CH437263A

CH437263A - Verfahren zur Herstellung von Antidepressiva

Info

Publication number: CH437263A
Application number: CH1435262A
Authority: CH
Inventors: J Villani Frank
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1961-12-18
Filing date: 1962-12-06
Publication date: 1967-06-15
Also published as: ES283464A1; BE626236A; US3188347A; FR2362M; GB1025423A

Description

Verfahren zur Herstellung von Antidepressiva
Gewisse Verbindungen aus der durch die folgende allgemeine Formel
EMI1.1
gekennzeichneten Verbindungsklasse, worin A ein gesÏttigtes, nicht aromatisches Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, das tertiÏre Aminogruppen trÏgt, wobei eine zusÏtzliche Doppelbindung in Stellung 10(11) vorliegen kann und der Kern au¯erdem durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halo-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert sein kann, einschlie¯lich entsprechender Basen, die sich durch Wasserabspaltung (Dehydratisierung) aus den vorstehend definierten ableiten, sowie einschlie¯lich der Hydrierungsprodukte dieser dehydratisierten Basen,

ferner Säureadditlonssaltze und quaternäre Salze d'ieser gesamten Verbindungsklasse sind bereits hergestellt worden. Auch wurde bekannt, dass solche Verbindungen eine vielfÏltige Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem aus ben k¯nnen, wobei insbesondere eine narkosever stärkende, adrenolytische, sedative, antiemetische, anti pyretische und hypothermische sowie Antihistaminwirk- samkeit genannt wurden. Spezifisch beschrieben wurden aber bisher nur solche Verbindungen der oben definier- ten Verbindungsklasse, in denen A eine durch eine tertiÏre Aminogruppe substituierte aliphatische Kette darstellt.

Es hat sich nun gezeigt, dass Verbi, ndungen des Typus I, das heisst der aTIgemeinen Formel I
EMI1.2

/\'
<tb> \ <SEP> \/
<tb> <SEP> "9 <SEP> (I)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> N <SEP> (A <SEP> ! <SEP> kyl) <SEP> 2
<tb> in der die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbin- dung darstellt, einschlie¯lich solcher Verbindungen, die zusätzlich im 10, 11-Dihydro-5 [H]-dibenzo-[a, d]-cyclo- hepten-System substituiert sind, in Form der freien Basen und ihrer Salze für die psychotherapeutische Behand- lung von Depressionen besonders brauch ! bar sind. Bevorzugt unter den genannten Verbindungen sind das 5- (4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-10,11-dihydro
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cyclopenten ;

die entsprechende 5 (1')-Dehydroverbindung, das heisst das 5- (4'-Dimethylamino-cycltohexyliden)-
10, 11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, und deren Salze, unter diesen wiederum insbesondere die Hydrochloride.

Vorstehend und im foTgenden wird f r das konden- sierte Ringsystem der in Rede stehenden Verbindungen eine vor kurzem eingeführte NomenlilaXr verwendet, die sich von dem folgenden Gzumdkörper, mit Bezifferung der möglichen SubstituentensiteMüngen und der Seiten des zentrallen Cyclobeptanringes wie angegeben,
EMI1.3
ableitet, der als ¸5[H]-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten¯ bezeichnet wird. Die erfindungsgemÏ¯ hergestellten Verbindungen, die keine Doppelbindung in Stellung 10(11) aufweisen, werden dementsprechend als Derivate des 10,11-Dihydro- 5[H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptens formuliert.

Die
5-(4'-Dialkylamino-cyclohexyl)-10,11 -dihydro 5 [H]-dibenzo-[a, d]-cyclohepten-Derivate kommen in Gestalt zweier isomerer Formen vor, die hier als ¸cis-Form¯ und ¸trans-Form¯ bezeichnet werden, ohne dass hiermit etwa Abschliessendes ber die Natur der Isomerie gesagt sein soll. Es versteht sich, dass in der Erfindung sowohl die ¸cis¯-Isomeren als auch die trans -Isomeren als auch Mischungen dieser Isomeren inbegriffen sind, obwohl vorläufig Untersuchungen den Anschein erwecken, dass die ¸cis¯-Verbindungen den trans¯-Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirkung etwas überlegen sind.

