Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydroxymethyl-5-yydroxy-6-methylpyridin (Vitamin B6)
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfah- ren zur Herstellung von 3, 4-Dihydroxymethyl-5hydroxy-6-methypyridin (Vitamin BE), welcnes Ver- fahren eine einfache und wirtschaftliche Gewinnung desselben aus Estern der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon 4-carbonsäure ermögTicht. Weiterhin fallen bei der Durcnfunrung des erfindungsgemässen Verfahrens neue und nützliche Zwischenprodukte an, namentlich 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure und 5-Hy- dorxy-6-methyl-2pyrind-3,4-dicarbonsure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur herstellung von Vitamin B6 ist gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte :
Hydrolyse eines Esters der 3-Cyan-6-methyl-2prydion-4-carbonsäure, Persulfatoxydation der entstandenen 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure bzw. deren Salve, Chlorierung der erhaltenen 5-Hy- droxy-6-methyl-2-yridon-3,4-dicarbonsäure, Reduktion der entstandenen 2-Chlor-5-hydroxy-6-methyl pyridin-3, 4-dicarbonsaure und anschliessendes Reduzieren der gebildeten 5-Hydroxy-6-methyTpyridin-3, 4dicarbonsäure zu Pyridoxin.
Die oben erwähnte Persulfatoxydation kann zweckmässigerweise mit Kalium-und/oder Natrumund/oder Ammoniumpersulfat augeführt werden (es wird in der Regel mindestens ein Persulfat von den genannten drei Persulfaten verwendet). Eine derartige Umsetzung ist als Elbs-Persulfatoxydation bekannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, beispielsweise ausgehend von einem niederen Alkyl-bzw.
Arylester der 3-Cyano-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure, druch das in der Zeichnung dargestellte Schema wiedergegeben werden.
Der Substituent R bedeutet demgemäss eine niedere Alkyl-oder eine Arylgruppe.
Nachstehend soll die Erfindung in der Reihenfolge der aufgezeigten Verfahrensschritte ausführ- licher und beispielsweise erläutert werden.
Der erste Verfahrensschritt der Erfindung ist die Hydrolyse eines Esters der 3-Cyan-6-methyl-2-pyri don-4-carbonsäure. Geeignete Ausgangsverbindungen sind die niedrigen Alkylester der 3-Cyan-6-methyl-2 pyridon-4-carbonsäure, z. B. der Methyl-, Athyl-, Propyl-und Butylester. Gegebenenfalls kann auch ein Arylrest (z. B. 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbon- säurephenyTester) als Augangsverbindung verwendet werden. Diese Ausgangsverbindungen kpnnen mittels der Reaktion des entsprechenden niedrigen Alkyloder Arylacetonyloxalats mit Cyansäureamid gemäss dem bekannten, in Chem. Ber. 49, 2489-90 (1958) beschriebenen Verfahren leicht hergestellt werden.
Als Hydrolysiermittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpeter-oder phosphorsäure ; organische Säuren, wie Wein-, Oxal-oder Essigsäure ; anorganische Basen, z. B. die Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate von Alkali-oder Erdalkalimetallen.
Diese MittteX können gewöhnlich in Form wässrïger Lpsungen Verwendung finden, wobei die Konzentra tion der letzteren in einem weiten Bereich variieren kann ; im allgemeinen wird für Säuren eine Konzentration von 3 bis 10 % und finir Alkalien eine solche von 5 bis 15 % benutzt.
Die für die Hydrolyse geeigneten Temperaturen liegen etwa zwischen Raumtemperatur und 130 C, zweckmal3igerweise sollten sie jedoch tuber dem Siedepunkt des durci die Hydrolyse des uasgewählten Esters gebildeten AXlkohols lie- gen. Vie geeignete Hydrolysentemperatur für 3-Cyan 6-methyl-2-pyridon-4-carbonsauremethylester kann beispielsweise im Bereich von 70 bis 120 C und die jenige für den Äthylester im Bereich von 80 bis 130 C liegen. Die Dauer der Hydrolyse kann von 5 bis 30 Stunden variieren, je nach Art und Konzentration des benutzten Hydrolysiermittels.
Das en'tstandene Reakt'iansgemisch, das durch saure Hydrolyse erhalten wurde, wird tuber Nacht kaltgestellt, wobei sich farblose kristalline Plättchen oder Prismen bilden. Diese werden abgefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um eine neue ausfällung von 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure in kristalliner Plättchen- oder Prismenform zu erhalten. Die 6-Methyl-2-pyrdion3, 4-dicarbonsäure wird gewphnlich in Monohydratform gewonnen, die mittels völliger Dehydratisierung in einem Abderhalden-Trockner in freie 6-Methyl-2- pyridon-3, 4-dicarbonsaure umgewan. delt werden kann.
Vorstehend wurde die Gewinnung des Zwischenproduktes finir den Fall erläutert, dass die Hydrolyse unter Benutzung einer Säure durchgeführt wurde.
Wenn bei der Hydrolyse eine Lauge oder ein Erdalkalimetallsalz verwendet wird, kann das Alkalimetall-oder Erdallcalimetallsalz der 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure van dem durch die Hydrolyse entstehenden Reaktionsgemisch nicht abgetrennt werden, selbst dann nicht, wenn dasselbe für erheblich lange Zeit in einen Eisschrank gestellt wird. Wenn daher das Zwischenprodukt in freier Form gewonnen werden soll, sollte das Reaktionsgemisch vor der weiteren Behandlung mit einer Saure neutralisiert werden.
Beim ersten Verfahrensschritt findet folgende chemische Reaktion statt :
EMI2.1
Im zweiten erfindungsgemässen Verfa'hrensschritt wird die 6-Met'hyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure oder ihr Monhydrat bzw. ihr Alkalimetallsalz einer Elbsschen Persulfatoxydation in wässrigem alkalischem Medium unterworfen, wodurch 5-Hydroxy-6-methyl 2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure entsteht.
Da die Elbssche Persulfatoxydation vorzugsweisen in einem wä-ssrigen alkalischen Medium durchgeführt wird, sollte veine wässrige Lösung der Verbindung durch Zugabe einer geei-gneten Menge Alkali-je nachdem, ob freie 3-methyl-2-prydon-3,4-dicarbonsäure oder ihr Monohydrat bzw. ihr Alkalimetallsalz benutzt wirdschwacha lkalisch eingestellt werden.
Weiterhin kann, wie aus der vorliegenden Beschreibung hervorgeht, das flüssige Reakfionsgemisch, das durch Hydrolyse der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsaure mit einem alkalischen Agens erhalten wurde, gegebenenfalls nach Einstellung eines geeigneten pH-Wertes direkt (das heisst ohen Abtrennung der gebildeten 6-Met'hyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsaure) Verwendung finden.
hunter dem Ausdruck Elbssche Persulfat-Reak tion ist bekanntlich die Gesamtstufe zu verstehen, bei der die 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure in wässrigem alkalischem Medium mit Persulfat umgesetzt und das entstehende Reaktionsgemisch nachfolgend mit einer Säure behandelt wird, wobei sich 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure bildet, während der Ausdruck Oxydation die Stufe bezeichnet, bei der die 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicar- bonsäure mit Persulfat umgesetzt und dadurch in die 5-Stellung der 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure eine Sulfonestergruppe eingeführt wird.
