Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydroxymethyl-5-yydroxy-6-methylpyridin (Vitamin B6)
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfah- ren zur Herstellung von 3, 4-Dihydroxymethyl-5hydroxy-6-methypyridin (Vitamin BE), welcnes Ver- fahren eine einfache und wirtschaftliche Gewinnung desselben aus Estern der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon 4-carbonsäure ermögTicht. Weiterhin fallen bei der Durcnfunrung des erfindungsgemässen Verfahrens neue und nützliche Zwischenprodukte an, namentlich 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure und 5-Hy- dorxy-6-methyl-2pyrind-3,4-dicarbonsure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur herstellung von Vitamin B6 ist gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte :
Hydrolyse eines Esters der 3-Cyan-6-methyl-2prydion-4-carbonsäure, Persulfatoxydation der entstandenen 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure bzw. deren Salve, Chlorierung der erhaltenen 5-Hy- droxy-6-methyl-2-yridon-3,4-dicarbonsäure, Reduktion der entstandenen 2-Chlor-5-hydroxy-6-methyl pyridin-3, 4-dicarbonsaure und anschliessendes Reduzieren der gebildeten 5-Hydroxy-6-methyTpyridin-3, 4dicarbonsäure zu Pyridoxin.
Die oben erwähnte Persulfatoxydation kann zweckmässigerweise mit Kalium-und/oder Natrumund/oder Ammoniumpersulfat augeführt werden (es wird in der Regel mindestens ein Persulfat von den genannten drei Persulfaten verwendet). Eine derartige Umsetzung ist als Elbs-Persulfatoxydation bekannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, beispielsweise ausgehend von einem niederen Alkyl-bzw.
Arylester der 3-Cyano-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure, druch das in der Zeichnung dargestellte Schema wiedergegeben werden.
Der Substituent R bedeutet demgemäss eine niedere Alkyl-oder eine Arylgruppe.
Nachstehend soll die Erfindung in der Reihenfolge der aufgezeigten Verfahrensschritte ausführ- licher und beispielsweise erläutert werden.
Der erste Verfahrensschritt der Erfindung ist die Hydrolyse eines Esters der 3-Cyan-6-methyl-2-pyri don-4-carbonsäure. Geeignete Ausgangsverbindungen sind die niedrigen Alkylester der 3-Cyan-6-methyl-2 pyridon-4-carbonsäure, z. B. der Methyl-, Athyl-, Propyl-und Butylester. Gegebenenfalls kann auch ein Arylrest (z. B. 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbon- säurephenyTester) als Augangsverbindung verwendet werden. Diese Ausgangsverbindungen kpnnen mittels der Reaktion des entsprechenden niedrigen Alkyloder Arylacetonyloxalats mit Cyansäureamid gemäss dem bekannten, in Chem. Ber. 49, 2489-90 (1958) beschriebenen Verfahren leicht hergestellt werden.
Als Hydrolysiermittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpeter-oder phosphorsäure ; organische Säuren, wie Wein-, Oxal-oder Essigsäure ; anorganische Basen, z. B. die Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate von Alkali-oder Erdalkalimetallen.
Diese MittteX können gewöhnlich in Form wässrïger Lpsungen Verwendung finden, wobei die Konzentra tion der letzteren in einem weiten Bereich variieren kann ; im allgemeinen wird für Säuren eine Konzentration von 3 bis 10 % und finir Alkalien eine solche von 5 bis 15 % benutzt.
Die für die Hydrolyse geeigneten Temperaturen liegen etwa zwischen Raumtemperatur und 130 C, zweckmal3igerweise sollten sie jedoch tuber dem Siedepunkt des durci die Hydrolyse des uasgewählten Esters gebildeten AXlkohols lie- gen. Vie geeignete Hydrolysentemperatur für 3-Cyan 6-methyl-2-pyridon-4-carbonsauremethylester kann beispielsweise im Bereich von 70 bis 120 C und die jenige für den Äthylester im Bereich von 80 bis 130 C liegen. Die Dauer der Hydrolyse kann von 5 bis 30 Stunden variieren, je nach Art und Konzentration des benutzten Hydrolysiermittels.
