Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidirlo-valerophenollell
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Pyrrolidin o-valerophenonen der Formel:
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worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, oder von Säure Additionssalzen dieser Basen.
Substanzen der obigen Formel bzw. ihre Salze, z. B. die Hydrohalogenide, besitzen gute zentral erregende Wirkung ohne unerwünschteNebenwirkungenl, wie Kreislaufwirkungen.
Diese Wirkung ist für die erfindungsgemäss her stellbare Verbindungen sehr spezifisch. Geringfügige Abweichungen von der angegebenen Formel (1) üh- ren, wie sich gezeigt hat, zu einer Herabsetzung oder zum Verlust der zentral stimullerenden Wirkung oder zum Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. Zum Beispiel geht die zentral erregende Wirkung in folgenden Fällen teilweise oder ganz verloren: wenn ein Substituent R in einer anderen Stellung als der p Stellung ist oder, wenn er im Benzolkern mehrfach auftritt (z.
B. 3,4-Di-R- oder 3,4,5-Tri-R-Verbindun- gen); wenn im Substituenten R Alkyl- oder Alkoxy gruppen mit mehr als s einem C-Atom auftreten; ; wenn die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert wird; wenn das Wasserstoffatom am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe zersetzt wird; oder wenn die Propyigruppe am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe mit weniger als 3 C-Atomen ersetzt wird.
Die beschriebenen neuen a-Pyrrolidino-valerophenone (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel :
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unter wasserfreien Bedingungen mit einem piR- Phenyl-magnesiumhalogenid umsetzt und die gebil dete organometallische Verbindung hydrolysiert. Die Umsetzung kann z. B. in wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur oder erhöh ter Temperatur vorgenommen werden.
Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel (I) kann man in üblicherWeise durch Uniset- zen der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,
Citronensäure und dergleichen, erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-, Hilfs- und Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten oder Dragees mit etwa 5 bis 60 mg Wirkstoff oder von Suppositorien mit etwa 10 bis 60 mg Wirkstoff.
Beispiel
Eine Grignard-Lösung, hergestellt aus 17 g Brombenzol in 100 ml absolutem Ather und 2,5 g Magnet siumspänen, wird unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung von 14 g a-Pyrrolidino-n-valerian- säureamid in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 10 StuPdsPa auf Rückfluss erhitzt. Man zersetzt das Reaktionsu produkt mit Eis und verdünnter Salzsäure, schüttelt die organische Phase zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, macht die vereinigten salzsauren Auszüge mit verdünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Benzol aus. Die benzolische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2n Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 17 g a-Pyrrolidino-n-valerophenon-monohydrat-Hydrochlorid, Smp. 1041060 C. a - Pyrrolidino -n-valerophenon-Hydrochlorid und sein Hydrat sind fast unlöslich in Aceton, leicht löslich in Wasser, Methanol und Alkohol. Sie lassen sich sehr gut umkristallisieren aus der Sfachen Menge Aceton unter Zusatz von etwa 1 Mol H2O. Man erhält direkt 91-94 % des Rohproduktes an reiner Substanz und nach Aufarbeitung der Mutterlauge 98 %.
Die so erhaltene Substanz hat den Schmelzpunkt 104 bis 1060 C, welcher sich nach Austreiben von 6% H2O auf 169-1700 C (wasserfreie Form) erhöht.
Bei gleichem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsmaterialien ferner z. B. a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon
Hydrochlorid, Smp. 1770 C, a-Pyrrolidino-p-methyl-n-valerophenon-
Hydrochlorid, Smp. 1780 C, sowie a-Pyrrolidino-p-chlor-n-valeroph, enon-
Hydrochlorid, Smp. 203-2080 C.
Process for the preparation of α-pyrrolidirlovalerophenollell
The invention relates to a process for the preparation of new a-pyrrolidine o-valerophenones of the formula:
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where R is hydrogen, a chlorine atom, a methyl or a methoxy group, or acid addition salts of these bases.
Substances of the above formula or their salts, e.g. The hydrohalides, for example, have good central excitatory effects without undesirable side effects such as circulatory effects.
This effect is very specific for the compounds which can be produced according to the invention. As has been shown, slight deviations from the specified formula (1) lead to a reduction or loss of the central stimulating effect or to the occurrence of undesirable side effects. For example, the central excitatory effect is partially or completely lost in the following cases: if a substituent R is in a position other than the p position or if it occurs several times in the benzene nucleus (e.g.
B. 3,4-Di-R or 3,4,5-Tri-R compounds); if alkyl or alkoxy groups with more than one carbon atom occur in the substituent R; ; when the oxo group is reduced to the hydroxy group; when the hydrogen atom on the tertiary carbon atom is decomposed by an alkyl group; or if the propylene group on the tertiary carbon atom is replaced by an alkyl group with fewer than 3 carbon atoms.
The novel a-pyrrolidino-valerophenones (I) described are obtained according to the invention by adding a carboxamide of the formula, optionally mono- or disubstituted on the nitrogen:
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reacted under anhydrous conditions with a piR-phenyl-magnesium halide and hydrolyzed the formed organometallic compound. The implementation can e.g. B. be made in anhydrous ether or tetrahydrofuran at room temperature or elevated temperature.
The acid addition salts of the bases corresponding to formula (I) can be prepared in a customary manner by uniset- zen the bases with suitable inorganic or organic acids, such as
Hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid,
Tartaric acid, maleic acid, oxalic acid,
Citric acid and the like.
The products with a centrally stimulating effect obtainable according to the invention can be administered in suitable application forms using the customary carriers, auxiliaries and fillers, e.g. B. in the form of tablets or dragees with about 5 to 60 mg of active ingredient or of suppositories with about 10 to 60 mg of active ingredient.
example
A Grignard solution, prepared from 17 g of bromobenzene in 100 ml of absolute ether and 2.5 g of magnetic siumspänen, is slowly mixed with a solution of 14 g of a-pyrrolidino-n-valeric acid amide in 150 ml of absolute dioxane while stirring and cooling . The mixture is heated to reflux for 10 hours while stirring. The reaction product is decomposed with ice and dilute hydrochloric acid, the organic phase is extracted twice with dilute hydrochloric acid, the combined hydrochloric acid extracts are made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with benzene. The benzene solution is washed three times with water, dried over sodium sulfate, acidified with 2N hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo.
Recrystallization from acetone gives 17 g of a-pyrrolidino-n-valerophenone monohydrate hydrochloride, m.p. 1041060 C. a - Pyrrolidino-n-valerophenone hydrochloride and its hydrate are almost insoluble in acetone, easily soluble in water, methanol and Alcohol. They can be recrystallized very well from six times the amount of acetone with the addition of about 1 mol of H2O. 91-94% of the pure substance of the crude product is obtained directly, and 98% after working up the mother liquor.
The substance thus obtained has a melting point of 104 to 1060 C, which increases to 169-1700 C (anhydrous form) after 6% H2O has been expelled.
Using the same procedure as in the aforementioned example, appropriate starting materials also give z. B. a-pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenone
Hydrochloride, m.p. 1770 C, a-pyrrolidino-p-methyl-n-valerophenone
Hydrochloride, m.p. 1780 C, and a-pyrrolidino-p-chloro-n-valeroph, enone
Hydrochloride, m.p. 203-2080 C.