Als Reaktionsmedium für die Oxydation eignet sich eine wässrige alkalische Lösung, z. B. eine solche, die vorzugsweise 1-10 Gew. % des Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkali-oder Erdalkali metalls enthält.
Die geeignete oxydationstemperatu liegt im Be- reich von-5 bis-I-30 C, insbesondere zwischen 0 und 10 C. Die erforderliche Oxydationszeit beträgt gewöhnlich zwei oder sieben Tage, kann jedoch durch Umrühren oder andere geeignete Maänahmen abgekürzt werden.
Zweckmässig kann die gewünschte Oxydation in Gegenwart eines Kaíalysators durchgeführt werden, was im Hinblick auf eine verbesserte ausbeute und die Verkürzung der Oxydationsperiode voretihaft ist.
Geeignete Katalysatoren sind Eisen-II-sulfat, Eisen II-chlorid, Eisen-II-oxalat, Mangansulfat usw. Als geeignete Reaktionsmittel für die augenblickliche Oxydation dienen Natriumpersulfat, Kaliumpersulfat, Ammoniumpersulfat und Gemische aus diesen ; derartige Mittel können zweckmässig in einer molaren Menge verwendet werden, die derjenigen der benützten 6-lVethyl-2-pyridon-3, 4-d'icarbonsaure oder deren Monchydrat oder Alkalimetallsalz gleich ist oder sie geringfügig übersteigt.
Die so gewonnene 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyri dan-3, 4-dicarbonsaure ist ein neues, bisher dem Fachmann unbekanntes Produkt, wobei die selektive Oxydation des 2-Pyridon-I (erns in seiner 5-Stellung ebenfalls neu ist und erst eine solche selektive Oxydation die Synthese von Vitamin B6 aus den Esters der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-ca. rbonsaure ermog- iieiit.
Nach Beendigung des Oxydationsvorgangs wird das entstandene Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls zwecks Entfernung von Festteilchen gefillltert werden kann, zweckmässig mit einer Saure auf einen pH Wert von etwa 1, 2 eingestelit und dann unter vermindertem Druck bis zum Trockenzustand evaporiert.
Der erhaltene Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Athanol, Methanol usw. extrahiert, wobei sich ein krisíallines, eine geringe Menge öligen Stoffs enthaltendes Produkt bildet.
Letzteres kann aus Aceton und Wasser wieder auskristallisiert werden, um reine kristalline 5-Hydroxy6-methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbonsäure zu erhlaten.
Die chemische Reaktion, die im zweiten erfin dungsgemässen Verfahrensschrffl stattfindet, kann durch folgende Formeln dargestellt werden :
EMI3.1
Beim dribten Verfahrensschritt nach der Erfindung wird die 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon-3, 4dicarbonsäure chlriert, wodurch 2-Chlor-5-hydroxy6-methylpryidn-3,4-dicarbonsäure entsteht.
Die Dicarbonsäure III oder ihr Monohydrat, je nachdem, welches von beiden aus dem zweiten Ver fahrensschritt resultiertX kann dabei mit einem anionischen Chlor freilegenden Mittel'umgesetzt werden.
Ein geeignetes Chlorierungsmittel ist Phosphoroxy chl'orid allein oder in Verbindung mit Phosphorpentachlroid. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung III oder ihr Monohydrat in Phosphoroxychlorid suspendiert und zu dieser Suspension Phosphorpentachlrid gegeben, worauf unter Entwicklung von Chlorwasserstoffgas eine Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch, das wegen der gebildeten Phosphorsäure sauer ist, wird mit Alkalicarbonat behandelt, wodurch das restliche Chloré- rungsmittel abgebaut und die Phosphorsäure neutrali- siert wird, wärend das entstelhende Zwischenprodukt rasch hydrolysiert wird. Das so behandelte Gemisch wird mit einem Lösungsmittel, z.
B. Ather, Benzol, Chloroform usw. extrahiert, wobei die gewüchte 2-Chlor-5-hydroxy-6-methyTpyridin-
3, 4-dicarbonsaure (Verbindung IV) oder ihr Monohydrat gewonnen wird.
Der oben beschriebene Chlorierungsvorgang kann unter Verwendung von etwa 1 bis 2, 5 Mol des Chlo- rierungsmittels auf 1 Mol der Ausgangsverbindung durchgeführt werden. Die geeignete Chlorierungstemperatur kann annähernd im Bereich von 70 bis 1201 C liegen, während die geeignete Chlorierungs- zeit zwischen 30 Minuten und 4 Stunden dauern kann.
Die hierbei ablaufende Reaktion kann durch folgende chemische Formeln dargestellt werden :
EMI3.2
Im vierten erfindungsgemässen Verfahrensschritt wird die 2-ChIor-5-hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-di- carbonsäure (IV) oder ihr Monohydrat einer katalyti schen Reduktion unterworfen, wodurch 5-Hydroxy-6 methylpyridin-3, 4-dicarbonsäure entsteht.
Dazu kann die Verbindung IV oder ihr Monohydrat in einer wässrigen alkalischen Lösung (die genügend Natrium-oder Kaliumhydroxyd enthält, um die bei der Reduktion sich biqdende Salzsäure zu neutralisieren) gelöst und diese Lpsung dann einer katalytischen Reduktion in einem Auíoklaven unterworfen werden.
In der Praxis kann die katalytische Reduktion vorzugsweise unter erhöhtem Druck, z. B. Wasserstoffdruck von 40 bis 65 atm., insbesondere jedoch von 20 bis 30 atm., durchgeführt werden.
Die geeignete Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 20 bis 80 C und die geeignete Freak- tionsdauer etwa zwischen 2 und 5 Stunden liegen. Um die augenblickliche Reaktion auszuführen, kann ein allgemein bekannter Hydrierungskatalysator, beispielsweise ein Reneynickel- oder Platinkatalysator, vorteiLhaft verwendet werden.
Nach Beendigung der katalytischen Reduktion wird der Katalysator durch Filtern vom Reaktionsgemisch getrennt, das gewonnene Filtrat mit einer Säure angesäuert und dann unter vermindertem Druck bis zum Trockenzustand evaporiert, wobei 5-Hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-dicarbonsäure (V) erhalten wird.
Die in diesem Verfahrensschritt stattfindende Re duktionsumsetzung kann durch folgende chemische Formeln ausgedrückt werden :
EMI4.1
Die gewonnene 5-hydroxy-6-methy;pyrindin-3, 4dicarbonsäure kann leicht in Vitamin B6 (Pyridoxin) umgewandelt werden, wenn man hierzu ein Natrum borhydrid-Aluminiumchlorid-RedUktionssystem (vgl.
Journal of the American Chemical Society 80, 6244-9, 1958) benutzt. Wenn die von den Estern der 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure ausgehende Vitamin-B6-Synthese auf die hierin beschriebene Weise durchgeführt wird, erhält man das gewünschte Vitamin B6 in wesentlich erhöhter Ausboute und mit- tels äulerst vereinfachter Verfahrensschritte.