Das en'tstandene Reakt'iansgemisch, das durch saure Hydrolyse erhalten wurde, wird tuber Nacht kaltgestellt, wobei sich farblose kristalline Plättchen oder Prismen bilden. Diese werden abgefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um eine neue ausfällung von 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure in kristalliner Plättchen- oder Prismenform zu erhalten. Die 6-Methyl-2-pyrdion3, 4-dicarbonsäure wird gewphnlich in Monohydratform gewonnen, die mittels völliger Dehydratisierung in einem Abderhalden-Trockner in freie 6-Methyl-2- pyridon-3, 4-dicarbonsaure umgewan. delt werden kann.
Vorstehend wurde die Gewinnung des Zwischenproduktes finir den Fall erläutert, dass die Hydrolyse unter Benutzung einer Säure durchgeführt wurde.
Wenn bei der Hydrolyse eine Lauge oder ein Erdalkalimetallsalz verwendet wird, kann das Alkalimetall-oder Erdallcalimetallsalz der 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure van dem durch die Hydrolyse entstehenden Reaktionsgemisch nicht abgetrennt werden, selbst dann nicht, wenn dasselbe für erheblich lange Zeit in einen Eisschrank gestellt wird. Wenn daher das Zwischenprodukt in freier Form gewonnen werden soll, sollte das Reaktionsgemisch vor der weiteren Behandlung mit einer Saure neutralisiert werden.
Beim ersten Verfahrensschritt findet folgende chemische Reaktion statt :
EMI2.1
Im zweiten erfindungsgemässen Verfa'hrensschritt wird die 6-Met'hyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure oder ihr Monhydrat bzw. ihr Alkalimetallsalz einer Elbsschen Persulfatoxydation in wässrigem alkalischem Medium unterworfen, wodurch 5-Hydroxy-6-methyl 2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure entsteht.
Da die Elbssche Persulfatoxydation vorzugsweisen in einem wä-ssrigen alkalischen Medium durchgeführt wird, sollte veine wässrige Lösung der Verbindung durch Zugabe einer geei-gneten Menge Alkali-je nachdem, ob freie 3-methyl-2-prydon-3,4-dicarbonsäure oder ihr Monohydrat bzw. ihr Alkalimetallsalz benutzt wirdschwacha lkalisch eingestellt werden.
Weiterhin kann, wie aus der vorliegenden Beschreibung hervorgeht, das flüssige Reakfionsgemisch, das durch Hydrolyse der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsaure mit einem alkalischen Agens erhalten wurde, gegebenenfalls nach Einstellung eines geeigneten pH-Wertes direkt (das heisst ohen Abtrennung der gebildeten 6-Met'hyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure) Verwendung finden.
hunter dem Ausdruck Elbssche Persulfat-Reak tion ist bekanntlich die Gesamtstufe zu verstehen, bei der die 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure in wässrigem alkalischem Medium mit Persulfat umgesetzt und das entstehende Reaktionsgemisch nachfolgend mit einer Säure behandelt wird, wobei sich 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure bildet, während der Ausdruck Oxydation die Stufe bezeichnet, bei der die 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicar- bonsäure mit Persulfat umgesetzt und dadurch in die 5-Stellung der 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure eine Sulfonestergruppe eingeführt wird.
Als Reaktionsmedium für die Oxydation eignet sich eine wässrige alkalische Lösung, z. B. eine solche, die vorzugsweise 1-10 Gew. % des Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkali-oder Erdalkali metalls enthält.
Die geeignete oxydationstemperatu liegt im Be- reich von-5 bis-I-30 C, insbesondere zwischen 0 und 10 C. Die erforderliche Oxydationszeit beträgt gewöhnlich zwei oder sieben Tage, kann jedoch durch Umrühren oder andere geeignete Maänahmen abgekürzt werden.
Zweckmässig kann die gewünschte Oxydation in Gegenwart eines Kaíalysators durchgeführt werden, was im Hinblick auf eine verbesserte ausbeute und die Verkürzung der Oxydationsperiode voretihaft ist.
