DE963513C

DE963513C - Process for the preparation of therapeutically valuable condensation products from Diels-Alder addition compounds of dienes to quinones

Info

Publication number: DE963513C
Application number: DEF16979A
Authority: DE
Inventors: Dr Dr H C Gerhard Domagk; Dr Siegfried Petersen
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-03-05
Filing date: 1955-03-05
Publication date: 1957-05-09

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Kondensationsprodukten aus Diels-Alder -Anlagerungsverbindungen von Dienen an Chinone Während in der Literatur zahlreiche Beispiel für Monosemicarbazone von Dienaddukten an Chinone genannt werden (L. F. Fieser und A. M. Process for the production of therapeutically valuable condensation products from Diels-Alder addition compounds of dienes to quinones While in literature numerous examples of monosemicarbazones of diene adducts with quinones can be mentioned (L. F. Fieser and A. M.

Seligman, Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 68, 1935, S. I747; L. J. Smith und L. R. Hac, J. Am. Seligman, Ber. German chem. Ges., Vol. 68, 1935, p. 1747; L. J. Smith and L. R. Hac, J. Am.

Chem. Soc., Bd. 58, I936, S. 229; L. F. Fieser und A. M. Seligman, J. Am. Chem. Soc., Bd. 56, 1934, S. 2690), wird nur an einer einzigen StelIe (W. Albrecht, Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 348, 1906, S.3I), ein Disemicarbazon einer solchenVerbindung erwähnt. Auch mit Thiosemicarbazid und Garbonsäurehydraziden setzen sich diese Addukte nurieinmal uln. Chem. Soc., Vol. 58, 1936, p. 229; L. F. Fieser and A. M. Seligman, J. Am. Chem. Soc., Vol. 56, 1934, p. 2690), is only mentioned in a single place (W. Albrecht, dear. Ann. d. Chem., Vol. 348, 1906, p.3I), a disemicarbazone of such a compound mentioned. These adducts also set up with thiosemicarbazide and carboxylic acid hydrazides only once uln.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß Aminoguanidin und seine Derivate mit solchen Addukten zu zweiseitigen Umsetzungsprodukten reagieren und daß man wertvolle Kondensationsprodukte erhält, wenn man die Anlagerungsprodukte von einem Mol eines Diens an ein Mol eines p-Benzo- oder Naphthochinons mit Aminoguanidin oder seinen Derivaten mit freier H@N-N-Gruppe umsetzt. Als Dienanlagerungsprodukte seien die Umsetzungsprodukte von I Mol Butadien, Isopren, 2, 3-Dimethylbutadien, 2-Chlorbutadien oder anderen substituierten Butadienen an p-Benzo- bzw. Naphthochinon und ihre Derivate genannt. Auch die An- lagerungsprodukte von cyclischen Dienen an die genannten Chinone, wie Cyclopentadienchinon (5,8-Dioxo-1,4-endomethylen-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin) und Cyclohexadienchinon (5, 8-Dioxo-I, 4-endoäthylen- I, 4, 5,8, 9, io-hexahydronaphthalin) seien genannt. Eine Zusammenfassung über die in Frage kommenden Dien-Addukte an Chinone findet sich in Organic Reactions, Bd. 5, 1949, S. I36 bis I92. Für das vorliegende Verfahren kommen die Produkte in Frage, welche I Mol des Diens auf I Mol Chinon enthalten. In contrast, it has now been found that aminoguanidine and its derivatives react with such adducts to form bilateral reaction products and that one valuable Condensation products obtained when the addition products of one mole of a Diene to one mole of a p-benzo or naphthoquinone with aminoguanidine or his Reacts derivatives with free H @ N-N group. As diene addition products are the Reaction products of 1 mole of butadiene, isoprene, 2,3-dimethylbutadiene, 2-chlorobutadiene or other substituted butadienes on p-benzo- or naphthoquinone and their derivatives called. Also the arrival storage products of cyclic dienes the quinones mentioned, such as cyclopentadienequinone (5,8-dioxo-1,4-endomethylene-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalene) and cyclohexadienequinone (5, 8-dioxo-1, 4-endoethylene-1, 4, 5,8, 9, io-hexahydronaphthalene) are mentioned. A summary of the diene adducts in question is at Quinones can be found in Organic Reactions, Vol. 5, 1949, pp. 136-192. For the present Processes are the products in question, which 1 mole of the diene to 1 mole of quinone contain.