Erfindungsgemäss stellt man die vorstehend definierten Verbindungenher, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1

<tb> 111 <SEP> 11 <SEP> 1
<tb> \. <SEP> (n)
<tb> <SEP> U
<tb> <SEP> , <SEP> (
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> N <SEP> (Alkyl) <SEP> 2
<tb> in der zumindest eine der gestrichelten Linien eine Dop pelbindung bedeutet, einschliesslich Verbindungen, die im 10, 11 - Dihydro - 5[H] - dibenzo - [a, d]-cyclohepten- System substituiert sind, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Bure Salze überführt.

Es versteht sich, da¯ in der obigen schematischen Formet II sich die beiden Doppelbindungen in Stellung 5 (1') und'in SteXllung 1'(2') auhf Grund der Valenztheorie gegenseitig ausschliessen.

Als, im Hinblick auf das schliesstich entstehende Endprodukt, themisch äquivalente Ausgangsstoffe sind z. B. Verbindungen anzusehen, die zusätzlich nach bekannten Methoden eliminierbare Substituenten Z ent- halten, und Verbindungen, die aus den vorstehend ge nannten Ausgangsstoffen formal durch Addition eines Moleküls Wasser an die die beiden Ringsysteme verbindende Doppelbindung ableitbar sind.

In der Praxis wird zur Herstellung der erfindüngs- gemässen Verbindungen mit gesättigter 5 (1')-Bindung das folgende Verfahren (dargestellt am Beispiel einer bevorzugten Verbindung) vorgezogen : Man wählt als Ausgangsstoff das
5-Hydorxy-5-(p-dimethylaminophenyl)
10, 11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten oder die entsprechende 10, 11-Dehydroverbindung und reduziert diesen katalytisch, wobei man direkt zu der gewünschten Verbindung gelant. Die benötigten Ausgangsstoffe kann man folgendermassen erhalten : Man kondensiert (im Folle des gewählten Beispiels)
10, 11-Dihydro-5 [H]-dibenzo-[a,d]-cyoIohepten- 5-on bzw.

5 [H]-Dibenzo-[a, d]-cyclohepten-5-on mit einem von einem p-Halo-dimethylanilin ableitbaren metallorganischen Derivat und hydrolysiert den gebildeten metallorganischen Komplex.

Ein. anderes vorteilhaftes Verfahren geht von einem Ausgangsstoff nach Art des
5-(4'-Dimethylamino-1'-hydroxy-cyclohexyl)
10,11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptens aus, das zunÏchst dehydratisiert wird. Falls man als Endprodukt eine Verbindung nach Art des
5- (4'-Dimethylamino-cyclohexyliden)
10, 11-dihydro-dibenzo- [a, d]-cyclopentens erhalten will, ist die Synthese hiemit abgeschlossen ; falls man ein Endprodukt nach Art des
5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-10,11-dihydro
5 [H]-dibenzo-[a, d]-cycloheptens w nscht, so schlie¯t sich noch eine Hydrierung des Dehydratisierungsproduktes an Dehydratisierung und Hy drierung kömien unter Umständen auch in einem erfol- gen.

Die Ausgangsstoffe für diese Herstellungsweise der erfindungsgemässen Verbindungen kann man erhalten, indem man etwa (im Falle des gewählten Beispiels) ein Magnesium-, Lithium-oder Zinkderivat oder ein Derivat eines anderen Alkali-oder Erdalkalimetalls, das sich vom 5 [H]-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten ableitet, mit 4-Dimethylamino-cyclohexan-l-on kondensiert und den gebildeten metallorganischen Komplex hydrolysiert.