Beispiel 1
In einen l-Liter-Erlenmeyerkotben, der mit einem Kühlér ausgestattet ist, werden 20 g 3-Cyan-6-methyl 2-pyridon-4-carbonsaureathylester und 500 ml 3 % ige wässrige Salzsäurelösung eingefüllt. Das Gemisch wird im Olbad bei 115 bis 1201 C 20 Stunden lang ge- kochf, während sich der Ester nach und nach auflöst. Die enístandene Lösung ist zuerst gelb und wird dann strohfarben (blassgelb). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in einen Eisschrank gestellt, wobei sich farblose kristaTline Blättchen bilden.
Die auskri- stallisierte Masse wird gefiltert, wodurch 15, 9 g rohen kristallinen Stoffs als erste Ausbeute gewonnen werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trocknung evaporiert und die verbleibende Masse mit 100 ml Wasser behandelt, wobei 1, 8 g ungelöstes kristallines Produkt als zweite Ausbeute aufgefangen werden. Die Gesamtmenge (16, 7 g) des rohen kri staNinen Produkbs wird mit 90 m1 Wasser gskocht und dann gefittert, um Spuren des heisswasseranlöslichen kristallartigen Materials daraus zu entfernen.
Das Filtrat wird bei 0 bis 5 C gekuhlt, wobei 16,5 g eines bei 230 bis 232 C zerfallenen kristallinen Produktes abgetrennt werden. Ausbeute: 78,9%. Durci nochmaliges Umkristallisieren dieses Produk les aus Wasser wird reines kristallines 6-Methyl-2 pyridon-3, 4-d*arbonsäuremonohydrat erhalten, das bei 240 C zerfalt.
Für C8H7O5N # H2O eNechneï : N 6, 51 H20 8, 27 % gefunden : N 6, 58 H20 8, 24 %
In einen 500 ml fassenden Erllenmeyerkolben werden 10 g 6-Met'hyl-2-pyrid'on-3, 4-dicarbonsaure- monohydrat und dann 200 mu veiner 5 % igen wässrigen Ntriumhydroxydösung eingefüllt.
Die Lösung wird auf 5 C abgekuhlt ; dazu wird eine Lösung von 0, 25 g Eisen-Ii-sulfat in 5 ml Wasser zusammen mit 15, 8 g Kaliumpersulfat zugefügt und das Ganze bei 5 C eine Stunde lang geschüttelt. Die Flüssigkeitsmischung wird für 6 Tage bei 5 C kaltgestellt und anschlliessend abgefiltert. Das Filtrat erhitzt man 4 Stunden lang auf 90 C. Nach dem Abkühlen gibt man etwa 16 ml konzentrierte Salzsäure dazu, um den pH-Wert auf 1, 2 einzustellen. Die Flüssigketi wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert, wonach das lösungsmittel aus dem Acetonextrakt ab destilliert wird, um eine kristalline Masse mit geringem Ge'ha'lt an ölhaltigem Material'zu erhalten. Durch Saugfiltorung wird das ölhaltige Material entfernt und die verbleibende kristalline Masse mit einer geringen Menge kalten Acetons gewaschen. Es werden 9, 0 g eines kristallinen Rohproduktes erhalten, das sich bei 222 bis 224 C zersetzt.
Durch Umkristallisieren wird das gewünschte reine 5 - Hydroxy - 6 -methyl-2pyridon-3, 4-dicarbon säuremonohydrat gewonnen, das sich bei 227 bis 228 C ze, rsetzt. Ausbeute : 84 %.
Für C8H7O, 3N H20 errechnet : C 41, 57 H 3, 92% gefunden : C 41, 67 H 3, 9 %
In einem 200-ml-Erlenmeyerkolben, der einen Kühler mit Calciumchlorid-Rohr aufweist, werden 5 g 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyrdion-3, 4-dicarbonsäuremonohydrat und 75 ml Phosphoroxychlorid gefüllt. Zur Suspension werden 11, 3 g Phosphorpentachlorid hinzugesgeben. Das Gemisch wird allmählich im t) lbad erhitzt, wobei eine Reaktion unter Chlorwasserstoffgas-Entwicklung stattfindet. Die Bad'tem- peratur wird während einer Stunde auf 90 C erhöht und die Erhitzung auf diese Temperatur 4 Stunden lang fortgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wu'rad das Phosp'horoxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt ein viskoser Stoff zurück, dem 500 g gestossenes Eis beigefügt werden. Die wässrige Lösung wird dann durch Zugabe von etwa 8 g Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt.
Die Lösung wird eine Stunde lang gekocht und nach dem Abkühlen mit Sither extrahiert. Der Atherextrakt wird tuber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Destillation daraus entfernt. Man erhält so 4, 2 g eines krsitallinen Rohproduktes, das sich bei 207 bis 208 C zersetzt. Das Pro dukt nimmt in Gegenwart einer wässrigen Eisen-IIchloridlösung eine purpurrote Färbung an und ist bei der Beilstein-Retkion zum Nachweis der Gegenwart der Hydroxylgruppe und von Chlor positiv. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man reines kri stallines 2-Chlor-5-hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-di- carbonsäuremonohydrat, das sich bei 217 bis 217, 5 C zersetzt.
Die Ausbeute beírägt 77 %.
Für C8H6O5NCI-H20 errechnet : N 5, 61 Cl 14, 20% gefunden : N 5, 67 Ci 14, 53%
In einen Autoklaven mit 100 ml Fassungsvermö- gen werden 2 g in 25 ml wässriger 3 % iger Natron- lauge aufgelöstes 2-Chlor-5-hydroxy-6-methylpyridin- 3, 4-dicarbonsäuremonohydrat eingefüllt und etwa 0, 3 g Raneynickel-Katalysator zugegeben. Zu diesem Gemisch wird bei 180 C Wasserstoff unter 60 atm.
Druck geleitet. Die Reduktion findet unter Umrüh- ren bei 55 bis 60 C während 3 Stunden statt. Nach beendigter Reaktion wird der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Filtrieren getrennt, das Filtrat auf einen pH-Wert von 1, 2 eingestelllt und unter vermin dertem Druck bis zum Trockenzustand evaporiert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 10 ml kaltes Wasser und lässt das Gemisch stehen. Nach Filtrierung erhält man 1, 7 g kristallines Rohprodukt, das sich bei 254 bis 256 C zersetzt, als ungelpsten Stoff.
Letzterer wird in 8 ml 6% iger wässriger Natrum hydsroxydlösung gelöst und dann mit 8 ml 6% piger wässriger Salzsäurelösung behandelt. Die ausgeschie- d'ene kristalline Masse wird durch Filtrieren au±gefan- gen und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen.
Man erhält reine kristalline 5-Hydroxy-6-methylpyri din-3, 4-dicarbonsäure in einer Ausbeute von 81 %.