Geeignete Katalysatoren sind Eisen-II-sulfat, Eisen II-chlorid, Eisen-II-oxalat, Mangansulfat usw. Als geeignete Reaktionsmittel für die augenblickliche Oxydation dienen Natriumpersulfat, Kaliumpersulfat, Ammoniumpersulfat und Gemische aus diesen ; derartige Mittel können zweckmässig in einer molaren Menge verwendet werden, die derjenigen der benützten 6-lVethyl-2-pyridon-3, 4-d'icarbonsaure oder deren Monchydrat oder Alkalimetallsalz gleich ist oder sie geringfügig übersteigt.
Die so gewonnene 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyri dan-3, 4-dicarbonsaure ist ein neues, bisher dem Fachmann unbekanntes Produkt, wobei die selektive Oxydation des 2-Pyridon-I (erns in seiner 5-Stellung ebenfalls neu ist und erst eine solche selektive Oxydation die Synthese von Vitamin B6 aus den Esters der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-ca. rbonsaure ermog- iieiit.
Nach Beendigung des Oxydationsvorgangs wird das entstandene Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls zwecks Entfernung von Festteilchen gefillltert werden kann, zweckmässig mit einer Saure auf einen pH Wert von etwa 1, 2 eingestelit und dann unter vermindertem Druck bis zum Trockenzustand evaporiert.
Der erhaltene Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Athanol, Methanol usw. extrahiert, wobei sich ein krisíallines, eine geringe Menge öligen Stoffs enthaltendes Produkt bildet.
Letzteres kann aus Aceton und Wasser wieder auskristallisiert werden, um reine kristalline 5-Hydroxy6-methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure zu erhlaten.
Die chemische Reaktion, die im zweiten erfin dungsgemässen Verfahrensschrffl stattfindet, kann durch folgende Formeln dargestellt werden :
EMI3.1
Beim dribten Verfahrensschritt nach der Erfindung wird die 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon-3, 4dicarbonsäure chlriert, wodurch 2-Chlor-5-hydroxy6-methylpryidn-3,4-dicarbonsäure entsteht.
Die Dicarbonsäure III oder ihr Monohydrat, je nachdem, welches von beiden aus dem zweiten Ver fahrensschritt resultiertX kann dabei mit einem anionischen Chlor freilegenden Mittel'umgesetzt werden.
Ein geeignetes Chlorierungsmittel ist Phosphoroxy chl'orid allein oder in Verbindung mit Phosphorpentachlroid. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung III oder ihr Monohydrat in Phosphoroxychlorid suspendiert und zu dieser Suspension Phosphorpentachlrid gegeben, worauf unter Entwicklung von Chlorwasserstoffgas eine Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch, das wegen der gebildeten Phosphorsäure sauer ist, wird mit Alkalicarbonat behandelt, wodurch das restliche Chloré- rungsmittel abgebaut und die Phosphorsäure neutrali- siert wird, wärend das entstelhende Zwischenprodukt rasch hydrolysiert wird. Das so behandelte Gemisch wird mit einem Lösungsmittel, z.
B. Ather, Benzol, Chloroform usw. extrahiert, wobei die gewüchte 2-Chlor-5-hydroxy-6-methyTpyridin-
3, 4-dicarbonsaure (Verbindung IV) oder ihr Monohydrat gewonnen wird.
Der oben beschriebene Chlorierungsvorgang kann unter Verwendung von etwa 1 bis 2, 5 Mol des Chlo- rierungsmittels auf 1 Mol der Ausgangsverbindung durchgeführt werden. Die geeignete Chlorierungstemperatur kann annähernd im Bereich von 70 bis 1201 C liegen, während die geeignete Chlorierungs- zeit zwischen 30 Minuten und 4 Stunden dauern kann.
Die hierbei ablaufende Reaktion kann durch folgende chemische Formeln dargestellt werden :
EMI3.2
Im vierten erfindungsgemässen Verfahrensschritt wird die 2-ChIor-5-hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-di- carbonsäure (IV) oder ihr Monohydrat einer katalyti schen Reduktion unterworfen, wodurch 5-Hydroxy-6 methylpyridin-3, 4-dicarbonsäure entsteht.
