Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen
Es wurde gefunden, dass man wertvolle Guanylhydrazone erhält, wenn man ein Anlagerungsprodukt aus einem Mol eines Diens mit konjugierten Doppelbindungen und einem Mol eines p-Benzo- oder Naphthochinons mit Aminoguanidin oder einem Derivat davon, das eine freie
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<tb> -N-NH2-Oruppe
<tb> aufweist, kondensiert. Als Dienanlagerungsprodukte seien genannt die Umsetzungsprodukte von einem Mol Butadien, Isopren, 2,3-Dimethyl-butadien, 2 Chlor-butadien oder einem andern substituierten Butadien mit gegebenenfalls substituiertem p-Benzobzw. Naphthochinon. Auch die Anlagerungsprodukte von cyclischen Dienkomponenten an die genannten Chinone, wie z. B. Cyclopentadienchinon und Cyclohexadienchinon, seien genannt.
Eine Zusammenfassung über die in Frage kommenden Dien-Addukte an Chinone findet sich in Organic Reactions 5, 136 bis 192 (1949). Für das vorliegende Verfahren kommen lediglich die Produkte in Frage, welche ein Mol der Dienkomponente auf ein Mol Chinon enthalten.
Diese Anlagerungsprodukte werden nun erfindungsgemäss mit Aminoguanidin oder einem Derivat davon kondensiert. Neben dem Aminoguanidin selbst kommen seine aliphatisch oder aromatisch substituierten Derivate in Frage, soweit sie noch eine freie
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<tb> -N-NH2-Gruppe
<tb> enthalten. Genannt seien 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Phenyl-, 4-Benzyl-aminoguanidin, weiterhin Nitroaminoguanidin und Äthylenaminoguanidin.
Diese Aminoguanidine werden zweckmässig in Form ihrer Salze verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in wässriger oder wässrigalkoholischer Lösung vorgenommen. Sie vollzieht sich schon unter verhältnismässig milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von 0-60", und führt überraschenderweise meist sofort zu den Bis-guanylhydrazonen des eingesetzten Dienchinons. Die Monoderivate sind schwerer und meist nur in unreiner Form zu fassen, während - wie bekannt - mit andern Hydrazinderivaten, z. B. Semicarbazid, meist die Monoderivate gebildet und die zweiseitigen Umsetzungsprodukte oft nicht analysenrein gefasst werden können.
Die neuen Produkte fallen gewöhnlich in Form ihrer Salze an. Man kann aus diesen die zugrunde liegenden Basen durch schwache Alkalien, z. B.
Ammoniak, in Freiheit setzen.
Die Bis-guanylhydrazone der Dienchinone sind chemotherapeutisch wertvoll. Sie besitzen vor allem einen starken bakteriostatischen Effekt gegen Diphtherie-Bakterien. Hier zeichnen sich besonders die Bis-guanylhydrazone des S,s-Dioxo-l 4-methylen- 1,4,5,8,9,1 O-hexahydro-naphthalins (Cyclopentadienchinons) aus. Auch die Monoguanylhydrazone weisen dieselben chemotherapeutischen Eigenschaften, jedoch in etwas schwächerem Masse auf.
Beispiel 1
68 g = (1± Mol) Aminoguanidin-bicarbonat wer len mit 40 cms konzentrierter Salpetersäure (d = 1,5) und 300 cms Wasser in der Wärme aufgelöst. Man kühlt nun auf 300 ab und fügt 34,8 g = 2110 Mol Cyclopentadienchinon, gelöst in 200 cms Methanol, hinzu. Nach kurzer Zeit scheidet sich das Bis-guanylhydrazon-nitrat unter geringer Wärmebildung in gelblichen Kristallen ab. Man rührt 2 Stunden lang nach, saugt ab und wäscht die neue Verbindung mit Wasser, Methanol und Äther. Um Verfärbungen zu vermeiden, trocknet man vorteilhaft bei niederer Temperatur. Ausbeute 73,5 g. Die Verbindung färbt sich im Schmelzpunktsröhrchen zunehmend dunkler, ohne einen klaren Zersetzungspunkt zu zeigen.
Man kann das Cyclopentadienchinon-bisguanylhydrazonnitrat der Formel
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umkristallisieren, indem man es in der dreifachen Menge Dimethylformamid bei 40O löst und mit der sechsfachen Menge Wasser versetzt. Die Verbindung kristallisiert im Eisschrank langsam wieder aus.
Unter ähnlichen Bedingungen lässt sich mit Aminoguanidinsulfat das entsprechende Sulfat herstellen, welches sich bei etwa 2300 unter Gasentwicklung zersetzt.
