(Na-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carb- amyl) - sulfamylj -6- chloro -3- chlor-methyl-3 ,4-dihydro 1 ,2,4-benzothiadiazin-l 1 -dioxyd und ihre Alkalimetallsalze.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Sulfonamid der Formel
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oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung der Formel
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oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonylverbindungen kommen insbesondere Ketale, bzw. Acetale in Frage, z. B. solche mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, bzw. niederen Alkylendiolen, wie Äthylenglycol. Bevorzugte Carbonylverbindubngen sind dabei Aldehyde, d. h. Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste Rt und R2 für Wasserstoff steht. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form oder in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie Lithium-, Natrium, oder Kaliumhydroxyd oder auch Ammoniak, erfolgen. Verwendet man ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonylverbindung, wie ein Acetal oder Ketal, so ist es zweckmässig ein saures Kondensationsmittel zu verwenden.
Das Carbonylreagens wird vorzugsweise z. B. in äquimolarer Menge eingesetzt. Es kann jedoch auch im Überschuss angewendet werden. Aldehyde können auch in Form ihrer Polymeren, wie z. B. Paraformaldehyd, Trioxan oder Metaldehyd, oder in Form von Verbindungen benützt werden, welche den Aldehyd in der Reaktion freisetzen können, wie z. B. Hexamethylentetramin. Dabei lässt sich mit Vorteil ein saures Kondensationsmittel verwenden.
Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines ethers wie Tetrahydrofuran, p-Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther, von niederen Alkanolen, von Formamiden, wieDimethylformamid, oder wässrigen Mischungen solcher Lösungsmittel, oder von Wasser durchgeführt.
Die neuen Ausgangsmaterialien können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin mindestens eine der Gruppen R5 und Yt Wasserstoff darstellt, gemäss der oben beschriebenen Reaktion mit einem Mittel umsetzt, das imstande ist, ein Sulfonamidwasserstoffatom gegen eine der obigen Carbamylgruppe auszutauschen. Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendt werden.
So kann man z. B. von Verbindungen der Formel
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worin die Symbole die in Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehen und sie, wie angegeben, mit der oben genannten Carbonylverbindung und einem Reduktionsmittel umsetzen. Zweckmässig geht man dabei so vor, dass man die Umsetzung mit der Carbonylverbindung in Gegenwart des Reduktionsmittels vornimmt.
Als Carbonylverbindungen kommen dabei die oben angegebenen in Frage. Als Reduktionsmittel kommt in erster Linie katalytisch erregter Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, enthaltend ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel, in Frage, wobei darauf zu achten ist, dass gegebenenfalls vorhandenes aromatisch gebundenes Halogen nicht abgespalten wird. Die Hydrierung kann z. B. unter erhöhtem Druck und in Gegenwart von Basen, wie einer kleinen Menge Alkali durchgeführt werden, wobei das Carbonylreagens in freier Form oder in Form eines Polymeren besonders bevorzugt ist. Andere Reduktionsmittel sind z. B. Metalle in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Zink, Zinn oder Eisen in Gegenwart einer Mineralsäure.
Die hier verwendeten neuen Ausgangsmaterialien können ebenfalls in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Carbamylgruppen-freien Verbindungen durch Carbamylierung gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen sowie die neuen Ausgangsstoffe werden je nach der Durchführung des Verfahrens in freier Form oder als Salze erhalten. Ein Metallsalz, z. B. ein Alkalimetallsalz kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure in die freie Verbindung übergeführt werden, während freie Verbindungen in gewohnter Weise durch Behandlung mit einer geeigneten Metallverbindung, wie einem Alkalimetallhydroxyd in einem Lösungsmittel in die Metallsalze umgewandelt werden können.
Die Salze können auch zur Reinigung der Basen dienen.
Erhaltene Racemate oder Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die Stereomeren, bzw. die einzelnen Antipoden zerlegen.
In den erfindungsgemässen Verfahren verwendet man vorzugsweise solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs erwähnten, besonders wertvollen Endprodukten führen. Die Reaktionen können in üblicher Weise, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in Ab- oder zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, im offenen oder, wenn erwünscht, in geschlossenem Gefäss, gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglycole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-, Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie z.