Dazu kann die Verbindung IV oder ihr Monohydrat in einer wässrigen alkalischen Lösung (die genügend Natrium-oder Kaliumhydroxyd enthält, um die bei der Reduktion sich biqdende Salzsäure zu neutralisieren) gelöst und diese Lpsung dann einer katalytischen Reduktion in einem Auíoklaven unterworfen werden.
In der Praxis kann die katalytische Reduktion vorzugsweise unter erhöhtem Druck, z. B. Wasserstoffdruck von 40 bis 65 atm., insbesondere jedoch von 20 bis 30 atm., durchgeführt werden.
Die geeignete Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 20 bis 80 C und die geeignete Freak- tionsdauer etwa zwischen 2 und 5 Stunden liegen. Um die augenblickliche Reaktion auszuführen, kann ein allgemein bekannter Hydrierungskatalysator, beispielsweise ein Reneynickel- oder Platinkatalysator, vorteiLhaft verwendet werden.
Nach Beendigung der katalytischen Reduktion wird der Katalysator durch Filtern vom Reaktionsgemisch getrennt, das gewonnene Filtrat mit einer Säure angesäuert und dann unter vermindertem Druck bis zum Trockenzustand evaporiert, wobei 5-Hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-dicarbonsäure (V) erhalten wird.
Die in diesem Verfahrensschritt stattfindende Re duktionsumsetzung kann durch folgende chemische Formeln ausgedrückt werden :
EMI4.1
Die gewonnene 5-hydroxy-6-methy;pyrindin-3, 4dicarbonsäure kann leicht in Vitamin B6 (Pyridoxin) umgewandelt werden, wenn man hierzu ein Natrum borhydrid-Aluminiumchlorid-RedUktionssystem (vgl.
Journal of the American Chemical Society 80, 6244-9, 1958) benutzt. Wenn die von den Estern der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure ausgehende Vitamin-B6-Synthese auf die hierin beschriebene Weise durchgeführt wird, erhält man das gewünschte Vitamin B6 in wesentlich erhöhter Ausboute und mit- tels äulerst vereinfachter Verfahrensschritte.
Beispiel 1
In einen l-Liter-Erlenmeyerkotben, der mit einem Kühlér ausgestattet ist, werden 20 g 3-Cyan-6-methyl 2-pyridon-4-carbonsaureathylester und 500 ml 3 % ige wässrige Salzsäurelösung eingefüllt. Das Gemisch wird im Olbad bei 115 bis 1201 C 20 Stunden lang ge- kochf, während sich der Ester nach und nach auflöst. Die enístandene Lösung ist zuerst gelb und wird dann strohfarben (blassgelb). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in einen Eisschrank gestellt, wobei sich farblose kristaTline Blättchen bilden.
Die auskri- stallisierte Masse wird gefiltert, wodurch 15, 9 g rohen kristallinen Stoffs als erste Ausbeute gewonnen werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trocknung evaporiert und die verbleibende Masse mit 100 ml Wasser behandelt, wobei 1, 8 g ungelöstes kristallines Produkt als zweite Ausbeute aufgefangen werden. Die Gesamtmenge (16, 7 g) des rohen kri staNinen Produkbs wird mit 90 m1 Wasser gskocht und dann gefittert, um Spuren des heisswasseranlöslichen kristallartigen Materials daraus zu entfernen.
Das Filtrat wird bei 0 bis 5 C gekuhlt, wobei 16,5 g eines bei 230 bis 232 C zerfallenen kristallinen Produktes abgetrennt werden. Ausbeute: 78,9%. Durci nochmaliges Umkristallisieren dieses Produk les aus Wasser wird reines kristallines 6-Methyl-2 pyridon-3, 4-d*arbonsäuremonohydrat erhalten, das bei 240 C zerfalt.
Für C8H7O5N # H2O eNechneï : N 6, 51 H20 8, 27 % gefunden : N 6, 58 H20 8, 24 %
In einen 500 ml fassenden Erllenmeyerkolben werden 10 g 6-Met'hyl-2-pyrid'on-3, 4-dicarbonsaure- monohydrat und dann 200 mu veiner 5 % igen wässrigen Ntriumhydroxydösung eingefüllt.