F r die Herstellung derjenigen erfindungsgemässen Verbindungen, die wie das 5- methylamino-cyclldhexyliden)-
10, 11-d'ihydrodibenzo- [a, d]-cycllohepten eine Doppelbindung m Stellung 5 (1') enthalten, hat sich die Dehydiratisierung entsprechender 5-Hydroxy-1'-H Verbindungen, wie des
5-Hydroxy-5-(4'-dimethylamino-cyclohexyl)
10, 11-dihyd'ro-5 [H]-dibenzo- [a, d]- cyclo'heptens, besonders bewahrt, wobei man den letztgenannten Aus gangsstoff z. B. erhalten kann, indem man ein entspre chendes 5- (p-Dimethylamino-phenyl)-Derivat mit ge schützter 5-Hydroxygruppe katalytisch hydriert und dann die 5-Hydroxygruppe regeneriert.

Der Dehydratisierung können statt dessen auch l'-Hydroxyverbindungen, wie das 5- (1'-Hydroxy-4'-dimethylamino-cyclohexyl)-
10, 11-diSydro-5 [H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, unterworfen werden.

Die in Zusammenhang mit der Herstellung bevor- zugten Ausgangsstoffe erwähnte Kondensation kann in einfacher Weise erfolgen, indem man die betreffenden Reaktionspartner bei Zimmertemperatur oder vorzugs- weise erhöhten Temperaturen in einem i, nerten wasserfreien Medium, vorzugsweise in organischen Lösungs- mitteln, wie dem Tetrahydrofuran, dem Dioxan, ¯thern, dem Toluol, Xylol oder Cumdl, Tetralin oder derglei chen, zusammenbringt. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung bei etwa der Rückflusstemperatur der angewand- ten Reaktionsmischung.

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen nach den obigen bevorzugten Verfahren teil- weise erfordediche Dehydratisierung, insbesondere die Dehydratisierung von durch Kondensation von 5-Me talToverbindungen mit Dialkylamiino-cyclohexanonen erhaltenen Ausgangsstoffen, erfolgt nach üblichen Verfahren, wie Erhitzen in Gegenwart von alkoholischer ChlorwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen.

Auch für die teilweise erforderlichen Hydrierungen können bekannte Methoden angewandt werden. Vor zugsweise hydriert man unter Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd oder Raney-Nickel.

Es folgen weitere Beispiele von Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (am Bei- spiel einer bevorzugten Verbindung) :
1. Dehydratisierung von durch Kondensation von
5-Lithio-l0, 11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a, d]-cyclo hepten mit 4-Alkoxy-cyclohexanonen, wie dem 4-Methoxy- cyclohexanon,erhältlichen
5-(4'-Alkoxy-1'-hydroxy-cyclohexyl) 10, 11-dihydro-5 [H]-dibenzo- [a, d] cycloheptenen, gefolgt von Hydrierung des zunächst als Zwischenpro- dukt erhaltenen 5- (4'-Al'koxy-cyclohexenyl)-10, 11-di hydro-dibenzo- [a, d]-cycldheptens sowie Spaltung der Alkoxygruppe mit BromwasserstoffsÏure,

Oxydation und Umsatz des Oxydationsproduktes mit Dimethylamin unter reduzierenden Bedingungen ;
2. katalytische Reduktion von
5-(p-Dime'thylamino-phenyl)-10, 11-dihydro
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cycl'ohepten an Platinoxyd in Gegenwart von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure ;
3.