B. antihypertensive Mittel, vor allem Rauwolfiaalkaloide, wie Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin und ähnliche Verbindungen, wie Syrosingopin, Veratrum-alkaloide, wie Germin oder Protoveratrin oder synthetische Antihypertensiva, wie Hydralazin, Dihydralazin und Guanethidin oder Ganglien-Blocker, wie Chlorisondamin.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man erhitzt eine Lösung von 2,4 g 2,4-Bis-[N-(N- n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-chloranilin und 0,15 g Paraformaldehyd in 25 ml Diäthylenglycol-dimethyl äther mit einem schwachen Gehalt an konz. Salzsäure während 2 Stunden auf 80-90 . Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt.
Man erhält so das gewünschte 2-(N¯n-Butyl-carbamyl)- 7- [N- (N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-6-chlor-3, 4-di- hydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1 ,l-dloxyd der Formel
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das im IR.-Spektrum charakteristische Banden bei ungefähr 1707 cm-t (stark) und 1675 cm-' (mittelmässig stark) aufweist.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 100 ml Aceton und 80 ml Wasser gibt man 14,3 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin zu; die Mischung wird bei 100 gekühlt, und 9,9 g n-Butyl-isocyanat tropfenweise zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wird das feste Material abfiltriert, zwei Drittel des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgedampft, der Niederschlag entfernt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag, welcher das gewünschte 2,4-Bis-[N-(N-n- butylcarbamyi)-sulfamyi] -5-chlor-anilin der Formel
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darstellt, wird aus einer Mischung Äthanol-Wasser umkristallisiert, F. 170-171 .
Beispiel 2
Man setzt eine Mischung von 4,0 g 2,4-Bis-[N-(N-n- butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-methyl-anilin und 0,8 g Dimethoxyäthan in 25 ml Diäthylenglycol-dimethyläther, welches eine kleine Menge Chlorwasserstoff enthält, um, und arbeitet, wie in Beispiel 1 auf. Das gewünschte 2-(N¯n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-nwbutyl carbamyl)-sulf- amyl] - 3,6 - 6-dimethyl-3, ,4-dihydrol 2, 4-benzothiadiazin 1,1 -dioxyd der Formel
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zeigt im IR.-Absorptions-Spektrum charakteristische Carbamylbanden bei ca. 1707 cm-l und 1675 cm-l.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. durch Umsetzen einer kalten Lösung von 6,6 g 2,4-Disulfamyl-5-methylanilin und 2,0 g Natriumhydroxyd in 70 ml Wasser und 90 ml Aceton mit 5,0 g n-Butyl-isocyanat gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten werden.
Das erhaltene 2,4-Bis-[N-(N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-methyl-anilin der Formel
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schmilzt bei 162-164 .
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 2,5 g 2,4-Bis-[N-(N-n-butylcarbamyl)-sulfamyl]-5-chlor-nitrobenzol und 1,5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol und 4 ml Wasser, wel ches 0,05 g Natriumhydroxyd enthält, werden 0,39 ml eine 36,30/oigen Formaldehyd-Lösung zugegeben. Die Mischung wird in einen Hydrierungs-Autoklaven gebracht und mit Wasserstoff bei ungefähr 3 Atm. Druck behandelt. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand und erhält das gewünschte 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-6-chlor-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxyd, welches mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.
Das Ausgangsmaterial wird z. B. hergestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin und 2,0 g Natriumhydroxyd in 70 ml Wasser und 90 ml Aceton mit 5,0 g n-Butyl-isocyanat, bei einer Temperatur von ca. 100. Das gewünschte 2,4-Bis-[N-n-butylcarbamyl)- sulfamyl]-5-chloro-nitrob enzol der Formel
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schmilzt bei 177-179 .