Fiir C$HE05N errechnet : N 7, 22% gefunden : N 7, 11 %
Die erhaltene 5-Hydroxy-6-methylpyridin-3, 4-di- carbonsäure wird nun mit einem aus Natriumbor hydrid utdl AluminiumcKorid bestehenden Reduktionssystem, wie erwähnt. umgesetzt, wobei die beiden Carboxylgruppen zu Hydroxymethylgruppen redu- ziert werden und Pyridoxin erhalten wird.
Die folgenden Beispiele geben Varianten an, die Einzelschritte des Verfahrens betreffen.
Beispiel 2
Zu 1, 0 g (0, 0049 Mol) 3-Cyan-6-methyl-2-pyri don-4-carbonsäuremethylester werden 10 ml einer wässrigen Natronlauge gogeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss im Olbad bei 120 C 5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reak tionsgemisch mit 6n HCl auf einen pH-Wert von 0 eingestellt. Diese Lösung wird, ohne die Festteilchen daraus zu entfernen, kuhlges'bellt, bis sich weisse Kristallblattchen bilden. Es werden 0, 8 g der gewünsch- ten, bei 232 bis 233 C unter Zersetzung schmelzenden 6-Methyl-2-pryidon-3, 4-dicarbonsäure erhalten.
Ausbeute : 73 %.
Beispiel 3
1, 7 g 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure- methylester werden mit 40 ml einer wässrigen Lösung, die 5% Schwefel-, Salpeter-, Wein-oder Ameisen säure enthält, bei 120 C im Olbad während 10 Stunden und am Rückfluss 20 Stunden hydrolysiert. Beim Qbkühlen des Gemisches entsteht eine kristalline Masse, aus der nach Filtration bei 233, 5-234 C zer fallende, kristalline 6-Methyl-2-pyrido, n-3, 4-dicarbonsaure gewonnen werden.
Die Analysenergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich : lOstündige Erhitzung 20stündige Erhitzung Hydrolysiermittel Menge Ausbeute Menge Ausbeute g % g % 5 % H2S04--0, 65 95 5% HNO3 0, 6 68, 8 0, 6 68, 8 5% H3PO4 - - 0, 7 80, 6 5 % Weinsaure---- 5 % HCOOH----
Wie diese Angaben zeigen, enthält das Gemisch selbst nach 20stiindiger Erhitzung noch eine grössere Menge nicht umgesetzten Methylesíer, wenn als Hy- drolysiermittel 5 % ige Wein-oder Ameisensäure benutzt wurde.
Um eine wirksame Hydrolyse mit diesen Sauren durchzufuhren, ist daher eine höhere Konzen- tration dieser Säuren oder eine längere Erhitzungsdauer erforderlich.
Beispiel 4
1, 7 g 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4-carbonsäure- methylester werden mit 40 ml einer 5- (oder 10)prozentigen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat oder-bicarbonat im Ölbad (Temp. 120 C) am Rock- fluss Ihydrolysiert. Nach der vorgeschriebenen Zeitwird dem Reaktionsgemisch ln HCl bis zu einem pH von 0, 4 zugefügt. Zur Auflösung der Festteilchen wird die Lösung 10 Minuten gekocht.
Nach Abkii'hMng der klaren Lösung erhält man kristalline, bei 233, 5 bis 234, 0 C zeRallende 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicar bonsäure gemäss folgender Tabelle :
Erhitzung 10 Stunden Erhitzung 20 Stunden Hydrolysiermittel Menge Ausbeute Menge Ausbeute 9 % g %
5% Ba(OH)2 - - - 5 % Na2C03 0, 5 57, 6 0, 55 63, 2 10 % Na2CO3 0, 4 46, 4 0, 6 68, 8
5 % NaHCOs---- 10% NaHCOs
Wie ersichtlich, verbleibt im resultierenden Gemisch selbst nach 20stündigem Erthitzen noch eine grössere Menge von nicht umgesetztem Methylester, wenn als Hydrolysiermittel 5% iges Ba (OH) 2 oder 5bzw. 10% iges NaHCO3 benutzt wird.
Um mit diesen Mitteln die Hydrolyse erfolgreich durchführen zu können, sollte eine grössere Konzentration oder eine langer Heizperiode gewählt werden.
Beispiel 5
1 g (4, 9 mMol) 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4 carbonsäuzsa'thylester wird in 10 ml 10%igue Na triumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden im Ölbad (Badtemp. 120 C) am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 10 ml Wasser verdünnt und unter Eisktülung 2, 5 mg in 1 ml Wasser gelöstes Eisen-II-sulfat und 1, 6 g (5, 9 mMol) Kalium- persulfat zugegeben. Nach kurzem Schütteln wird das Gemisch 6 Tage bei 5 C aufbewahrt und gefiltert.
Das Filtrat wird 4 Stunden lang auf 905C erhitzt und nach dem Abkühlen mit un cl auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt. Nach weiteren 10 Minuten Kochzeit und erneutem Qbkühlen wird das pH mit Na triumcarbonat auf einen Wert von 1, 2 gebracht und das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Ace'ton extrahiert und die Acetonschicht eingedampft, wobei ein Kristallbrei anfallt. Das Kristall'isat wird von einem geringen Anteil an öligem Material durch Absaugen getrennt und mit wenig Aceton gewaschen. Man erhält 0, 6 g (54 % d. Th.) rohe, kristatlien 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyri don-3, 4-dicarbonsäure mit einem Zerse'tzungspunkt von 206 bi's 208 C.
Beispiel 6
Zu 1 g (4, 9 mMol) 3-Cyan-6-methyl-2-pyridon-4carbonsäuremethylester werden 10 ml einer 10 % igen Natronlauge gegeben. Im Ölbad wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht (Badtemp. 120 C) und dann nach Abkühlen mit 10 ml'Wasser verdünnt, wonach noch 25 mg in 1 ml Wasser gelöstes Eisen-Ii-sulat und 1, 6 g (5, 9 mMol) Kaliumpersulfat unter Eiskuhlung zugegeben werden. Nach kurzem Sohütteln wird das Gemisch 6 Tage lang bei 5 C aufbewahrt und dann fiLtriert. Das Filtrat wird 4 Stunden lang auf 90 C erhitzt und nach Abkühlen mit 2n HCl auf ein pH von 0, 4 eingestellt.
Nach weiterem 10 Minuten lan- gem Kochen und erneutem Abkühlen steflt man das pH mit Natriumcarbonat auf 1, 2 ein und dampft das Filtra, t im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und das Extrakt eingedampft, wobei eine Kristallmasse auskristallisiert. Die Kristallmasse wird durch Absaugen von öligen Anteilen ge- trennt und mit wenig Aceton gewaschen. Man erhält 0, 6 g rohe 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon-3, 4-dinar- bonsäure (Zers. 206-208 C C) Ausbeute 67 S).
Beispiel 7
1 g (4, 7 mMol) 6-Methyl-2-pyridon-3, 4-dicarbon savre w, ird in 20 ml 5 % iger natronlauge gelöst. Nach Abkühlen werden 0, 05 g in 2 ml Wasser gelöstes Mangansulfat und dann 1, 6 g (5, 9 mMol) Kaliumpersulfat zugegeben. Nach kurzem Schütteln wird das Gemisch 7 Tage lang bei 5 C aufbewahrt und dann filtriert. Das Filtrat wird 4 Std. lang auf 90 C erhitzt.