Reduktion von 5-(p-Dimethylamino-phenyl)-10,
11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten mittels me tallischem Lithium in Athylamin, gegebenenfalls gefolgt von katalytisc'her Hydrierung des hierbei zunächst er haltenen
5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyliden)
10, 11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cycloheptens zum 5-(4'-Dim¯fhylamino-cyclohexyl)-10,ll-dihydro-
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ;

4. katalytisch Reduktion (Hydrierung und gleich zeitige Hydrogenolyse) von durch Umsetzung von p-Ani syl-magnesiumbromid mit 10, 11-Dihydro-5 [H]-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-onerhältlichem 5-Hydroxy-5- (p-anisyl)-10, 11-dihydro-
5 [H]-dibenzo- [a, d]-cyclohepten in Gegenwart von Platinoxyd undÄthanol,gefolgtvon Freisetzung der Hydroxyverbindung aus dem gebildeten
4'-¯ther, deren Oxydation zum Keton und dessen reduk tiver Aminierung mittels Dimethylamin in Gegenwart von Raney-Nickel.

Die Überführung der erfindungsgemässen Basen in ihre Salze erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit Säuren oder Quaternisierungsmittelh.

Die folgenden Beispiele 1 bis 3 erlÏutern die bevorzugten Verfahren zur Herstellung bevorzugter Verbin dungen gemÏB der Erfindung. Es verste'ht sich, daB die
Verfahren im Rahmen der obigen Ausf hrungen ab gewandelt sowie auf andere Ausgangsstoffe übertragen werden können.

Beispiel 1 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-10, 11-dihydro-
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cydlohepten
A. Herstellung des Ausgangsstoffes
Man f gt eine L¯sung von. 40 g p-Brom-dimethyl anilin in 400 ml wasserfreiem ¯ther portionenweise zu einer Suspension von 2,75 g Lithium (¸shot¯) in 50 ml ¯ther und lÏB't die Mischung 4 Stunden unter R hren auf dem Dampfbad r ckfiieBen. Dann gibt man eine
L¯sung von 20,8 g 10,11-Dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d] cyclohepten-5-on in 100 ml ¯ther zu und r hrt die Re aktionsmischung weitere 4 Stunden auf dem Dampfbad.

Anschliessend l'ässt man ber Nacht stehen. Nun wird die dunkelpurpurfarbene Reaktionsmischung mit Eiswasser zersetzt, die organische Swbstanz mit Ather extrahi'ert, die Atherextrakte werden vereinilgt und sorgfäDtig mit 10 % iger wässriger Chl'orwasserstoffsäure exitrahiert.

Die sauren Extrakte werden vereinigt und milt wässrigem Am- moniak alkaTisch gemacht. Das ausfallendeProduktwird mit Chloroform extrahiert, das Chloroformdurch Einengen auf dem Dampfbad entfernt, der dabei verblei- bende Rückstand an rohem
5-Hydroxy-5-(p-dimethylamino-phenyl)
10, 11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclopenten, mit PetrolÏther digeriert, mittels Aktivkohte ¸Darco¯ gereinigt und schliesslich aus viel Hexan umkristallisieirt.

B. Herstellung der gewünschtenVerbindung
Man löst 10 g 5-Hydroxy-5-(p-dimethylamino-phe nyl)-10, l l-dihydro-5 [H]-dibenzo- [a, d]-cydlohepten in einer Lösung von 2, 4 mil, konzentrierter Chlorwasser- stoffsäure m 250 ml Athanol und reduziert die so erhaltene. Reaktionsmischung in einem Hydrierapparat nach Parr bei Zimmertemperatur und einem anfängli- chen Wasserstoffdlruck von etwa 4, 3 Atm. in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd als Katalysator. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert, das Fil'trat zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit wäss rigem Ammoniak alkalisch gemacht.

Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und nach dessen Entfernung g in Form eines viskosen gelben Öls destilliert.

C. Auttrenmiog des Produktes in Isomere
Das wie vorstehendbeschriebenerhalteneDestiBat wird in einer chromatographischen Saule an Aluminiumoxyd adsorbiert. Maneluiertdaon die Saule zuerst mit Pentan-Bonzol (95 : 5), dann mit Pentan-Ather (50 : 50).

Das Pentan-Äther-Eluat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisieirt, wobei man farblose Kristalle von ¸trans¯-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10, 11-dihydro-5[H]-dibenzo- [a, d]-cyclohepten, Fp. = 97 bis 100 C, erhält.

