CH426844A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder den Salzen davon.



   Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische, analgetische und antiallergische Wirkung und können dementsprechend als Medikamente, z. B. bei der Behandlung von entzündlichen oder allergischen Prozessen oder zur Linderung von Schmerzen bei Mensch und Tier Verwendung finden. Ausserdem besitzen sie eine blutdrucksenkende und   coronar-ldilatierende    Wirkung und können entsprechend als Medikamente Verwendung finden. Besonders   wertvoll bezüglich der coronar-dilatie-    renden Wirkung ist das   2-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-      3-amino-5-pyridyl-(4")-pyrazol.   



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren besteht darin, dass man Pyridyl-(4)-ketone, die in   a-Stellung    zur Carbonylgruppe zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und einen niederen Alkylrest, sowie eine Nitrilgruppe oder eine reaktionsfähige Iminogruppen-haltige abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Iminoäther- oder Amidingruppe aufweisen, z. B. ein   4-(ri-Cyan-niederalkanoyl)-pyridin,    mit N-Methyl  piperidyl- (4)-hydrazin    umsetzt. Dabei kann die Carbonylgruppe auch in reaktionsfähiger, abgewandelter Form, z. B. in der   Enolat- oder    Ketal-Form vorliegen.



   Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und   gegebenenlalls    bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z. B. starken Säuren, wie Salzsäure, Arylsulfonsäuren und ähnlichen Säuren, durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden gewinnen.



   Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

   Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder   Bromwasser, stoffsäure, Perchlorsäure,    Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,   Maleinsäur,      Furnars äure, Apfels äure,    Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure,   Dihydroxymaleinsäurte,    Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure,   4Hydroxy-benzoe-    säure,   4-Hydroxy-benzoesäure,    Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicyl  säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure,   Äthanolsulfonsäure,

      Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.



   Quaternäre Ammoniumsalze können z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxid auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.



  Dieser Austausch kann auch direkt unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,   Gummi,    Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 20,2 g   N-Methyl-piperidyl-(4)-      hydrazinihydrochlorid    in 510   ml    980/oigem Alkohol wird mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 40 ml absolutem Alkohol versetzt. Man filtriert das ausgeschiedene Kochsalz ab, gibt das Filtrat zu einer Lösung von 14,6 g Isonicotinoyl-acetonitril in 100 ml absolutem Alkohol und kocht 10   Stunden    am Rückfluss. Anschliessend dampft man die alkoholische Reaktionslösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert Man dampft die Chloro  formiösung    ein und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol um.

   Man erhält so das   2-[N-Methyl-piper-      idyl-(4')]-3-amino-5-pyridyl-(4")-pyrazol    der Formel
EMI2.1     
 vomF.   199-201 .   



   0,257 mg der obigen Base werden in 5   ml    absolutem Alkohol gelöst und mit 1,25 ml 0,8-n. alkoholischer Salzsäure versetzt. Man   Idampft    die alkoholische Reaktionslösung ein und kristallisiert den Rückstand aus   Alkohol-Äther    um. Man erhält so das    Hydrochlorid des 2z [N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-      amino-5-pyridyl-(4')-pyrazol    vom F.   251-252".   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 20,2 g N-Methylpiperidyl-(4)hydrazin-dihydrochlorid in 515   ml      970/sie    Äthanol wird mit einer Lösung von 4,6 g Natrium in 80   ml    absolutem Äthanol versetzt. Man filtriert das   ausge    schiedene Kochsalz ab, gibt das Filtrat zu einer Lösung von 18,8 g   c-Isonicotinoyl-isovaleronitrll    in 100   ml    absolutem   Äthanol    und kocht 10 Stunden am Rückfluss. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält so das   2-EN-       Methyl-pip eridyl-(4')]-3amino-4-isopropyl-5yridyl-    (4")-pyrazol der Formel
EMI2.2     
 vom F.   192-194".   



   Das als Ausgangsstoff verwendete a-Isonicotinoylisovaleronitril wird z. B. wie folgt hergestellt:
Zu 46 g Natrium in 4,5 Liter siedendem Toluol werden langsam 500 ml absolutes Äthanol zugegeben.



  Nach dem Lösen des Natriums werden 670 ml   ithanol-Toluol-Gemisch    abdestilliert. Man lässt dann auf   90O    abkühlen, gibt 200 g Isonicotinsäure-äthylester und 243 g Isovaleronitril zu und kocht während 7 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt.



  Nach Zugabe von 326 ml   6, 12an.    Salzsäure (unter   Kühlung) scheidet sich ein kristallines Produkt ab, das abgenutscht und über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Das trockene Kristallisat wird in Methylenchlorid aufgeschlemmt und ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur   igerührt.    Man filtriert vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei   30O    zur Trockne ein. Man erhält   so    das a-Isonicotinoylisovaleronitril der Formel
EMI3.1     
 vom F.   78-80 .    Nach dem Umkristallisieren aus   Äthanol-Wasser    steigt der F. auf   80-81     (am Hochvakuum getrocknet).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.2 worin Rt Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridyl-(4)-ketone, die in anstellung zur Carbonylgruppe zwei Wasserstoffatome odereinWas- serstoffatom und eine niedere Alkylgruppe, sowie eine Nitrilgruppe oder eine reaktionsfähige, Iminogruppenhaltige, abgewandelte Carboxyigruppe enthalten, oder funktionelle Oxoderivate davon, mit N-Methyl-piperidyl-(4)-hydrazin umsetzt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Isonicotinoyl-acetonitril verwendet.
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