Beispiel 4
Eine Mischung von 1,5 g 2,4-Bis-[N-(N-n-butylcarbamyl)-sulfamyl]-5-chlor-6-methyl-anilin und 0,1 g Paraformaldehyd in 20 ml Diäthylenglycol-dimethyl äther, welcher eine kleine Menge Salzsäure enthält, wird wie in Beispiel 1 angegeben, umgesetzt. Das erhaltene 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-6-chlor-5-methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel
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wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren isoliert und zeigt die charakteristischen IR.-Absorptionsbanden bei ca. 1707 cm-1 und 1675 cm-1.
Aus Ausgangsmaterial kann z. B. durch Umsetzung von 6,0 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-6-methyl-anilin und 1,6 g Natriumhydroxyd in 70 ml Wasse und 90 ml Aceton mit 4,0 g n-Butyl-isocyanat, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Das gewünschte 2,4-Bis [N-(N-n-butyl-carbamyl)-sulfamyl]-5-chlor-6-methylanilin der Formel
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schmilzt bei 2002O2O.
Beispiel 5
Zu einer Mischung von 3,2 g 5-Chloro-2,4-bis-[N- (N-äthyl-carbamyl)-sulfamyl]-nitrobenzol und 2,0 g Raney-Nickel in 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser enthaltend 0,07 g Natriumhydroxyd werden 0,58 ml einer 36,3 0/oigen wässrigen Formaldehyd-Lösung zugegeben.
Darauf behandelt man mit Wasserstoff wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält so das gewünschte 6-Chlor-2 N-äthyl-sulfamyl)-7-[N-(N-äthyl-carbamyl)-sulfamyl]3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel
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welches im IR.-Absorptions-Spektrum die charakteristischen Carbamylbanden aufweist.
Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt, durch Umsetzung von 6,3 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-nitrobenzol und 2,0 g Natriumhydroxyd in 72 ml Wasser und 90 ml Aceton mit 2,9 g Äthyl-isocyanat gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das 5-Chlor2,4-bis-[N(N-äthyl-carbamyl)-sulfamyl]-nitrobenzol der Formel
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schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 132-134 .
Nach dem oben beschriebenen und erläuterten Verfahren erhält man durch geeignete Auswahl der Ausgangsstoffe auch folgende Verbindungen: 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chlor-3-cyclopentylmethyl-7 sulfamyl-3 4-dihydro-1, ,2,4-benzothiadiazin-l 1- dioxyd, F. 162-164@; 3-Benzyl-2-[N-n-butyl-carbamyl)-6-chlor-7-sulfamyl
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,
F. 148-150 ; 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-sulfamyl-6-trifluormethyl-
3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,
F. 167-168 ; 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1 ,2,4-benzothiadiazin-1 , 1-dioxyd, F. 1740;
7-tN-(N-n-Butyl-carb amyl)-sulf amyl]-6-chlor-2-methyl-
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, IR.
Spektrum zeigt einer starke Bande bei 1707 cm-1 und mittelstarke Bande bei 1675 cm-1 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-6-chlor-3 -chlormethyl-7-sulf- amyl-3 @4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1, 1 -dioxyd,
F. 160-165"; 2-(N-n-Butyl-carbamyl)-7-[N-(N-n-butyl-carbamyl) sulfamyl]-6-chlor-3-chiormethyl-3,4-dihydro-1,2,4 benzothiadiazin-1,1-dioxyd, F. 137-140 ; 6-Chlor-2-(N-äthyl-carbamyl)-7-sulfamyl-3 ,4-dihydro-
1 ,2,4-benzothiadiazin-1, 1 -dioxyd, F. 200:; und 7-tN-(N-Butyl-carbamyl)-sulfamyl : 1-6-chlor-2-äthyl-
3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd als amorphes Produkt;
sein Natriumsalz zersetzt sich bei 250 .