Das Pentan-Benzol-Eluat wird ebenfalls zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Hexan umkristalli siert, wobei man ¸cis¯-5-(4'-Dimethyl'amino-cyclohexyl)10,11 - dihydro - 5 [H] - dibenzo-[a,d]-cyclohepten erhÏlt, das zunÏchst einen Schme'lzpunkt von. 90 bis 91 ¯ C, nach. weiterem Umkristallisieren von 100 bis 101 C, zeigt.

Beispiel 2
5- (4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-l0,11-dihydro
5 [H]-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-hydrochlorid
Man fügt eine gesättigte äthanolische Chlorwa'sser- stoffl¯sung zu einer Lösung von 7, 5 g ¸trans¯-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10,11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Fp. = 97 bis 100¯ C), bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfÏllt. Der Niederschlag wird abfltriert, mit ¯ther gewaschen und aus einer Mischung von absolutem ¯thanol und absolutem ¯ther (1 : 1) umkristallisiert, wobei man ¸ :trans-5-(4-Dimethylamino-cyclohexyl)-
10, 11-di!hydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten hydrochlorid in Form eines farblosen kristallinen Pulvers vom
Schmelzpunkt 272 bis 274 C erhält.

Dieses Hydroehlorid kris ! tall'isiert auch mit einem halben Molekül Kristallwasser und hat dann einen Schmelzpunkt von 274 bis 275 C.

In ähnlicher Weise tässt sich das Hydrochlorid des cils, (4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10, l l-dihydro-5 [H]-dibenzo-[a, d]-cyclohepten6 mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 273 C har- stellen.

Andere Säureadditionssalze des
5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-10,11-dihydiro
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptens, z. B. das Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, können analog bekannten Verfahren hergestellt werden. Entsprechende Salze anderer erfindungsgemässer Verbindungen erhält man in gleicher Weise aus den entsprechenden Basen.

Beispiel 3 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyliden)-10, 11-dihyd'ro- dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Man lost 2, 5 g metallisches Natrium in 200 ml' ¯thanol auf und versetzt die so hergestellte äthano- lische Natriumäthylatlösung mit einer Ldsung von 33, 5 g 5-Hydroxy-5- (p-dimethylamino-phenyl)-
10, 11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in 200 ml absolutem Athanol. Das so erhaltene Reak tionsgemisch rührt man 2 Stunden bei Zimmertempera- tur, fügt dann tropfenweise 14, 2 g Methyljodid unter Rühren zu und lÏBt anschliessend 8 Stunden zurückfliessen.

Dann wird der Alkohol'im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet, der Ather abgedampft und der Rückstand aus verd nntem Methanol umkristallisiert.

Das so erhaltene
5-Methoxy-5-(p-dimethylamino-phenyl)
10, 11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird in 150 ml Eisessig gel¯st und bei 50 bis 60 C in Gegenwart von metallischem Rhodium (in 5 % iger Kon- zentration niedergeschlagen auf Aluminiumoxyd) bei einem Wasserstoffdruck von etwa 4, 3 Atm. hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht ist.

Dann werden die Feststoffe abfiltriert, und die Lösung wird zur Trockne verdampft.

Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Rückstand wird mit 150 ml 48% iger Bromwasserstoffsäure versetzt und die Reaktionsmischung 24 Stunden rückEie- ssen gelasse. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum. Den so erhaltenen Rückstand löst man in Wasser, macht die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Aus dem Chloroformextrakt wird zunächst das Lösungsmittel abgedampft, dann wird der Rückstand destilliert, wobei das gewünschte 5-(4-Dimethylamino-cyclohexyIiden)-
10, 11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cyclohepten im Siedebereich 203 bis 207 C/1, 5 Torr übergeht.