Beispiel 2
Man löst 68 g (1/2 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat in einer Mischung von 40 cms konzentrierter Salzsäure und 125 cms Wasser. Sodann fügt man 34,8 g = 2lto Mol Cyclopentadienchinon in 200 cm3 Methanol hinzu und hält die Temperatur bei 15".
Die Lösung bleibt klar. Erst nach Zugabe von 50 cms konzentrierter Salzsäure, verdünnt mit 200 cm3 Wasser, kristallisiert das Chlorhydrat des Cyclopentadienchinon-bisguanylhydrazons über Stunden langsam aus. Ausbeute 66 g.
Die Verbindung löst sich in heissem Wasser mit gelber Farbe. Nach Zusatz von Salzsäure wird die Farbe der Lösung heller. Es scheiden sich schöne rhombische, grünlichweisse Kristalle ab. Die Analyse passt auf die Formel
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Die Verbindung zeigt keinen Schmelzpunkt. Zur Herstellung der freien Base erhitzt man 9 g des beschriebenen Chlorhydrates in 150 cms halbverdünntem Methanol zum Sieden und fügt 100 cm5 konzentrierte Ammoniaklösung hinzu. Man erhält eine klare gelbe Lösung, die beim Abkühlen gelblich glitzernde und voluminöse Kristalle abscheidet.
Die Verbindung färbt sich über 1500 langsam orangerot und zersetzt sich bei etwa 238 unter Gasentwicklung.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 38 g bromwasserstoffsaurem Äthylenaminoguanidin in 200 cm3 Wasser und 20 cm3 konzentrierter Salzsäure tropft man bei 40O innerhalb von 1/2 Stunde eine Lösung von 17,2 g Cyclopentadienchinon in 100 cm9 Alkohol und hält die Mischung eine weitere Stunde bei 40". Beim Abkühlen und Anreiben scheiden sich 45 g gelblicher Kristalle ab. Diese werden in 150 cm5 warmem Wasser neu gelöst. Nach Zugabe von 50 cm3 konzentrierter Salzsäure scheidet sich das Cyclopentadienchinon-bis-äthylenguanylhydrazon-chlorhydrat in hellgelber Form aus.
Die Verbindung enthält 4 Mol Kristallwasser und zersetzt sich bei etwa 258O.
Beispiel 4
Eine wie in Beispiel 2 hergestellte Lösung von 1/2 Mol Aminoguanidin-chlorhydrat wird langsam mit einer siedend heissen Lösung von 37,6 g (2llo Mol) Dimethylbutadienchinon (Anlagerungsprodukt von 2,3-Dimethyl-butadien an p-Benzochinon) in 300 cm5 Alkohol versetzt. Das zunächst ausgefallene Chinonaddukt geht innerhalb von 2 Stunden klar in Lösung.
Beim Abkühlen erhält man zunächst etwas Harz, das verworfen wird. Der Alkohol wird im Vakuum abgedampft; die gewünschte Verbindung kristallisiert nun langsam in harten gelblichen Kristallen aus. Diese werden heiss in Wasser gelöst; das Dimethylbutadien chinon- bisguanylhydrazon- chlorhydrat kristallisiert nach Zugabe von Salzsäure wieder aus. Das Produkt zeigt keinen Schmelzpunkt.
Beispiel 5
Ersetzt man in Beispiel 2 das Cyclopentadienchinon durch die äquivalente Menge Butadienchinon, so erhält man bei gleicher Arbeitsweise eine Verbindung, welche sich bei etwa 2282300 zersetzt. Die Analyse passt auf die Formel
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Beispiel 6
Zu einer salzsauren Lösung von 1/2 Mol Aminoguanidin-chlorhydrat gibt man bei 40O eine Lösung von 30 g Cyclopentadien-naphthochinon in Alkohol.
Die zunächst klare Lösung scheidet nach einigen Tagen gelbliche Kristalle aus, die, aus einer grossen Menge Methanol umkristallisiert, fast weiss anfallen.
Die Verbindung der Formel
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zersetzt sich langsam bei 200", stärker bei 220O.
Process for the preparation of guanylhydrazones
It has been found that valuable guanylhydrazones are obtained if an adduct of one mole of a diene with conjugated double bonds and one mole of a p-benzo or naphthoquinone with aminoguanidine or a derivative thereof is free
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<tb> -N-NH2 group
<tb> has condensed. Diene addition products include the reaction products of one mole of butadiene, isoprene, 2,3-dimethyl-butadiene, 2-chloro-butadiene or another substituted butadiene with optionally substituted p-benzo or. Naphthoquinone. The addition products of cyclic diene components to the quinones mentioned, such as. B. cyclopentadienequinone and cyclohexadienequinone may be mentioned.