Diese Anlagerungsprodukte werden nun erfindungsgemäß mit Aminoguanidin und seinen Derivaten umgesetzt. Neben dem Aminoguanidin selbst kommen seine aliphatisch oder aromatisch substituierten Derivate in Frage, soweit sie noch eine freie H2N-N-Gruppe enthalten. Genannt seien 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Phyenyl-, 4-Benzylaminoguanidin, weiterhin Nitroaminoguanidin und Äthylenaminoguanidin. According to the invention, these addition products are now mixed with aminoguanidine and its derivatives implemented. In addition to the aminoguanidine itself, there are also aliphatic types or aromatically substituted derivatives in question, provided they still have a free H2N-N group contain. 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-phyenyl-, 4-benzylaminoguanidine, furthermore nitroaminoguanidine and ethylene aminoguanidine.

Diese Aminoguanidine werden in Form ihrer Salze verwendet. Dile Reaktion wird vorteilhaft in wäßriger oder wäßrigalkoholischer Lösung vorgenommen. Sie vollzieht sich schon unter verhältnismäßig milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von o bis 600, und führt überraschenderweise meist sofort zu den Bisguanylhydrazonen des eingesetzten Dienchinons. Die Monoderivate sind schwerer und meist nur in unreiner Form zu fassen, während - wie bekannt - mit anderen Hydrazinderivaten, z. B. Semicarbazid, meist die Monoderivate gebildet und die zweiseitigen Umsetzungsprodukte oft nicht analysenrein gefaßt werden können. These aminoguanidines are used in the form of their salts. Dile reaction is advantageously carried out in an aqueous or aqueous alcoholic solution. She accomplishes even under relatively mild conditions, e.g. B. at temperatures of o to 600, and surprisingly usually leads immediately to the bisguanylhydrazones of the dienquinone used. The mono derivatives are heavier and usually only impure To take form, while - as is known - with other hydrazine derivatives, z. B. Semicarbazide, mostly the mono derivatives are formed and the bilateral reaction products often not can be taken analytically pure.

Die neuen Produkte fallen in Form ihrer Salze an. Man kann aus diesen die zugrunde liegenden Basen durch schwache Alkalien, z. B. Ammoniak, in Freiheit setzen. The new products come in the form of their salts. One can from these the underlying bases by weak alkalis, e.g. B. ammonia, in freedom set.

Die Bisguanylhydrazone der Dienchinone sind chemotherapeutisch wertvoll. Sie besitzen vor allem einen starken bakteriostatischen Effekt gegen Diphtheriebakterien. Hier zeichnen sich besonders die Derivate des 5, 8-Dioxo-I, 4-endomethylen-i, 4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalins (Cyclopentadienchinon) aus. Ihre Wirkung gegen Diphtheriebakterien liegt bei der Verbindung des Beispiels 1 bzw. 2 in der Größenordnung von 1:1 000 000 und je nach Stamm sogar darüber. Bei anderen Beispielen erreicht sie I:I00000 und höher. Außerdem zeigen die genannten Verbindungen eine unerwartete In-vitro-Wirkung gegen Trypanosoma brucei. The bisguanylhydrazones of the dienquinones are chemotherapeutically valuable. Above all, they have a strong bacteriostatic effect against diphtheria bacteria. The derivatives of 5, 8-dioxo-1, 4-endomethylene-i, 4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalene (cyclopentadienequinone). Their effect against diphtheria bacteria is of the order of 1: 1,000 for the compound of Example 1 or 2 000 and, depending on the tribe, even more. In other examples it reaches I: 100000 and higher. In addition, the compounds mentioned show an unexpected in vitro effect against Trypanosoma brucei.

Beispiel I 68 g (1/2 Mol) Aminoguanidinbicarbonat werden mit 40 ccm konzentrierter Salpetersäure (D = 1,5) und 300 ccm Wasser in der Wärme gelöst. Man kühlt die Lösung nun auf 300 ab und fügt 34,8 g = 2/10 Mol Cyclopentadienchinon, gelöst in 200 ccm Methanol, hinzu. Nach kurzer Zeit scheidet sich das Bisguanylhydrazonnitrat unter geringer Wärmeentwicklung in gelblichen Kristallen ab. Man rührt das Gemisch noch 2 Stunden, saugt die Kristalle ab und wäscht die neue Verbindung mit Wasser, Methanol und Ather. Um Verfärbungen zu vermeiden, trocknet man vorteilhaft bei niederer Temperatur. Ausbeute 73,5 g. Die Verbindung färbt sich im Schmelzpunktsröhrchen zunehmend dunkler, ohne einen klaren Zersetzungspunkt zu zeigen. Example I 68 g (1/2 mole) of aminoguanidine bicarbonate are added with 40 cc concentrated nitric acid (D = 1.5) and 300 ccm of water dissolved in the heat. Man the solution now cools down to 300 and adds 34.8 g = 2/10 mol of cyclopentadienequinone, dissolved in 200 cc of methanol, added. After a short time, the bisguanyl hydrazone nitrate separates with low heat development in yellowish crystals. The mixture is stirred another 2 hours, sucks off the crystals and washes the new compound with water, Methanol and ether. In order to avoid discoloration, it is best to dry at lower Temperature. Yield 73.5g. The compound changes color in the melting point tube increasingly darker without showing a clear decomposition point.