Beispiel 4
5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyliden)-10,11-dihydro dibenzo-[a, d]-cyolohepten
Man fügt eine Lösung von 12, 7 g n-Butyl-lithium in
100 ml Ather und 100 ml Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 19, 2 g 10, 11-Dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]cyclohepten in 300 ml wasserfreiem Tetrahydirofuran und rdhrt die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Zim- mertemperatur. Dann versetzt man mit einer Lösung von 12, 7 g 4-Dimethyl'amino-cyclohexanon in 50 ml Tetra hydrofuran, erwärmt 3 Stunden auf dem Dampfbad und lässtdamnüberNachtstehen.

Überschüssiges Tetrahydrofuran wird abgedampft ; dann versetzt man mit verd nnter (25 % iger) Chlorwas- serstoffsäure und trennt die saure Schicht ab. Nun macht man die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch, extrahiert mit Chloroform, dampft das Lösungsmitel ab und isoliert das 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyliden)-10,ll- dihydro-dibenzo-[a, d]-cycldhepten durch DestiTlation bei 220 bis 230¯ C/1 Torr.

Beispiel S
5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyliden)-10,11-dihydro dibenzo- [a, d]-cyclohepten
Man versetzt eine Lösung von 57, 2 g 4-Dimethyl- amino-cyclöhexanol in 150 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 61 g Oxalylchlorid in 100 ml Benzol und erwärmt 2 Stunden auf dem Dampfbad.

Dann entfernt man überschüssiges Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum, löst den hinterbleibenden dunkelgr nen Rückstand in 250 ml Xylol und fügt die so erhaltene Lösung zu einer im Rückfluss befindlichen Lösung von 130 g Triphenylphosphin in 500 ml wasserfreiem Xylol. Dann lässt man die Reaktionsmischungnoch 12 Stunden rückfliessen, kühlt, filtriert, wäscht das kristal- line quater, Salz zuerst mit Xylol und dann mit ¯ther und lässt es an der Luft trocknen.

Zu einer Lösung von 37, 4 g n-Butylbromid in 500 mI Ather, die mit 2, 7 g metallischem Lithium versetzt wurde, f gt man 84 g des obigen getrockneten quaternären Salzes, rührt eine halbe Stunde lang und fügt dann tropfenweise eine ätherische Lösung von 48 g 10, 11 - Dihydro - dibenzo - [a,d]-cyclohepten-5-on hinzu.

Man lässt die Reaktionsmischung 12 Stunden auf dem Dampfbad rückfl'iessen und zersetzt sie durch Zugabe von Wasser.

Nun trennt man die organische Schicht ab und behandelt sie mit verdünnter (10 % iger) Chlorwasserstoff- säure. Dann neutralisiert man die Lösung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroforml¯sung mit Wasser, dampft das Lösungsmit- tel ab und isoliert das Produkt durch Destillation bei 203 bis 207 C/1, 5 Torr.

Im folgenden wird d'ie Anwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen diskutiert : Bei der psycho- therapeutischenBehandlungdepressiverZustände an Säugetieren mit bekannten antidepressiv wirksamen Ver bindungenwurdenbishernurmässigeErfolgeerzielt.

Insbesondere beschränken sich die Erfolge auf einen verhältnismässigkleinenAnteil der vorkommenden De pressionszustände. Dementsprechend besteht ein Bedarf nach Mitteln mit allgemeinerer Anwendbarkeit, insbe- sondere solchen mit weniger unangenehmen autonomen und neurologischen Nebenwirkungen. Erfindungsgemäss wurdensolcheMittelgeschaffen.

Diese Mittel bestehen im wesentlichen aus den in f r die therapeutische Verabreichung geeignete Form ge brachten Verbindungen des Typus I, insbesondere aus dem 5- (4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-10, 11-dihydro5 [H]-dibenzo- [a, d]-cyclohepten in Form der freien Base und ihrer Salze im Gemisch mit üblichen pharmazeuti- schen Trägersubstanzen. Zur Erzielung einer antidepres- siven Wirkung wird dem betreffenden Individuum hiervon eine therapeutisdh wirksame Menge verabreicht.