The invention relates to a process for the manufacture of sulfamyl-3, 4diiiydro- 1 4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the formula I position
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in which each of the groups Rt and R2 represents a hydrogen atom or an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or arali phatic or a heterocyclic radical of aromatic character, which is also by an aliphatic
Rest can be bonded to the thiadiazine ring, represents, or in which both together mean a divalent aliphatic radical and in which R5 is an aliphatic radical, but especially hydrogen, and each of the groups R4 is a hydrogen atom, an aliphatic radical, especially the Trifluoromethyl group,
an etherified hydroxyl group or a nitro group, but above all a halogen atom, R5 has the same meanings as R4 and particularly a hydrogen atom or alkyl with 1-7 carbon atoms or halogen, and in which R6 is a carbamyl group of the formula
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and Yt is a hydrogen atom, an aliphatic radical or a carbamyl group of the formula
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or R6 is an aliphatic radical and Y1 is a carbamyl group of the formula
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represent, in which each of the groups Zt, Z2, Z3 and Z4 is a hydrogen atom or an aliphatic or cyclo aliphatic radical or Zl and Z2 or
Z3 and Z4 together represent a divalent aliphatic radical and Y is a hydrogen atom or an aliphatic
Represents remainder, as well as their salts.
The radicals R1 and R2 preferably represent hydrogen atoms in the 3-position. If one of them or both are aliphatic radicals, then in particular
Alkyl radicals with 1-7, especially 14 carbon atoms in question, such as. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl or tert. Butyl, or n-pentyl, isopentyl, neopentyl or n-hexyl. Lower alkenyl groups, such as allyl, or alkynyl groups, such as ethynyl groups, are also possible as aliphatic radicals.
These radicals, especially the alkyl groups, can also carry substituents, such as. B. halogen atoms, such as fluorine, bromine or iodine, so that the radical Rt and / or R2 can be a chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl or 2-chloroethyl, or a trifluoromethyl radical. Next come as substituents such. B. etherified hydroxyl groups, especially lower alkoxy groups with up to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, or lower alkenyloxy groups with up to 6 carbon atoms, such as allyloxy groups or aryl or aralkyloxy groups, such as phenyloxy or benzyloxy groups, in which the phenyl radicals can carry one or more, identical or different substituents such as halogen atoms, alkyl or lower alkoxy groups, nitro, trifluoromethyl or amino groups.
Further substituents are etherified mercapto groups corresponding to the etherified hydride groups indicated, such as, for. B. alkyl mercapto, alkenyl mercapto groups or haloalkyl mercapto groups, such as the 2, 2, 2-trifluoro ethyl mercapto group or aryl mercapto or aralkyl mercapto groups with 1-7 carbon atoms in the alkyl part, such as phenyl mercapto, benzyl mercapto or 1- or 2-phenylethyl mercapto groups, in which the aromatic Radicals as indicated above can be substituted.
If one or both of the radicals Rt and R2 is a cycloaliphatic radical, this is primarily to be understood as meaning those monocycles which contain 3-7 carbon atoms in the ring and which, depending on the ring size, can contain 1-2 double bonds. Above all, cycloalkyl radicals with 3-7, especially 5-6 carbon atoms, such as cyclopentyl or cyclohexyl or also cycloprnpyl, cyclobutyl or cycloheptyl radicals or cycloalkenyl radicals with 5-7, especially 5-6 carbon atoms, such as 2- Cyclopentenyl-, 3-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl or 2-cycloheptenyl.
Particularly suitable cycloaliphatic-aliphatic radicals in the 3-position are those which have 3-8, especially 5-6 ring carbon atoms and, depending on the ring size, optionally one or two double bonds, and in which the aliphatic radical is in particular an alkyl radical with 1- 3 carbon atoms, such as B.
Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmeth- yl, 1- or 2-cyclopentylethyl, 1 or 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 1- or 2-cyclohexylethyl, 1 or 3-cyclohexylpropyl or cycloheptylmethyl. Also 1-cyclopentenylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, 2- (2-cyclopentenyl) ethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, 1- (3-cyclohexenyl) ethyl, 2- (2-cyclohexenyl) ethyl or 3- (2-cyclohexenyl) propyl. In the specified cycloaliphatic radicals, the ring carbon atoms can also be substituted, e.g. B. the lower alkyl radicals given above.
Particularly phenyl or naphthy radicals are to be mentioned as aromatic radicals in the 3-position.