Nach Abkühlen wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1, 2 eingestellt und im Vakuum zur Trocken ge- dampft. Nach Aceton-Extraktion des Rückstandes wird aus dem Acetonextrakt das Aceton abdestilliert, wobei sich die Festtelchen almählich ausscheiden.
Die eine geringe Menge Öl enthaltendne kristalline Masse wird abgesaugt und mit etwas Aceton gewaschen. Man erhält rohe, kristalline 5-Hydroxy-6- me'hyl-2-pyrid'on-3, 4-dicarbonsäure, die bei 227 bis 228 C unter Zersetzung schmilzt.
Die gleichen Vorgänge werden in der obigen Reihenfolge wiederholt, nur wird das Mangansulfat durch die gleiche Menge (0, 05 g) Eisen-II-dElorid oder Eisen-II-oxalat ersetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst :
Ausbeute an Produkt Menge %
MnSO4 0,9 g 83 Fez12 0, 8 g 75
Fe (CO0) 2 0, 9 g 83
Beispiel 8
0, 5 g (2, 2 mMol) 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyrdion3, 4-dicarbonsäure-monohydrat werden mit 5 ml Phosphoroxychlorid gemischt. Das Gemisch wird im Olbad langsam erhitzt. Die Reaktion findet am Rück flués bei 105 C wahrend 8 Std. statt. Nach Abklihlen wird das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum sirupartigen Rückstand werden 5 g Eis gegeben, um die Restmenge des Phos- phoroxychlorids zu zersetzen.
Die wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt und 1 Std. lang gekocht. Nach Abkühlung wird mit Äther extrahiert. Nach Trocknung des Ätherextraktes mit wasserfreiem Natriumsulfat wird der Atlier abciestilliert. Man erhält 0, 45 g rohes kristallines Produkt, das sich bei 207-208 C zersetzt.
Die Ausbeute betragt 83 %.
Beispiel 9 1 g (4, 4 mMol) 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon- 3, 4-dicarbonsäure-monohydrat wird mit 5 ml Phosphoroxychlorid und 1, 2 g (5, 8 mMol) Phosphorpenta- chlorid gemischt. Das Gemisch wird im ) lbad langsam erhitzt. Unter lebhafter Gasentwicklung findet eine Reaktion statt. Während 1 Std. wird d'ie Bad temperatur auf 90 C erhöht und die Erwärmung 4 Std. bei dieser Temperatur fortgesetzt. Naclh Abkühlung wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert.
Zum sirupartigen Rückstand werden 10 g gestossenes Eis zur Zersetzung der noch vorhandenen Phosphorch'loride zugefügt. Die wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf ein pH von 0, 4 eingestellt und dann 1 Std. lang gekocht. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrait mit Natriumsulfat getrocknet und der Sither abd'estilliert. Es werden in 74 % iger Ausbeute 0, 8 g rohes kristallines Produkt erhalten, das sich bei 207-208 C zersetzt.
Beispiel 10
1 g (4, 4 mMol) 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridon3, 4-dicarbonsäure-monohydrat wird mit 5 ml Phosphroxyclorid und 1, 2 g (5, 8 mMoil) Phosphorpenta- chlorid gemischt und im Slbad langsam erhitzt. Die Reaktion findet umter beträchtlicher Chlorwasserstoffentwicklung statt. Im Verlaufe von 1 Std. wird die Temperatur des Bades auf 90 C erhöht und 4 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird un'ter vermindertem Druck destilliert und dem zurückbleibenden viskosen Stoff 10 g gestossenes Eis zugefügt, um die noch vorhandenen Phosphorch ! loride zu zersetzen.
Die entstandene wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 0, 4 eingestellt, worauf die Lösung 1 Std. lang gekocht und nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert wird. Die Äthe, rschicht wird tuber Natriumsulfat getrocknet und der Äther dann abdestiliert. Man erhält so (74% Aus boute) 0, 8 g rohe, kristalline 2-Chlor-5-hydroxy-6- methylpyridin-3, 4-dicarbonsäure, die sich bei 207 bis 208 C zersetzt.
Process for the production of 3, 4-dihydroxymethyl-5-yydroxy-6-methylpyridine (vitamin B6)
The invention relates to a new process for the production of 3, 4-dihydroxymethyl-5hydroxy-6-methypyridine (vitamin BE), which process enables simple and economical production of the same from esters of the 3-cyano-6-methyl- 2-pyridone 4-carboxylic acid allows. In addition, new and useful intermediate products arise when the process according to the invention is carried out, namely 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid and 5-hydroxy-6-methyl-2-pyrind-3,4-dicarboxylic acid.
The process according to the invention for the production of vitamin B6 is characterized by the following process steps:
Hydrolysis of an ester of 3-cyano-6-methyl-2prydione-4-carboxylic acid, persulfate oxidation of the 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid or its salve, chlorination of the 5-hydroxy-6- methyl-2-yridone-3,4-dicarboxylic acid, reduction of the 2-chloro-5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid formed and subsequent reduction of the 5-hydroxy-6-methyTpyridine-3,4-dicarboxylic acid formed Pyridoxine.
The above-mentioned persulfate oxidation can expediently be carried out with potassium and / or sodium and / or ammonium persulfate (as a rule at least one of the three persulfates mentioned is used). Such a conversion is known as Elbs persulfate oxidation.
The inventive method can, for example starting from a lower alkyl or.
Aryl esters of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid, can be reproduced by the scheme shown in the drawing.
The substituent R accordingly denotes a lower alkyl or an aryl group.
The invention is to be explained in more detail and by way of example below in the sequence of the method steps shown.
The first process step of the invention is the hydrolysis of an ester of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid. Suitable starting compounds are the lower alkyl esters of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid, e.g. B. the methyl, ethyl, propyl and butyl esters. If appropriate, an aryl radical (for example 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid pheny-ester) can also be used as the starting compound. These starting compounds can be prepared by means of the reaction of the corresponding lower alkyl or arylacetonyloxalate with cyanamide according to the known method described in Chem. Ber. 49, 2489-90 (1958) can be easily prepared.
Inorganic acids, such as hydrochloric acid, nitric or phosphoric acid, are suitable as hydrolyzing agents; organic acids such as tartaric, oxalic or acetic acid; inorganic bases, e.g. B. the hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals.
These agents can usually be used in the form of aqueous solutions, and the concentration of the latter can vary within a wide range; In general, a concentration of 3 to 10% is used for acids and a concentration of 5 to 15% for alkalis.
The temperatures suitable for the hydrolysis are approximately between room temperature and 130 ° C., but expediently they should be above the boiling point of the alcohol formed by the hydrolysis of the selected ester. A suitable hydrolysis temperature for 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4 methyl carboxylate can, for example, be in the range from 70 to 120.degree. C. and that for the ethyl ester in the range from 80 to 130.degree. The duration of the hydrolysis can vary from 5 to 30 hours, depending on the type and concentration of the hydrolyzing agent used.