Man kann das Cyclopentadienchinonbisguanylhydrazonnitrat der Formel umkristallisieren, indern man es in der dreifachen Menge Dimethylformamid bei 40a löst und mit der sechsfachen Menge Wasser versetzt. Die Verb in dung kristallisiert langsam im Eisschrank.One can use the cyclopentadienequinone bisguanylhydrazone nitrate of the formula recrystallize by dissolving it in three times the amount of dimethylformamide at 40a and adding six times the amount of water. The compound slowly crystallizes in the refrigerator.

Unter ähnlichen Bedingungen läßt sich mit Aminoguanidinsulfat das entsprechende Sulfat herstellen, welches sich bei etwa 2300 unter Gasentwicklung zersetzt. Under similar conditions, aminoguanidine sulfate can do this produce the corresponding sulphate, which is produced at around 2300 with evolution of gas decomposed.

-Beispiel 2 Man löst 68 g (t/2 Mol) Aminoguanidinbicarbonat in einer Mischung von 40 ccm konzentrierter Salzsäure und 125 ccm Wasser. Sodann fügt man 34,8 g = 2/10 Mol Cyclopentadienchinon in 200 ccm Methanol hinzu und hält die Temperatur bei 15° Die Lösung bleibt klar. Erst nach Zugabe von 50 ccm konzentrierter Salzsäure, verdünnt mit 200 ccm Wasser, kristallisiert das Hydrochlor-id des Cyclopentadienchinonbisguanylhydrazonsüber Stunden langsam aus. Ausbeute 66 g. Example 2 Dissolve 68 g (t / 2 mol) of aminoguanidine bicarbonate in a Mixture of 40 cc of concentrated hydrochloric acid and 125 cc of water. Then one adds 34.8 g = 2/10 mol of cyclopentadienequinone in 200 cc of methanol are added and the temperature is maintained at 15 ° The solution remains clear. Only after adding 50 ccm of concentrated hydrochloric acid, diluted with 200 cc of water, the hydrochloride of the cyclopentadienequinone bisguanylhydrazone crystallizes over Hours slowly. Yield 66 g.

Die Verbindung löst sich in heißem Wasser mit gelber Farbe. Nach Zusatz von Salzsäure wird die Farbe der Lösung heller. Es scheiden sich schöne rhombische grünlichweiße Kristalle ab. Die Analyse paßt auf die Formel Die Verbindung zeigt keinen Schmelzpunkt.The compound dissolves in hot water with a yellow color. After adding hydrochloric acid, the color of the solution becomes lighter. Beautiful rhombic greenish-white crystals are deposited. The analysis fits the formula The compound shows no melting point.

Zur Herstellung der freien Base erhitzt man g g des beschriebenen Hydrochlorids in I50 ccm halbverdünntem Methanol zum Sieden und fügt Ioo ccm konzentrierte Ammoniaklösung hinzu. Man erhält eine klare gelbe Lösung, die beim Abkühlen gelblich glitzernde und voluminöse Kristalle abscheidet. To prepare the free base, g g of the one described is heated Boil the hydrochloride in 150 cc of semi-diluted methanol and add 100 cc of concentrated Add ammonia solution. A clear yellow solution is obtained which is yellowish on cooling glittering and voluminous crystals are deposited.

Die Verbindung färbt sich über I500 langsam orangerot und zersetzt sich bei etwa 238 0 unter Gasentwicklung.The compound slowly turns orange-red above 1500 and decomposes at about 238 0 with evolution of gas.