DieToxizitätderbevorzugtenerfindungsgemässen Verbindungen wurde nach üblichen Methoden zuerst an Mäusen, dann an Hunden untersucht, wobei günstige Ergebnisse erzielt wurden.

Die antidepressive Wirksamkeit dieser Verbindungen auf Säugetiere wurde nach üblichen Laboratoriums-und klinischen Pr fmethoden ermi'ttelt, wobei die Wirkung der erfindungsgemässen Stoffe auf das behandelte Indidividuum mit derjenigen als antidepressiv wirksam be kannter chemischer Verbindungen verglichen wurde.

Insbesondere wurde nach den Testmethoden gearbeitet, die von D. R. Maxwell und H. T. Palmer in ¸Nature¯, Bd. 191 (1961), Seite 84, und von L. Stein und J. Seifter in Sciencep, Bd. 134 (1961), Seite 286, beschrieben und zitiert wurden. Aus den Ergebnissen lÏBt sich schlie ssen, dass die effindungsgemässen Verbindungen stimu- lierend auf das Zentralnervensystem wirken und das Verh, alten der im Depressionszustand befindlichenbe- handelten Individuen unter Auftreten nur geringfügiger Nebenwirkungen günstig beeinfflussen, dass sie also f r die psychotherapeutische Behandlung von Depressionen brauchbar sind,

wie sie unter Laboratoriumsbedingun- gen, aber auch durch die vielfachen Bellastngen des heutigen Lebens hervorgerufen werden.

Die wirksame Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen hängtnaturgemässvonderimspeziellen ange wandten Verbindung sowie von der Schwere, dem Sta- dium und den individuellen Umständen jedes Failles ab und muss dementsprechend von dem f r die Behandlung Verantwortlichen festgesetzt werden. Im allgemeinen gilt aber f r die bevorzugten Verbindungen eine Dosierung zwischen etwa 0, 1 bis 15 mg pro kg Körper- gewicht und Tag als durchscbnittlich, eine solche von 0, 1 bis 5 mg pro kg und Tag bei der günstigsten Ver abreichungsform als bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen in Mischung mit solchen pharmazeutischen Trägersubstanzen verwendet werden, die f r enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten etwa 5 bis 150 mg aktive Substanz und können in fester Form, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder Injelctionslösung vorliegen.

F r die Herstellung der pharmazeutischen Zuberei- tungen k¯nnen bliche mit dem aktiven Ingredienz nicht reagierende Stoffe, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzen¯le, Benzyl- alkohole, Gummi, Pdlyalkylenglycole und Vaseline, verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern übliche Verabrei- chungsformen. Sie sind jedoch, nicht alfas beschränkend aufzufassen. Insbesondere kann das darin speziell erwähnte aktive Ingredienz 5- (4'-Dimethylamino-cyalohexyl)-10, 11-dihydro-
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-hydrochlorid durch andere Salze der betreffenden Base oder durch die Base in ihrer freien Form oder durch
5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10, 11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in Form der freien Base oder eines Salzes oder durch eine andere unter die Erfindung fallende VerbMung ersetzt werden.

Beispiel 6
Sirup (25 mg aktive Substanz pro Teelöffel) Bestandteil. Menge 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10, 11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d] cyclohepten-hydrochlorid* 5, 0 g Citronensäure 5, 0 g Natriumcitrat 0 g Natriumbenzoat 1, 0 g süsse Orangenschalentinktur 50, 0 g Saccharose 800, 0 g gereinigtes Wasser ad 1, 0 1
Man l¯st nacheinander das aktive Ingredienz, die Citronensäuire, das Natriumcitrat, das Natriumbenzoat und den Zucker in gen gend Wasser, um ein Gesamt- volumen von etwa 900 mi zu ergeben. Dann setzt man die Orangenschalentinktur zu und f llt mit Wasser auf 1 Liter auf.