Die Lösung wird auf 5 C abgekuhlt ; dazu wird eine Lösung von 0, 25 g Eisen-Ii-sulfat in 5 ml Wasser zusammen mit 15, 8 g Kaliumpersulfat zugefügt und das Ganze bei 5 C eine Stunde lang geschüttelt. Die Flüssigkeitsmischung wird für 6 Tage bei 5 C kaltgestellt und anschlliessend abgefiltert. Das Filtrat erhitzt man 4 Stunden lang auf 90 C. Nach dem Abkühlen gibt man etwa 16 ml konzentrierte Salzsäure dazu, um den pH-Wert auf 1, 2 einzustellen. Die Flüssigketi wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert, wonach das lösungsmittel aus dem Acetonextrakt ab destilliert wird, um eine kristalline Masse mit geringem Ge'ha'lt an ölhaltigem Material'zu erhalten. Durch Saugfiltorung wird das ölhaltige Material entfernt und die verbleibende kristalline Masse mit einer geringen Menge kalten Acetons gewaschen. Es werden 9, 0 g eines kristallinen Rohproduktes erhalten, das sich bei 222 bis 224 C zersetzt.
Durch Umkristallisieren wird das gewünschte reine 5 - Hydroxy - 6 -methyl-2pyridon-3, 4-dicarbon säuremonohydrat gewonnen, das sich bei 227 bis 228 C ze, rsetzt. Ausbeute : 84 %.
Für C8H7O, 3N H20 errechnet : C 41, 57 H 3, 92% gefunden : C 41, 67 H 3, 9 %
In einem 200-ml-Erlenmeyerkolben, der einen Kühler mit Calciumchlorid-Rohr aufweist, werden 5 g 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyrdion-3, 4-dicarbonsäuremonohydrat und 75 ml Phosphoroxychlorid gefüllt. Zur Suspension werden 11, 3 g Phosphorpentachlorid hinzugesgeben. Das Gemisch wird allmählich im t) lbad erhitzt, wobei eine Reaktion unter Chlorwasserstoffgas-Entwicklung stattfindet. Die Bad'tem- peratur wird während einer Stunde auf 90 C erhöht und die Erhitzung auf diese Temperatur 4 Stunden lang fortgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wu'rad das Phosp'horoxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt ein viskoser Stoff zurück, dem 500 g gestossenes Eis beigefügt werden. Die wässrige Lösung wird dann durch Zugabe von etwa 8 g Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt.
Die Lösung wird eine Stunde lang gekocht und nach dem Abkühlen mit Sither extrahiert. Der Atherextrakt wird tuber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Destillation daraus entfernt. Man erhält so 4, 2 g eines krsitallinen Rohproduktes, das sich bei 207 bis 208 C zersetzt. Das Pro dukt nimmt in Gegenwart einer wässrigen Eisen-IIchloridlösung eine purpurrote Färbung an und ist bei der Beilstein-Retkion zum Nachweis der Gegenwart der Hydroxylgruppe und von Chlor positiv. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man reines kri stallines 2-Chlor-5-hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-di- carbonsäuremonohydrat, das sich bei 217 bis 217, 5 C zersetzt.
Die Ausbeute beírägt 77 %.
Für C8H6O5NCI-H20 errechnet : N 5, 61 Cl 14, 20% gefunden : N 5, 67 Ci 14, 53%
In einen Autoklaven mit 100 ml Fassungsvermö- gen werden 2 g in 25 ml wässriger 3 % iger Natron- lauge aufgelöstes 2-Chlor-5-hydroxy-6-methylpyridin- 3, 4-dicarbonsäuremonohydrat eingefüllt und etwa 0, 3 g Raneynickel-Katalysator zugegeben. Zu diesem Gemisch wird bei 180 C Wasserstoff unter 60 atm.