The resulting mixture of reactants, which was obtained by acid hydrolysis, is kept cold overnight, with colorless crystalline platelets or prisms forming. These are filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a new precipitate of 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid in the form of crystalline platelets or prisms. The 6-methyl-2-pyrdione-3,4-dicarboxylic acid is usually obtained in monohydrate form, which is converted into free 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid by means of complete dehydration in an Abderhalden dryer. can be delt.
The production of the intermediate was explained above in the case that the hydrolysis was carried out using an acid.
If a lye or an alkaline earth metal salt is used in the hydrolysis, the alkali metal or alkaline earth metal salt of 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid cannot be separated from the reaction mixture formed by the hydrolysis, even if the same for is placed in a refrigerator for a long time. Therefore, if the intermediate product is to be obtained in free form, the reaction mixture should be neutralized with an acid before further treatment.
The following chemical reaction takes place in the first process step:
EMI2.1
In the second process step according to the invention, the 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid or its monohydrate or its alkali metal salt is subjected to Elbe's persulfate oxidation in an aqueous alkaline medium, whereby 5-hydroxy-6-methyl 2-pyridone -3, 4-dicarboxylic acid is formed.
Since Elbe's persulfate oxidation is preferably carried out in an aqueous alkaline medium, an aqueous solution of the compound should be added by adding a suitable amount of alkali, depending on whether it is free 3-methyl-2-prydon-3,4-dicarboxylic acid or it Monohydrate or its alkali metal salt used will be adjusted to be weakly alkaline.
Furthermore, as can be seen from the present description, the liquid reaction mixture which was obtained by hydrolysis of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid with an alkaline agent, optionally after setting a suitable pH value, can be used directly ( that is, without separating off the 6-methyl-2-pyridone-3, 4-dicarboxylic acid formed) use.
The term Elbe persulfate reaction is known to mean the overall stage in which the 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid is reacted with persulfate in an aqueous alkaline medium and the resulting reaction mixture is subsequently treated with an acid, with 5-Hydroxy-6-methyl-2-pyridone-3, 4-dicarboxylic acid is formed, while the term oxidation denotes the stage in which the 6-methyl-2-pyridone-3, 4-dicarboxylic acid reacted with persulfate and as a result, a sulfonic ester group is introduced into the 5-position of the 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid.
An aqueous alkaline solution is suitable as the reaction medium for the oxidation, e.g. B. one which preferably contains 1-10 wt.% Of the hydroxide, carbonate or bicarbonate of an alkali or alkaline earth metal.
The suitable oxidation temperature is in the range from -5 to -130 C, in particular between 0 and 10 C. The oxidation time required is usually two or seven days, but can be shortened by stirring or other suitable measures.
The desired oxidation can expediently be carried out in the presence of a caíalysator, which is advantageous with regard to an improved yield and the shortening of the oxidation period.
Suitable catalysts are iron (II) sulfate, iron (II) chloride, iron (II) oxalate, manganese sulfate, etc. Suitable reactants for the instantaneous oxidation are sodium persulfate, potassium persulfate, ammonium persulfate and mixtures of these; Such agents can expediently be used in a molar amount which is the same as or slightly greater than that of the 6-IVethyl-2-pyridone-3, 4-dicarboxylic acid used or its monchydrate or alkali metal salt.
The 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridan-3,4-dicarboxylic acid obtained in this way is a new product, hitherto unknown to the person skilled in the art, the selective oxidation of 2-pyridone-I (erns in its 5-position also being new and only such a selective oxidation enables the synthesis of vitamin B6 from the esters of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid.
After the oxidation process has ended, the resulting reaction mixture, which can optionally be filtered to remove solid particles, is conveniently adjusted to a pH of about 1.2 with an acid and then evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue obtained is washed with an organic solvent, e.g. B. acetone, ethanol, methanol, etc. extracted, forming a krisíallines, a small amount of oily substance-containing product.
The latter can be crystallized out again from acetone and water in order to obtain pure crystalline 5-hydroxy6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid.
The chemical reaction that takes place in the second procedural step according to the invention can be represented by the following formulas:
EMI3.1
In the third process step according to the invention, the 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid is chlorinated, whereby 2-chloro-5-hydroxy6-methylpryidn-3,4-dicarboxylic acid is formed.
The dicarboxylic acid III or its monohydrate, depending on which of the two results from the second process step, can be reacted with an anionic chlorine-releasing agent.
A suitable chlorinating agent is phosphorus oxychloride alone or in conjunction with phosphorus pentachlroid. According to a preferred embodiment, the compound III or its monohydrate is suspended in phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride is added to this suspension, whereupon a reaction takes place with the evolution of hydrogen chloride gas. The reaction mixture, which is acidic because of the phosphoric acid formed, is treated with alkali metal carbonate, whereby the remaining chlorinating agent is broken down and the phosphoric acid is neutralized, while the resulting intermediate product is rapidly hydrolyzed. The mixture thus treated is washed with a solvent, e.g.
B. ether, benzene, chloroform, etc. extracted, with the usual 2-chloro-5-hydroxy-6-methyTpyridin-
3, 4-dicarboxylic acid (compound IV) or its monohydrate is obtained.
The chlorination process described above can be carried out using about 1 to 2.5 moles of the chlorinating agent per mole of the starting compound. The suitable chlorination temperature can be approximately in the range from 70 to 1201 ° C., while the suitable chlorination time can be between 30 minutes and 4 hours.
The reaction taking place here can be represented by the following chemical formulas:
EMI3.2
In the fourth process step according to the invention, the 2-chloro-5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid (IV) or its monohydrate is subjected to a catalytic reduction, whereby 5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid arises.
For this purpose, the compound IV or its monohydrate can be dissolved in an aqueous alkaline solution (which contains enough sodium or potassium hydroxide to neutralize the hydrochloric acid formed during the reduction) and this solution can then be subjected to a catalytic reduction in an autoclave.
In practice the catalytic reduction can preferably be carried out under increased pressure, e.g. B. hydrogen pressure of 40 to 65 atm., But especially from 20 to 30 atm., Can be carried out.
The suitable reaction temperature can be in the range from about 20 to 80 ° C. and the suitable reaction time between about 2 and 5 hours. In order to carry out the instant reaction, a well-known hydrogenation catalyst such as a renenickel or platinum catalyst can be advantageously used.
After the catalytic reduction has ended, the catalyst is separated from the reaction mixture by filtering, the filtrate obtained is acidified with an acid and then evaporated to dryness under reduced pressure, 5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid (V) being obtained .
The reduction conversion that takes place in this process step can be expressed using the following chemical formulas:
EMI4.1
The 5-hydroxy-6-methy; pyrindine-3,4-dicarboxylic acid obtained can easily be converted into vitamin B6 (pyridoxine) if a sodium borohydride-aluminum chloride reduction system is used (cf.