Beispiel 3 Zu einer Lösung von 38 g bromwasserstoffsaurein Äthylenaminoguanidin in 200 ccm Wasser und 20 ccm konzentrierter Salzsäure tropft man bei 400 innerhalb von t/2 Stunde eine Lösung von I7,2 g Cyclopentadienchinon in 100 ccm Alkohol und hält die Mischung eine weitere Stunde bei 400 P,eim Abkühlen und Anreiben scheiden sich 45 g gelbliche Kristalle ab. Diese werden in I50 ccm warmem Wasser neu gelöst. Nach Zugabe von 50 ccm konzentrierter Salzsäure scheidet sich das Cyclopentadienchinonbisäthylenguanylhydrazonhydrochlorid als hellgelbe Kristalle aus. Die Verbindung enthält 4 Mol Kristallwasser und zersetzt sich bei etwa 2580 Beispiel + Eine wie im Beispiel 2 hergestellte Lösung von l/2 Mol Aminoguanidinhydrochlorid wird langsam mit einer siedendheißen Lösung von 37,6 g (2/10 Mol) dimethylbutadienchinon (Anlagerungsprodukt von 2, 3-Dimethylbutadilen an p-Benzochinon) in 300 ccm Alkohol versetzt. Das zunächst ausgefallene Chinonaddukt geht innerhalb von 2 Stunden klar in Lösung. Beim Abkühlen erhält man zunächst etwas Harz, das verworfen wird. Der Alkohol wird im Vakuum abgedampft; die gewünschte Verbinduiig kristallisiert nun langsam in harten gelblichen Kristallen aus. Diese werden heiß in Wasser gelöst; das Dimethylbutadienchinonbisguanylhydrazonhydrochlorid kristallisiert nach Zugabe voll Salzsäure wieder aus. Das Produkt zeigt keinen Schmelzpunkt. Example 3 To a solution of 38 g of hydrobromic acid in ethylene aminoguanidine in 200 cc of water and 20 cc of concentrated hydrochloric acid is added dropwise at 400 within of t / 2 hours a solution of 17.2 g of cyclopentadienequinone in 100 cc of alcohol and keep the mixture for another hour at 400 P, while cooling and rubbing it separates 45 g of yellowish crystals form. These are redissolved in 150 cc of warm water. After the addition of 50 cc of concentrated hydrochloric acid, the cyclopentadiene-quinonebisethylenguanylhydrazone hydrochloride separates as light yellow crystals. The compound contains 4 moles of water of crystallization and decomposes at about 2580 Example + A solution of l / 2 prepared as in Example 2 Moles of aminoguanidine hydrochloride is slowly mixed with a boiling solution of 37.6 g (2/10 mol) dimethylbutadienequinone (adduct of 2,3-dimethylbutadilene of p-benzoquinone) in 300 cc of alcohol. The quinone adduct that initially failed goes into solution within 2 hours. When it cools down, you get something at first Resin that is discarded. The alcohol is evaporated in vacuo; the desired Compound now slowly crystallizes out in hard yellowish crystals. These are dissolved in water while hot; the dimethylbutadienequinone bisguanylhydrazone hydrochloride crystallizes out again after the addition of full hydrochloric acid. The product shows no melting point.

Beispiel 5 Ersetzt man im Beispiel 2 das Cyclopentadienchinon durch die äquivalente Menge Butadienchinon, so erhält man bei gleicher Arbeitsweise eine Verbindung, welche sich bei etwa 228 bis 2300 zersetzt. Die Analyse paßt auf die Formel Beispiel 6 Zu einer salzsauren Lösung von 1/2 Mol Aminoguanidinhydrochlorid gibt man bei 400 eine Lösung von 30 g Cyclopentadiennaphthochinon in Alkohol.Example 5 If the cyclopentadienequinone is replaced in Example 2 by the equivalent amount of butadienequinone, a compound which decomposes at about 228 to 2300 is obtained with the same procedure. The analysis fits the formula EXAMPLE 6 A solution of 30 g of cyclopentadiene naphthoquinone in alcohol is added at 400 to a hydrochloric acid solution of 1/2 mole of aminoguanidine hydrochloride.

Die zunächst klare Lösung scheidet nach einigen Tagen gelbliche Kristalle aus, die, aus einer großen Menge Methanol umkristallisiert, fast weiß anfallen.The initially clear solution separates out yellowish crystals after a few days which, recrystallized from a large amount of methanol, are almost white.

Die Verbindung der Formel The compound of the formula

Claims

slowly decomposes at 2000, less at 2200 PATENT CLAIM: Process for the production of therapeutically valuable condensation products Diels-Alder addition compounds of dienes to quinones, characterized in that that the addition products of one mole of a diene with one mole of a p-benzo or naphthoquinones with 2 moles of aminoguanidine or its derivatives with a free H2N-N group, advantageously in aqueous or aqueous alcoholic solution at 0 to 600.

Documents considered: Dear. Ann. d. Chem., Vol. 302, 1898, pp. 311 to 332; J. Pharm. Soc. Japan, Vol. 72, 1952, pp. 1047 to 1050 (referenced in Chemical Abstracts, 1952, column Io286g to i to column Io287a); Vol. 73, 1953, Pp. 20 to 23 (reported in Chemical Abstracts, 1954, column 229 c); Z. Naturf., Vol. 7b, I952, pp. 446 to 462.