Druck geleitet. Die Reduktion findet unter Umrüh- ren bei 55 bis 60 C während 3 Stunden statt. Nach beendigter Reaktion wird der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Filtrieren getrennt, das Filtrat auf einen pH-Wert von 1, 2 eingestelllt und unter vermin dertem Druck bis zum Trockenzustand evaporiert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 10 ml kaltes Wasser und lässt das Gemisch stehen. Nach Filtrierung erhält man 1, 7 g kristallines Rohprodukt, das sich bei 254 bis 256 C zersetzt, als ungelpsten Stoff.
Letzterer wird in 8 ml 6% iger wässriger Natrum hydsroxydlösung gelöst und dann mit 8 ml 6% piger wässriger Salzsäurelösung behandelt. Die ausgeschie- d'ene kristalline Masse wird durch Filtrieren au±gefan- gen und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen.
Man erhält reine kristalline 5-Hydroxy-6-methylpyri din-3, 4-dicarbonsäure in einer Ausbeute von 81 %.
Fiir C$HE05N errechnet : N 7, 22% gefunden : N 7, 11 %
Die erhaltene 5-Hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-di- carbonsäure wird nun mit einem aus Natriumbor hydrid utdl AluminiumcKorid bestehenden Reduktionssystem, wie erwähnt. umgesetzt, wobei die beiden Carboxylgruppen zu Hydroxymethylgruppen redu- ziert werden und Pyridoxin erhalten wird.
Die folgenden Beispiele geben Varianten an, die Einzelschritte des Verfahrens betreffen.
Beispiel 2
Zu 1, 0 g (0, 0049 Mol) 3-Cyan-6-methyl-2-pyri don-4-carbonsäuremethylester werden 10 ml einer wässrigen Natronlauge gogeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss im Olbad bei 120 C 5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reak tionsgemisch mit 6n HCl auf einen pH-Wert von 0 eingestellt. Diese Lösung wird, ohne die Festteilchen daraus zu entfernen, kuhlges'bellt, bis sich weisse Kristallblattchen bilden. Es werden 0, 8 g der gewünsch- ten, bei 232 bis 233 C unter Zersetzung schmelzenden 6-Methyl-2-pryidon-3, 4-dicarbonsäure erhalten.
Ausbeute : 73 %.
Beispiel 3
1, 7 g 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure- methylester werden mit 40 ml einer wässrigen Lösung, die 5% Schwefel-, Salpeter-, Wein-oder Ameisen säure enthält, bei 120 C im Olbad während 10 Stunden und am Rückfluss 20 Stunden hydrolysiert. Beim Qbkühlen des Gemisches entsteht eine kristalline Masse, aus der nach Filtration bei 233, 5-234 C zer fallende, kristalline 6-Methyl-2-pyrido, n-3, 4-dicarbonsaure gewonnen werden.
Die Analysenergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich : lOstündige Erhitzung 20stündige Erhitzung Hydrolysiermittel Menge Ausbeute Menge Ausbeute g % g % 5 % H2S04--0, 65 95 5% HNO3 0, 6 68, 8 0, 6 68, 8 5% H3PO4 - - 0, 7 80, 6 5 % Weinsaure---- 5 % HCOOH----
Wie diese Angaben zeigen, enthält das Gemisch selbst nach 20stiindiger Erhitzung noch eine grössere Menge nicht umgesetzten Methylesíer, wenn als Hy- drolysiermittel 5 % ige Wein-oder Ameisensäure benutzt wurde.
Um eine wirksame Hydrolyse mit diesen Sauren durchzufuhren, ist daher eine höhere Konzen- tration dieser Säuren oder eine längere Erhitzungsdauer erforderlich.
Beispiel 4
1, 7 g 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure- methylester werden mit 40 ml einer 5- (oder 10)prozentigen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat oder-bicarbonat im Ölbad (Temp. 120 C) am Rock- fluss Ihydrolysiert. Nach der vorgeschriebenen Zeitwird dem Reaktionsgemisch ln HCl bis zu einem pH von 0, 4 zugefügt. Zur Auflösung der Festteilchen wird die Lösung 10 Minuten gekocht.