Journal of the American Chemical Society 80, 6244-9, 1958). If the vitamin B6 synthesis starting from the esters of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid is carried out in the manner described herein, the desired vitamin B6 is obtained in a significantly increased yield and medium simplified process steps.
example 1
20 g of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid ethyl ester and 500 ml of 3% aqueous hydrochloric acid solution are placed in a 1 liter Erlenmeyer flask equipped with a cooler. The mixture is boiled in an oil bath at 115 to 1201 C for 20 hours while the ester gradually dissolves. The resulting solution is yellow at first and then becomes straw-colored (pale yellow). The reaction mixture is placed in a refrigerator overnight, during which time colorless crystalline flakes are formed.
The crystallized mass is filtered, whereby 15.9 g of crude crystalline substance are obtained as the first crop. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure and the remaining mass is treated with 100 ml of water, 1.8 g of undissolved crystalline product being collected as the second crop. The total amount (16.7 g) of the crude crystalline product is boiled with 90 ml of water and then filtered in order to remove traces of the crystalline material which is soluble in hot water.
The filtrate is cooled at 0 to 5 ° C., 16.5 g of a crystalline product which disintegrates at 230 to 232 ° C. being separated off. Yield: 78.9%. By recrystallizing this product again from water, pure crystalline 6-methyl-2-pyridon-3, 4-d * carboxylic acid monohydrate is obtained, which disintegrates at 240 C.
For C8H7O5N # H2O eNechneï: N 6, 51 H20 8, 27% found: N 6, 58 H20 8, 24%
10 g of 6-methyl-2-pyrid'one-3,4-dicarboxylic acid monohydrate and then 200 μ of a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution are poured into a 500 ml Erllenmeyer flask.
The solution is cooled to 5 C; To this end, a solution of 0.25 g of iron (II) sulfate in 5 ml of water is added together with 15.8 g of potassium persulfate and the whole thing is shaken at 5 ° C. for one hour. The liquid mixture is placed in the cold for 6 days at 5 C and then filtered off. The filtrate is heated to 90 ° C. for 4 hours. After cooling, about 16 ml of concentrated hydrochloric acid are added in order to adjust the pH to 1.2. The liquid is evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is extracted with acetone, after which the solvent is distilled off from the acetone extract in order to obtain a crystalline mass with a low content of oil-containing material. The oil-containing material is removed by suction filtration and the remaining crystalline mass is washed with a small amount of cold acetone. 9.0 g of a crystalline crude product which decomposes at 222 to 224 ° C. are obtained.
The desired pure 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridone-3, 4-dicarboxylic acid monohydrate is obtained by recrystallization, and it settles at 227 to 228 C. Yield: 84%.
For C8H7O, 3N H20 calculated: C 41, 57 H 3, 92% found: C 41, 67 H 3, 9%
5 g of 5-hydroxy-6-methyl-2-pyrdione-3,4-dicarboxylic acid monohydrate and 75 ml of phosphorus oxychloride are placed in a 200 ml Erlenmeyer flask, which has a condenser with a calcium chloride tube. 11.3 g of phosphorus pentachloride are added to the suspension. The mixture is gradually heated in the oil bath, a reaction taking place with evolution of hydrogen chloride gas. The bath temperature is increased to 90 ° C. over the course of one hour and heating is continued at this temperature for 4 hours.
After the reaction had ended, the phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure. A viscous substance remains, to which 500 g of crushed ice are added. The aqueous solution is then adjusted to a pH of 0.4 by adding about 8 g of sodium carbonate.
The solution is boiled for an hour and, after cooling, extracted with Sither. The ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent is removed therefrom by distillation. This gives 4.2 g of a crystalline crude product which decomposes at 207 to 208.degree. In the presence of an aqueous ferric chloride solution, the product takes on a purple color and is positive for the Beilstein Retkion to detect the presence of the hydroxyl group and chlorine. Pure, crystalline 2-chloro-5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid monohydrate which decomposes at 217 to 217.5 ° C. is obtained by recrystallization from water.
The yield is 77%.
For C8H6O5NCI-H20 calculated: N 5, 61 Cl 14, 20% found: N 5, 67 Ci 14, 53%
An autoclave with a capacity of 100 ml is filled with 2 g of 2-chloro-5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid monohydrate dissolved in 25 ml of aqueous 3% sodium hydroxide solution, and about 0.3 g of Raney nickel catalyst admitted. Hydrogen is added to this mixture at 180 C under 60 atm.
Pressure directed. The reduction takes place with stirring at 55 to 60 C for 3 hours. After the reaction has ended, the catalyst is separated from the reaction mixture by filtration, the filtrate is adjusted to a pH of 1.2 and evaporated to dryness under reduced pressure. 10 ml of cold water are added to the residue obtained and the mixture is left to stand. After filtration, 1.7 g of crystalline crude product, which decomposes at 254 to 256 ° C., is obtained as an unplasted substance.
The latter is dissolved in 8 ml of 6% strength aqueous sodium hydroxide solution and then treated with 8 ml of 6% strength aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystalline mass is collected by filtration and washed with water, ethanol and ether.
Pure crystalline 5-hydroxy-6-methylpyri din-3,4-dicarboxylic acid is obtained in a yield of 81%.
For C $ HE05N calculated: N 7, 22% found: N 7, 11%
The 5-hydroxy-6-methylpyridine-3, 4-dicarboxylic acid obtained is then treated with a reduction system consisting of sodium borohydride and aluminum chloride, as mentioned. implemented, the two carboxyl groups are reduced to hydroxymethyl groups and pyridoxine is obtained.
The following examples indicate variants that relate to the individual steps of the process.
Example 2
10 ml of an aqueous sodium hydroxide solution are added to 1.0 g (0.0049 mol) of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid methyl ester. The resulting mixture is refluxed in an oil bath at 120 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is adjusted to a pH of 0 with 6N HCl. This solution is kuhlges'bellt, without removing the solid particles from it, until white crystal sheets form. 0.8 g of the desired 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid which melts at 232 to 233 ° C. with decomposition is obtained.
Yield: 73%.
Example 3
1.7 g of methyl 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylate are mixed with 40 ml of an aqueous solution containing 5% sulfuric, nitric, tartaric or formic acid at 120 ° C. in an oil bath hydrolyzed for 10 hours and at reflux for 20 hours. When the mixture is cooled, a crystalline mass is formed, from which, after filtration at 233.5-234C, falling, crystalline 6-methyl-2-pyrido, n-3, 4-dicarboxylic acid are obtained.
The analysis results can be seen from the following table: Heating for 10 hours Heating for 20 hours Hydrolyzing agent Quantity Yield Quantity Yield g% g% 5% H2S04--0, 65 95 5% HNO3 0, 6 68, 8 0, 6 68, 8 5% H3PO4 - - 0.7 80.6 5% tartaric acid ---- 5% HCOOH ----
As these details show, the mixture still contains a larger amount of unreacted methylene acid even after 20 hours of heating if 5% tartaric acid or formic acid was used as the hydrolyzing agent.
In order to carry out effective hydrolysis with these acids, a higher concentration of these acids or a longer heating time is therefore necessary.