Correspondingly, araliphatic radicals are phenyl or naphthylalkyl radicals with 1-3 carbon atoms in the alkyl part, such as. B. benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl or l-naphthylmethyl. Ien these substituents the aromatic rings can be substituted, for. B. as indicated above for the aralkoxy groups.
As heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in the 3-position are to be mentioned especially those in which the heteroxyclic ring of aromatic character contains 5 or 6 ring members, such. B. pyridyl, thienyl, furyl or quinoline, which can be bonded to the thiadiazine ring by alkyl radicals with 1-3 carbon atoms, especially methyl, and as ring substituents z. B. may contain alkyl or lower alkoxy groups or halogen atoms.
If RJ and R2 together form a divalent aliphatic radical, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene radicals are particularly suitable for this purpose.
The groups Z-Z4 can represent hydrogen atoms. Preferably, however, at least one of the radicals Z1 and Z2 or Z3 and Z4 is a cycloaliphatic, but above all an aliphatic radical, compounds in which Z1 and Z3 each represent one of the organic radicals mentioned and Z and Z4 are hydrogen. As aliphatic radicals, in addition to the above-mentioned alkenyl or alkynyl, especially and primarily alkyl radicals as mentioned above, especially the n-butyl radical, are to be mentioned. The cycloaliphatic radicals mentioned above are to be mentioned.
If the radicals ZJ and Z2 and / or Zu and Z4 together represent divalent aliphatic radicals, alkylene radicals with 4-6 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1-hexylene, are particularly suitable , 6.
If R3 denotes an aliphatic radical, an alkyl radical with 1-7 carbon atoms, such as methyl or methyl, should primarily be thought of here.
The radical R4 is advantageously bonded to the ring carbon atom in the 6-position and stands above all for chlorine, bromine or trifluoromethyl. Further notable meanings for R4 are alkyl or alkoxy radicals with 1-4 carbon atoms.
R3 is primarily a hydrogen atom. If Rr represents an organic substituent, it is one of those as emphasized for R4.
R3 is then advantageously in the S position.
The sulfamyl group is advantageously in the 7-position of the benzothiadiazine ring. The substituents Y1 and Y2 are primarily hydrogen atoms or, in the second place, aliphatic radicals, such as alkyl groups with 1-7 carbon atoms or alkenyl or alkynyl radicals with 3-5 carbon atoms, as they are, for. B. previously mentioned.
The aliphatic radical R5 is primarily one of the above-mentioned alkyl groups with 1-7 carbon atoms. Furthermore, it can also be a lower alkenyl or alkynyl radical, e.g. B. represent the type indicated above.
The compounds of the present invention have diuretic and saliuretic, especially natriuretic properties and can thus be used as diuretics or saliuretics, especially natriuretics, especially in the case of symptoms with increased water and salt retention, such as those found in e.g. B. caused by kidney or heart disease. The new compounds also show strong antihypertensive effects and can therefore be used in cases of increased blood pressure, such as that caused by e.g. B, associated with increased water and salt retention, can be used. The new compounds can also serve as intermediates for the preparation of new valuable compounds.
Compounds of the following formulas are particularly valuable:
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EMI3.1
wherein R1 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or isobutyl, a haloalkyl radical with 1-7 carbon atoms, such as chloromethyl, dichloromethyl, 2-chloroethyl or bromoethyl, or a Lower alkoxyalkyl radical with 1-7 carbon atoms in the alkyl part, such as ethoxymethyl or a NiederalkylmercaptoaIkylrest with 1-7 carbon atoms in the alkyl part, such as 2-methylmercapto ethyl, or a halo-lower alkylmercaptoalkyl radical with 1-7 carbon atoms in the alkyl part, such as 2,2,2-tri fluoroethyl mercaptomethyl,
or a phenylalkyl-mer captoalkyl radical with 1-7 carbon atoms in the alkyl part, such as benzyl mercaptomethyl, a lower alkenyl radical such as l-propenyl, a cycloalkyl radical with 5-6 ring carbon atoms, a cycloalkenyl radical with 5-6 ring carbon atoms, or a cycloalkylalkyl radical with 5-6 ring - And 1-3 chain carbon atoms, such as cyclopentyl or -hexyl-methyl or -ethyl, or a cycloalkenylalkyl radical with 5-6 ring and 1-3 chain carbon atoms, the 2Cydopentenyl- or -hexenyl-methyl or 3-cyclopentenyl- or hexenylethyl, or represents a phenylalkyl radical with 1-3 carbon atoms in the alkyl part, such as benzyl or 1- or 2-phenylethyl radical, or a thienyl radical,
and in which the group Z 'denotes an alkyl radical with 1-7 carbon atoms, in particular an n-butyl radical, R4 denotes halogen, in particular chlorine or bromine or trifluoromethyl, and R'6 denotes an alkyl radical having 1-7 carbon atoms, as well as the alkali salts this connection. Particularly noteworthy are 2- (Nn-butyl-carbamyl) -6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-diydrol, 2,4-be4zothiadiazine-1-dioxide and 2- (Na-butyl-carbamyl) -7 - [N- (Nn-butyl-carb-amyl) -sulfamyl-6-chloro -3-chloro-methyl-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazine-l 1 -dioxide and its alkali metal salts.