Man mischt gut t durch und fil'triert, wobei man nötigenfalls eine FilterMfc verwendet,bis das Produkt klar ist.

Beispiel 7
Injektionslösung (10 mg aktives Ingredienz pro ml) Bestandteil Menge 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10, 11-dihydro-5 [H]-dibenzo- [a, d] cyd'ohepten-hydrochlorid* 10, 0 g Natriumchlorid, U. S.

P. 9, 0 g p-Hydroxy-benzoesäure-methylester 1, 8 g p-Hydroxy-benzoesäure-propylester 0, 2 g Benzylalkoholl, chemisch rein 9, 0 g Injektionswasser ad 1, 0 T
Man l¯st den p-Hydroxy-benzoesäure-methyl-und -propylester unter Erwärmen und Rühiren im dem Benzylalkoho'1, f gt die so erhaltene Lösung zu etwa 90% des insgesamt erforderlichen Injektionswassers und mischt gut durch. Dann l¯st man das NatriumchlTorid hierin auf, anschliessend das
5- (4'-Dimethylamino-cyclohexyl)-10,11-dihydro
5 [H]-dibenzo-[a,d]-cyclo'hepten-hyd]'ochlorid.

Nun fiel'lut man mit Injektionswasser auf 1 Liter auf, fil- triert aseptisch durch ein steriles Filter und fülilt aseptisch in 10-ml-Ampullen mit Gummist¯psel ab.

Beispiel 8
Tabletten zu 25 mg aktives Ingredienz Bestandteil Menge 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexyl)
10, 11-dihyldro-5 [H]-dibenzo-[a, d] cyclohepten-hydrochlorid* 250, 0 g Lactose 1000, 0 g Maisstärke 680, 0 g Maistärke in Form eines 10 % igen Kleisters 50, 0 g Magnesiumstcarat 20, 0 g * Es können sowohl die cis-als auch die trans-Form als auch eine Mischung beider verwendet werden ; die cis-Form scheint jedoch eine etwas höhere Aktivität aufzuweisen als die trans-Form.

Man vermischt das aktive Ingredienz, die Lactose und 600 g der Maisstärke und schickt, falls n¯tig, durch eine Mühle. Dann wird die Mischung durch Zugabe des Stärkekleisters granuliert und, wenn nötig, mittels zu sätzlichen Wassers in ein feuchtes Granulat übergeführt. Dieses schickt man zur Erzielung einer 8 bis 12 mesh feinen Körnung durch eine Pressmühte.

Das so erhaltene Granulat wird auf Tablaren ausgebreitet und in einem Trockenschrank mit Zugluft bei 35 bis 40 C getrocknet. Dann verfeinert man die Körnung auf 16 bis 24 mesh und vermischt die vorlegenden 1900 g mit den restlichen 80 g Maisstärke und dem Magne siumstearat, bis eine einheitliche Mischung vorliegt. Diese verpresst man zu Tabletten von 200 mg.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI6.1 <tb> /I\ <SEP> 11 <tb> /\/ <tb> <SEP> I' <SEP> (I) <tb> <SEP> I <tb> <SEP> H <tb> <SEP> N <SEP> (Alkyl) <tb> in der die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbin- dung darstellt, einschliesslich Verbindungen, die zusätz- lich, im 10, 11-Di'hydro-5 [H]-dibenzo-[a, d]-cyclohepten System substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI6.2 <tb> ruz <tb> <SEP> 1 <SEP> ;

<tb> <SEP> Ç <SEP> Ç <SEP> (II) <tb> <SEP> S <tb> <SEP> N <SEP> (Alkyl) <SEP> z <tb> in der zumindest eine der gestrichelten Linien eine Dop pelbindung bedeutet, einschliesslich Verbindungen, die im 10, 11-Dihydro-5[H]-dibenzo- [a, d]-cyclohepten- System substituiert sind, reduziert.

UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, daB Alkyl Methyl bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran- spruch 1, dadurchgekennzeichnet,dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.