Nach Abkii'hMng der klaren Lösung erhält man kristalline, bei 233, 5 bis 234, 0 C zeRallende 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicar bonsäure gemäss folgender Tabelle :
Erhitzung 10 Stunden Erhitzung 20 Stunden Hydrolysiermittel Menge Ausbeute Menge Ausbeute 9 % g %
5% Ba(OH)2 - - - 5 % Na2C03 0, 5 57, 6 0, 55 63, 2 10 % Na2CO3 0, 4 46, 4 0, 6 68, 8
5 % NaHCOs---- 10% NaHCOs
Wie ersichtlich, verbleibt im resultierenden Gemisch selbst nach 20stündigem Erthitzen noch eine grössere Menge von nicht umgesetztem Methylester, wenn als Hydrolysiermittel 5% iges Ba (OH) 2 oder 5bzw. 10% iges NaHCO3 benutzt wird.
Um mit diesen Mitteln die Hydrolyse erfolgreich durchführen zu können, sollte eine grössere Konzentration oder eine langer Heizperiode gewählt werden.
Beispiel 5
1 g (4, 9 mMol) 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4 carbonsäuzsa'thylester wird in 10 ml 10%igue Na triumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden im Ölbad (Badtemp. 120 C) am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 10 ml Wasser verdünnt und unter Eisktülung 2, 5 mg in 1 ml Wasser gelöstes Eisen-II-sulfat und 1, 6 g (5, 9 mMol) Kalium- persulfat zugegeben. Nach kurzem Schütteln wird das Gemisch 6 Tage bei 5 C aufbewahrt und gefiltert.
Das Filtrat wird 4 Stunden lang auf 905C erhitzt und nach dem Abkühlen mit un cl auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt. Nach weiteren 10 Minuten Kochzeit und erneutem Qbkühlen wird das pH mit Na triumcarbonat auf einen Wert von 1, 2 gebracht und das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Ace'ton extrahiert und die Acetonschicht eingedampft, wobei ein Kristallbrei anfallt. Das Kristall'isat wird von einem geringen Anteil an öligem Material durch Absaugen getrennt und mit wenig Aceton gewaschen. Man erhält 0, 6 g (54 % d. Th.) rohe, kristatlien 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyri don-3, 4-dicarbonsäure mit einem Zerse'tzungspunkt von 206 bi's 208 C.
Beispiel 6
Zu 1 g (4, 9 mMol) 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4carbonsäuremethylester werden 10 ml einer 10 % igen Natronlauge gegeben. Im Ölbad wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht (Badtemp. 120 C) und dann nach Abkühlen mit 10 ml'Wasser verdünnt, wonach noch 25 mg in 1 ml Wasser gelöstes Eisen-Ii-sulat und 1, 6 g (5, 9 mMol) Kaliumpersulfat unter Eiskuhlung zugegeben werden. Nach kurzem Sohütteln wird das Gemisch 6 Tage lang bei 5 C aufbewahrt und dann fiLtriert. Das Filtrat wird 4 Stunden lang auf 90 C erhitzt und nach Abkühlen mit 2n HCl auf ein pH von 0, 4 eingestellt.
Nach weiterem 10 Minuten lan- gem Kochen und erneutem Abkühlen steflt man das pH mit Natriumcarbonat auf 1, 2 ein und dampft das Filtra, t im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und das Extrakt eingedampft, wobei eine Kristallmasse auskristallisiert. Die Kristallmasse wird durch Absaugen von öligen Anteilen ge- trennt und mit wenig Aceton gewaschen. Man erhält 0, 6 g rohe 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon-3, 4-dinar- bonsäure (Zers. 206-208 C C) Ausbeute 67 S).
Beispiel 7
1 g (4, 7 mMol) 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbon savre w, ird in 20 ml 5 % iger natronlauge gelöst. Nach Abkühlen werden 0, 05 g in 2 ml Wasser gelöstes Mangansulfat und dann 1, 6 g (5, 9 mMol) Kaliumpersulfat zugegeben. Nach kurzem Schütteln wird das Gemisch 7 Tage lang bei 5 C aufbewahrt und dann filtriert. Das Filtrat wird 4 Std. lang auf 90 C erhitzt.