The new compounds are obtained according to the invention by adding a sulfonamide of the formula
EMI3.2
or a salt thereof with a carbonyl compound of the formula
EMI3.3
or a reactive derivative thereof.
Particularly suitable reactive derivatives of the carbonyl compounds are ketals or acetals, e.g. B. those with lower alkanols, such as methanol or ethanol, or lower alkylenediols, such as ethylene glycol. Preferred carbonyl compounds are aldehydes; H. Compounds in which at least one of the radicals Rt and R2 is hydrogen. The reaction can be carried out in the presence or absence of condensing agents, such as. B. acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, optionally in anhydrous form or in the presence of a base, such as. B. an alkali metal hydroxide, such as lithium, sodium, or potassium hydroxide or ammonia. If a reactive derivative of the carbonyl compound is used, such as an acetal or ketal, it is advisable to use an acidic condensing agent.
The carbonyl reagent is preferably used e.g. B. used in equimolar amounts. However, it can also be used in excess. Aldehydes can also be used in the form of their polymers, such as. B. paraformaldehyde, trioxane or metaldehyde, or be used in the form of compounds which can release the aldehyde in the reaction, such as. B. hexamethylenetetramine. An acidic condensing agent can be used with advantage.
The reaction is advantageously carried out in the presence of an inert solvent, e.g. B. an ether such as tetrahydrofuran, p-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether, of lower alkanols, of formamides such as dimethylformamide, or aqueous mixtures of such solvents, or of water.
The new starting materials can be prepared by methods known per se by reacting compounds of the formula V in which at least one of the groups R5 and Yt is hydrogen, in accordance with the reaction described above, with an agent which is capable of converting a sulfonamide hydrogen atom against one of the above Exchange carbamyl group. A starting material can also be formed under the reaction conditions, or used in the form of a hydrate or salt.
So you can z. B. of compounds of the formula
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in which the symbols have the meaning given in formula I, go out and, as indicated, react with the abovementioned carbonyl compound and a reducing agent. It is expedient to proceed in such a way that the reaction with the carbonyl compound is carried out in the presence of the reducing agent.
The carbonyl compounds mentioned above are suitable. The reducing agent used is primarily catalytically excited hydrogen, e.g. B. hydrogen in the presence of a catalyst containing a metal of the 8th group of the periodic table, such as nickel, in question, whereby care must be taken that any aromatically bound halogen present is not split off. The hydrogenation can e.g. B. under elevated pressure and in the presence of bases, such as a small amount of alkali, the carbonyl reagent in free form or in the form of a polymer is particularly preferred. Other reducing agents are e.g. B. metals in the presence of an acid, such as. B. zinc, tin or iron in the presence of a mineral acid.
The new starting materials used here can also be obtained in a manner known per se from the corresponding compounds free of carbamyl groups by carbamylation.
The new compounds and the new starting materials are obtained in free form or as salts, depending on how the process is carried out. A metal salt, e.g. B. an alkali metal salt can in a conventional manner, for. B. be converted into the free compound by treatment with an acidic agent such as a mineral acid, while free compounds can be converted into the metal salts in the usual manner by treatment with a suitable metal compound such as an alkali metal hydroxide in a solvent.
