CH395999A - Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   a-Pyrrolidirlo-valerophenollell   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   a-Pyrrolidin o-valerophenonen    der Formel:
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, oder von Säure  Additionssalzen    dieser Basen.



   Substanzen der obigen Formel bzw. ihre Salze, z. B. die Hydrohalogenide, besitzen gute zentral erregende Wirkung ohne   unerwünschteNebenwirkungenl,    wie Kreislaufwirkungen.



   Diese Wirkung ist für die erfindungsgemäss her  stellbare    Verbindungen sehr spezifisch. Geringfügige Abweichungen von der angegebenen Formel   (1)      üh-    ren, wie sich gezeigt hat, zu einer Herabsetzung oder zum Verlust der zentral   stimullerenden    Wirkung oder zum Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. Zum Beispiel geht die zentral erregende Wirkung in folgenden Fällen teilweise oder ganz   verloren:    wenn ein Substituent R in einer anderen Stellung als der p Stellung ist oder, wenn er im Benzolkern mehrfach auftritt (z.

   B. 3,4-Di-R- oder   3,4,5-Tri-R-Verbindun-      gen);    wenn im Substituenten R Alkyl- oder Alkoxy   gruppen mit mehr als s einem C-Atom auftreten; ; wenn    die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert wird; wenn das Wasserstoffatom am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe zersetzt wird; oder wenn die   Propyigruppe    am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe mit weniger als 3   C-Atomen    ersetzt wird.



   Die beschriebenen neuen a-Pyrrolidino-valerophenone (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein gegebenenfalls am Stickstoff   mono-    oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel :
EMI1.2     
 unter wasserfreien Bedingungen mit einem   piR-    Phenyl-magnesiumhalogenid umsetzt und die gebil   dete    organometallische Verbindung hydrolysiert. Die Umsetzung kann z. B. in wasserfreiem   Äther    oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur oder erhöh  ter    Temperatur vorgenommen werden.



   Die   Säure-Additionssalze    der Basen entsprechend Formel (I) kann man in üblicherWeise   durch      Uniset-    zen der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,
Citronensäure und dergleichen, erhalten.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-,   Hilfs- und    Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden, z. B. in Form von   Tabletten    oder Dragees mit etwa 5 bis 60 mg Wirkstoff oder von Suppositorien mit etwa 10 bis 60 mg Wirkstoff.



   Beispiel
Eine Grignard-Lösung, hergestellt aus 17 g Brombenzol in 100 ml absolutem   Ather    und 2,5 g Magnet siumspänen, wird unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung von 14 g   a-Pyrrolidino-n-valerian-    säureamid in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 10   StuPdsPa     auf Rückfluss erhitzt. Man zersetzt das   Reaktionsu    produkt mit Eis und verdünnter Salzsäure, schüttelt die organische Phase zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, macht die vereinigten salzsauren Auszüge mit verdünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Benzol aus. Die benzolische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2n Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 17 g a-Pyrrolidino-n-valerophenon-monohydrat-Hydrochlorid, Smp.   1041060    C.    a - Pyrrolidino -n-valerophenon-Hydrochlorid    und sein Hydrat sind fast unlöslich in Aceton, leicht löslich in Wasser, Methanol und Alkohol. Sie lassen sich sehr gut umkristallisieren aus der   Sfachen    Menge Aceton unter Zusatz von etwa 1 Mol   H2O.    Man erhält direkt   91-94 %    des Rohproduktes an reiner Substanz und nach Aufarbeitung der Mutterlauge 98 %.



  Die so erhaltene Substanz hat den Schmelzpunkt 104 bis   1060 C,    welcher sich nach Austreiben von 6% H2O auf   169-1700    C (wasserfreie Form) erhöht.



   Bei gleichem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsmaterialien ferner z. B. a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon
Hydrochlorid, Smp. 1770 C,    a-Pyrrolidino-p-methyl-n-valerophenon-   
Hydrochlorid, Smp. 1780 C, sowie    a-Pyrrolidino-p-chlor-n-valeroph, enon-   
Hydrochlorid, Smp.   203-2080    C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidinovalerophenonen der Formel: EMI2.1 worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, oder von Salzen dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls am Stickstoff mono-oder oder disubstitu- inertes Carbonsäureamid der Formel: EMI2.2 unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phe nyimagnesium-halogenid umsetzt, die gebildete or gunometalliscae Verbindung hydrolysiert und das Produkt als freie Base oder in Form eines Säure- Additionssalzes gewinnt.