Nach Abkühlen wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1, 2 eingestellt und im Vakuum zur Trocken ge- dampft. Nach Aceton-Extraktion des Rückstandes wird aus dem Acetonextrakt das Aceton abdestilliert, wobei sich die Festtelchen almählich ausscheiden.
Die eine geringe Menge Öl enthaltendne kristalline Masse wird abgesaugt und mit etwas Aceton gewaschen. Man erhält rohe, kristalline 5-Hydroxy-6- me'hyl-2-pyrid'on-3, 4-dicarbonsäure, die bei 227 bis 228 C unter Zersetzung schmilzt.
Die gleichen Vorgänge werden in der obigen Reihenfolge wiederholt, nur wird das Mangansulfat durch die gleiche Menge (0, 05 g) Eisen-II-dElorid oder Eisen-II-oxalat ersetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst :
Ausbeute an Produkt Menge %
MnSO4 0,9 g 83 Fez12 0, 8 g 75
Fe (CO0) 2 0, 9 g 83
Beispiel 8
0, 5 g (2, 2 mMol) 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyrdion3, 4-dicarbonsäure-monohydrat werden mit 5 ml Phosphoroxychlorid gemischt. Das Gemisch wird im Olbad langsam erhitzt. Die Reaktion findet am Rück flués bei 105 C wahrend 8 Std. statt. Nach Abklihlen wird das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum sirupartigen Rückstand werden 5 g Eis gegeben, um die Restmenge des Phos- phoroxychlorids zu zersetzen.
Die wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt und 1 Std. lang gekocht. Nach Abkühlung wird mit Äther extrahiert. Nach Trocknung des Ätherextraktes mit wasserfreiem Natriumsulfat wird der Atlier abciestilliert. Man erhält 0, 45 g rohes kristallines Produkt, das sich bei 207-208 C zersetzt.
Die Ausbeute betragt 83 %.
Beispiel 9 1 g (4, 4 mMol) 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon- 3, 4-dicarbonsäure-monohydrat wird mit 5 ml Phosphoroxychlorid und 1, 2 g (5, 8 mMol) Phosphorpenta- chlorid gemischt. Das Gemisch wird im ) lbad langsam erhitzt. Unter lebhafter Gasentwicklung findet eine Reaktion statt. Während 1 Std. wird d'ie Bad temperatur auf 90 C erhöht und die Erwärmung 4 Std. bei dieser Temperatur fortgesetzt. Naclh Abkühlung wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert.
Zum sirupartigen Rückstand werden 10 g gestossenes Eis zur Zersetzung der noch vorhandenen Phosphorch'loride zugefügt. Die wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf ein pH von 0, 4 eingestellt und dann 1 Std. lang gekocht. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrait mit Natriumsulfat getrocknet und der Sither abd'estilliert. Es werden in 74 % iger Ausbeute 0, 8 g rohes kristallines Produkt erhalten, das sich bei 207-208 C zersetzt.
Beispiel 10
1 g (4, 4 mMol) 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon3, 4-dicarbonsäure-monohydrat wird mit 5 ml Phosphroxyclorid und 1, 2 g (5, 8 mMoil) Phosphorpenta- chlorid gemischt und im Slbad langsam erhitzt. Die Reaktion findet umter beträchtlicher Chlorwasserstoffentwicklung statt. Im Verlaufe von 1 Std. wird die Temperatur des Bades auf 90 C erhöht und 4 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird un'ter vermindertem Druck destilliert und dem zurückbleibenden viskosen Stoff 10 g gestossenes Eis zugefügt, um die noch vorhandenen Phosphorch ! loride zu zersetzen.
Die entstandene wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt, worauf die Lösung 1 Std. lang gekocht und nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert wird. Die Äthe, rschicht wird tuber Natriumsulfat getrocknet und der Äther dann abdestiliert. Man erhält so (74% Aus boute) 0, 8 g rohe, kristalline 2-Chlor-5-hydroxy-6- methylpyridin-3, 4-dicarbonsäure, die sich bei 207 bis 208 C zersetzt.