The salts can also be used to purify the bases.
Racemates or mixtures of racemates obtained can be broken down into the stereomers or the individual antipodes in the usual way.
In the process according to the invention, preference is given to using those starting materials which lead to the particularly valuable end products mentioned at the outset. The reactions can be carried out in the customary manner, at a reduced, normal or elevated temperature in the absence or, advantageously, in the presence of diluents, in an open or, if desired, in a closed vessel, if appropriate under a nitrogen atmosphere.
The new compounds are intended to be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.
Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or they contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances, such as.
B. antihypertensive agents, especially Rauwolfia alkaloids such as reserpine, rescinnamine or deserpidine and similar compounds such as syrosingopine, veratrum alkaloids such as germin or protoveratrine or synthetic antihypertensive agents such as hydralazine, dihydralazine and guanethidine or ganglia blockers such as chlorisondamine.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A solution of 2.4 g of 2,4-bis [N- (N-n-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -5-chloroaniline and 0.15 g of paraformaldehyde in 25 ml of diethylene glycol dimethyl ether is heated with a weak Content of conc. Hydrochloric acid to 80-90 for 2 hours. The solvent is evaporated and the residue is treated with water.
The desired 2- (N¯n-butyl-carbamyl) -7- [N- (Nn-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -6-chloro-3, 4-dihydro-1, 2,4 is obtained in this way -benzothiadiazine-1, l-oxide of the formula
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which has characteristic bands in the IR spectrum at approximately 1707 cm-t (strong) and 1675 cm- '(moderately strong).
The starting material can be made as follows:
14.3 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline are added to a solution of 4.0 g of sodium hydroxide in 100 ml of acetone and 80 ml of water; the mixture is cooled to 100 and 9.9 g of n-butyl isocyanate are added dropwise. After stirring for 20 minutes, the solid material is filtered off, two thirds of the solvent is evaporated off under reduced pressure, the precipitate is removed and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The precipitate, which the desired 2,4-bis- [N- (N-n-butylcarbamyi) -sulfamyi] -5-chloro-aniline of the formula
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represents, is recrystallized from a mixture of ethanol-water, F. 170-171.
Example 2
A mixture of 4.0 g of 2,4-bis [N- (Nn-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -5-methyl-aniline and 0.8 g of dimethoxyethane in 25 ml of diethylene glycol dimethyl ether, which is a small Contains amount of hydrogen chloride, and works as in Example 1 on. The desired 2- (N¯n-butyl-carbamyl) -7- [N- (N-n-n-butyl carbamyl) -sulf-amyl] -3,6-6-dimethyl-3,4-dihydrol 2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxide of the formula
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shows characteristic carbamyl bands in the IR absorption spectrum at approx. 1707 cm-l and 1675 cm-l.
The starting material can e.g. B. by reacting a cold solution of 6.6 g of 2,4-disulfamyl-5-methylaniline and 2.0 g of sodium hydroxide in 70 ml of water and 90 ml of acetone with 5.0 g of n-butyl isocyanate according to that in Example 1 described method.
The 2,4-bis- [N- (N-n-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -5-methyl-aniline of the formula
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melts at 162-164.
Example 3
To a mixture of 2.5 g of 2,4-bis- [N- (Nn-butylcarbamyl) sulfamyl] -5-chloro-nitrobenzene and 1.5 g of Raney nickel in 30 ml of ethanol and 4 ml of water, wel ches Contains 0.05 g of sodium hydroxide, 0.39 ml of a 36.30% formaldehyde solution are added. The mixture is placed in a hydrogenation autoclave and hydrogenated at approximately 3 atm. Pressure treated. When the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the reaction mixture is filtered, the filtrate neutralized and evaporated to dryness. The residue is crystallized and the desired 2- (Nn-butyl-carbamyl) -7- [Nn-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -6-chloro-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1 is obtained , 1dioxyd, which is identical to the compound described in Example 1.