Example 4
1.7 g of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid methyl ester are mixed with 40 ml of a 5- (or 10) percent aqueous solution of sodium carbonate or bicarbonate in an oil bath (temperature 120 ° C.) on the rock - Flow hydrolyzed. After the prescribed time, 1N HCl is added to the reaction mixture up to a pH of 0.4. The solution is boiled for 10 minutes to dissolve the solid particles.
After cooling off the clear solution, crystalline 6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid which cracks at 233.5 to 234.0 C is obtained according to the following table:
Heating 10 hours Heating 20 hours Hydrolyzing agent Quantity Yield Quantity Yield 9% g%
5% Ba (OH) 2 - - - 5% Na2CO3 0, 5 57, 6 0, 55 63, 2 10% Na2CO3 0, 4 46, 4 0, 6 68, 8
5% NaHCOs ---- 10% NaHCOs
As can be seen, a larger amount of unconverted methyl ester remains in the resulting mixture even after heating for 20 hours if 5% Ba (OH) 2 or 5 or 10% NaHCO3 is used.
In order to be able to carry out the hydrolysis successfully with these agents, a higher concentration or a long heating period should be selected.
Example 5
1 g (4.9 mmol) of 3-cyano-6-methyl-2-pyridone-4-carboxylic acid ethyl ester is added to 10 ml of 10% strength sodium hydroxide solution. The mixture is refluxed for 5 hours in an oil bath (bath temperature 120 ° C.). After cooling, it is diluted with 10 ml of water and, while cooling with ice, 2.5 mg of iron (II) sulfate dissolved in 1 ml of water and 1.6 g (5.9 mmol) of potassium persulfate are added. After brief shaking, the mixture is stored at 5 ° C. for 6 days and filtered.
The filtrate is heated to 905C for 4 hours and, after cooling, is adjusted to a pH of 0.4 with uncl. After a further 10 minutes of boiling time and renewed cooling, the pH is brought to a value of 1.2 with sodium carbonate and the mixture is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is extracted with Ace'ton and the acetone layer is evaporated down, a slurry of crystals being obtained. The crystals are separated from a small proportion of oily material by suction and washed with a little acetone. 0.6 g (54% of theory) of crude, crystalline 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid with a decomposition point of 206 to 208 ° C. is obtained.
Example 6
10 ml of a 10% sodium hydroxide solution are added to 1 g (4.9 mmol) of methyl 3-cyano-6-methyl-2-pyridon-4-carboxylate. The oil bath is refluxed for 5 hours (bath temperature 120 ° C.) and then, after cooling, it is diluted with 10 ml of water, after which 25 mg of iron sulphate dissolved in 1 ml of water and 1.6 g (5.9 mmol) Potassium persulfate can be added while cooling with ice. After a short shaking, the mixture is stored at 5 ° C. for 6 days and then filtered. The filtrate is heated to 90 ° C. for 4 hours and, after cooling, adjusted to a pH of 0.4 with 2N HCl.
After a further 10 minutes of boiling and cooling again, the pH is adjusted to 1.2 with sodium carbonate and the filter is evaporated to dryness in vacuo. The residue is extracted with acetone and the extract is evaporated, a mass of crystals crystallizing out. The crystal mass is separated from oily fractions by suction and washed with a little acetone. 0.6 g of crude 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridone-3,4-dinaronic acid (decomp. 206-208 C C) yield 67 S) is obtained.
Example 7
1 g (4.7 mmol) of 6-methyl-2-pyridone-3, 4-dicarbon saver w, is dissolved in 20 ml of 5% sodium hydroxide solution. After cooling, 0.05 g of manganese sulfate dissolved in 2 ml of water and then 1.6 g (5.9 mmol) of potassium persulfate are added. After brief shaking, the mixture is stored at 5 ° C. for 7 days and then filtered. The filtrate is heated to 90 ° C. for 4 hours.
After cooling, the pH is adjusted to 1.2 with hydrochloric acid and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. After the residue has been extracted with acetone, the acetone is distilled off from the acetone extract, with the small festoons gradually separating out.
The crystalline mass containing a small amount of oil is filtered off with suction and washed with a little acetone. Crude, crystalline 5-hydroxy-6-methyl-2-pyrid'on-3,4-dicarboxylic acid which melts at 227 to 228 ° C. with decomposition is obtained.
The same processes are repeated in the above order, only the manganese sulphate is replaced by the same amount (0.05 g) of iron (II) chloride or iron (II) oxalate.
The results obtained are summarized in the following table:
Yield of product amount%
MnSO4 0.9 g 83 Fez12 0.8 g 75
Fe (CO0) 2 0.9 g 83
Example 8
0.5 g (2.2 mmol) of 5-hydroxy-6-methyl-2-pyrdione-3,4-dicarboxylic acid monohydrate are mixed with 5 ml of phosphorus oxychloride. The mixture is slowly heated in an oil bath. The reaction takes place on reflux at 105 C for 8 hours. After cooling, the phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure. 5 g of ice are added to the syrupy residue in order to decompose the remaining amount of phosphorus oxychloride.
The aqueous solution is adjusted to a pH of 0.4 with sodium carbonate and boiled for 1 hour. After cooling, it is extracted with ether. After drying the ether extract with anhydrous sodium sulphate, the atlier is distilled off. 0.45 g of crude crystalline product which decomposes at 207-208 ° C. is obtained.
The yield is 83%.
Example 9 1 g (4.4 mmol) of 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridone-3,4-dicarboxylic acid monohydrate is mixed with 5 ml of phosphorus oxychloride and 1.2 g (5.8 mmol) of phosphorus pentachloride. The mixture is slowly heated in the oil bath. A reaction takes place with vigorous evolution of gas. During 1 hour d'ie bath temperature is increased to 90 C and heating continued for 4 hours at this temperature. After cooling, the phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo.
10 g of crushed ice are added to the syrupy residue to decompose the phosphorus chlorides still present. The aqueous solution is adjusted to a pH of 0.4 with sodium carbonate and then boiled for 1 hour. After cooling, the mixture is extracted with ether, the extract is dried with sodium sulfate and the sither is distilled off. 0.8 g of crude crystalline product which decomposes at 207-208 ° C. is obtained in a 74% yield.
Example 10
1 g (4.4 mmol) of 5-hydroxy-6-methyl-2-pyridon3, 4-dicarboxylic acid monohydrate is mixed with 5 ml of phosphorus chloride and 1.2 g (5.8 mmol) of phosphorus pentachloride and slowly heated in a bath . The reaction takes place with considerable evolution of hydrogen chloride. In the course of 1 hour, the temperature of the bath is increased to 90 ° C. and held at this temperature for 4 hours. After cooling, the mixture is distilled under reduced pressure and 10 g of crushed ice are added to the remaining viscous substance in order to remove the remaining phosphorus! to decompose loride.
The resulting aqueous solution is adjusted to pH 0.4 with sodium carbonate, whereupon the solution is boiled for 1 hour and, after cooling, is extracted with ether. The ether layer is dried over sodium sulfate and the ether is then distilled off. In this way (74% from boute) 0.8 g of crude, crystalline 2-chloro-5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dicarboxylic acid, which decomposes at 207 to 208C, is obtained.