The starting material is z. B. prepared by reacting 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline and 2.0 g of sodium hydroxide in 70 ml of water and 90 ml of acetone with 5.0 g of n-butyl isocyanate, at a temperature of about 100. The desired 2,4-bis [Nn-butylcarbamyl) sulfamyl] -5-chloro-nitrobenzene of the formula
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melts at 177-179.
Example 4
A mixture of 1.5 g of 2,4-bis [N- (Nn-butylcarbamyl) -sulfamyl] -5-chloro-6-methyl-aniline and 0.1 g of paraformaldehyde in 20 ml of diethylene glycol dimethyl ether, which is a Contains a small amount of hydrochloric acid, is as indicated in Example 1, implemented. The obtained 2- (Nn-butyl-carbamyl) -7- [N- (Nn-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -6-chloro-5-methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide of the formula
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is isolated according to the method described in Example 1 and shows the characteristic IR absorption bands at approx. 1707 cm-1 and 1675 cm-1.
From starting material z. B. by reacting 6.0 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl-6-methyl-aniline and 1.6 g of sodium hydroxide in 70 ml of water and 90 ml of acetone with 4.0 g of n-butyl isocyanate, such as described in Example 1, are prepared. The desired 2,4-bis [N- (N-n-butyl-carbamyl) -sulfamyl] -5-chloro-6-methylaniline of the formula
EMI5.4
melts at 2002O2O.
Example 5
To a mixture of 3.2 g of 5-chloro-2,4-bis- [N- (N-ethyl-carbamyl) -sulfamyl] -nitrobenzene and 2.0 g of Raney nickel in 40 ml of ethanol and 5 ml of water 0.07 g of sodium hydroxide are added to 0.58 ml of a 36.3% aqueous formaldehyde solution.
It is then treated with hydrogen as described in Example 3. The desired 6-chloro-2 N-ethyl-sulfamyl) -7- [N- (N-ethyl-carbamyl) -sulfamyl] 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1- is obtained. dioxide of the formula
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which has the characteristic carbamyl bands in the IR absorption spectrum.
The starting material is z. B. as follows, by reacting 6.3 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl-nitrobenzene and 2.0 g of sodium hydroxide in 72 ml of water and 90 ml of acetone with 2.9 g of ethyl isocyanate according to that in Example 1 described method produced. The 5-chloro2,4-bis [N (N-ethyl-carbamyl) -sulfamyl] -nitrobenzene of the formula
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after recrystallization from acetone, melts at 132-134.
The process described and explained above also gives the following compounds by suitable selection of the starting materials: 2- (Nn-butyl-carbamyl) -6-chloro-3-cyclopentylmethyl-7 sulfamyl-3 4-dihydro-1,, 2,4 -benzothiadiazine-l-1-dioxide, m.p. 162-164 @; 3-Benzyl-2- [N- n -butyl-carbamyl] -6-chloro-7-sulfamyl
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide,
F. 148-150; 2- (N-n-butyl-carbamyl) -7-sulfamyl-6-trifluoromethyl-
3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide,
F. 167-168; 2- (N-n-Butyl-carbamyl) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide, m.p. 1740;
7-tN- (N-n-butyl-carb amyl) -sulf amyl] -6-chloro-2-methyl-
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, IR.
The spectrum shows a strong band at 1707 cm-1 and a medium-strong band at 1675 cm-1 2- (Nn-butyl-carbamyl) -6-chloro-3-chloromethyl-7-sulf-amyl-3 @ 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide,
F. 160-165 "; 2- (Nn-Butyl-carbamyl) -7- [N- (Nn-Butyl-carbamyl) sulfamyl] -6-chloro-3-chloromethyl-3,4-dihydro-1,2, 4 benzothiadiazine-1,1-dioxide, F. 137-140; 6-chloro-2- (N-ethyl-carbamyl) -7-sulfamyl-3, 4-dihydro-
1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide, m.p. 200 :; and 7-tN- (N-butyl-carbamyl) -sulfamyl: 1-6-chloro-2-ethyl-
3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxide as an amorphous product;
its sodium salt decomposes at 250.