A summary of the possible diene adducts with quinones can be found in Organic Reactions 5, 136 to 192 (1949). For the present process, only those products are suitable which contain one mole of the diene component for one mole of quinone.
According to the invention, these addition products are then condensed with aminoguanidine or a derivative thereof. In addition to the aminoguanidine itself, its aliphatically or aromatically substituted derivatives come into question, provided they are still free
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<tb> -N-NH2 group
<tb> included. 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-phenyl-, 4-benzyl-aminoguanidine, also nitroaminoguanidine and ethylene-aminoguanidine may be mentioned.
These aminoguanidines are expediently used in the form of their salts. The reaction is advantageously carried out in an aqueous or aqueous-alcoholic solution. It takes place under relatively mild conditions, e.g. B. at temperatures of 0-60 ", and surprisingly leads immediately to the bis-guanylhydrazones of the dienequinone used. The mono derivatives are more difficult and usually only in impure form, while - as is known - with other hydrazine derivatives, e.g. Semicarbazide, mostly formed by mono derivatives and the bilateral reaction products often cannot be collected in an analytically pure manner.
The new products usually come in the form of their salts. From these, the underlying bases can be replaced by weak alkalis, e.g. B.
Ammonia, set free.
The bis-guanylhydrazones of the dienquinones are chemotherapeutically valuable. Above all, they have a strong bacteriostatic effect against diphtheria bacteria. The bis-guanylhydrazones of S, s-dioxo-1,4-methylene-1,4,5,8,9,1 O-hexahydro-naphthalene (cyclopentadienequinone) are particularly notable here. The monoguanyl hydrazones also have the same chemotherapeutic properties, but to a somewhat weaker extent.
example 1
68 g = (1 ± mol) aminoguanidine bicarbonate are dissolved in the heat with 40 cms of concentrated nitric acid (d = 1.5) and 300 cms of water. The mixture is now cooled to 300 and 34.8 g = 2110 mol of cyclopentadienequinone, dissolved in 200 cms of methanol, are added. After a short time, the bis-guanylhydrazone nitrate separates out in yellowish crystals with low heat generation. The mixture is stirred for 2 hours, filtered off with suction and the new compound is washed with water, methanol and ether. In order to avoid discoloration, it is advantageous to dry at a low temperature. Yield 73.5g. The compound turns darker and darker in the melting point tube without showing a clear decomposition point.
One can use the cyclopentadienequinone bisguanylhydrazone nitrate of the formula
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recrystallize by dissolving it in three times the amount of dimethylformamide at 40O and adding six times the amount of water. The compound slowly crystallizes out again in the refrigerator.
Under similar conditions, aminoguanidine sulfate can be used to produce the corresponding sulfate, which decomposes at around 2300 with evolution of gas.
Example 2
68 g (1/2 mol) of aminoguanidine bicarbonate are dissolved in a mixture of 40 cms of concentrated hydrochloric acid and 125 cms of water. Then add 34.8 g = 2lto moles of cyclopentadienequinone in 200 cm3 of methanol and keep the temperature at 15 ".
The solution remains clear. Only after the addition of 50 cms of concentrated hydrochloric acid, diluted with 200 cm3 of water, does the hydrochloride of cyclopentadienequinone bisguanylhydrazone slowly crystallize out over a period of hours. Yield 66g.
The compound dissolves in hot water with a yellow color. After adding hydrochloric acid, the color of the solution becomes lighter. Beautiful rhombic, greenish-white crystals separate. The analysis fits the formula
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The compound shows no melting point. To prepare the free base, 9 g of the hydrochloride described are heated to boiling in 150 cms of semi-diluted methanol and 100 cm5 of concentrated ammonia solution is added. A clear yellow solution is obtained which, on cooling, separates out yellowish, glittering and voluminous crystals.
The compound slowly turns orange-red over 1500 and decomposes at around 238 with evolution of gas.
Example 3
A solution of 17.2 g of cyclopentadienequinone in 100 cm of alcohol is added dropwise at 40 ° to a solution of 38 g of ethylene aminoguanidine hydrobromide in 200 cm3 of water and 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid, and the mixture is kept at 40 "for a further hour. On cooling and rubbing, 45 g of yellowish crystals separate out. These are redissolved in 150 cm5 of warm water. After the addition of 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid, the cyclopentadienequinone bis-ethylenguanylhydrazone chlorohydrate separates out in a light yellow form.
The compound contains 4 moles of water of crystallization and decomposes at about 2580.
Example 4
A solution of 1/2 mol of aminoguanidine chlorohydrate prepared as in Example 2 is slowly mixed with a boiling hot solution of 37.6 g (2100 mol) of dimethylbutadienequinone (adduct of 2,3-dimethylbutadiene with p-benzoquinone) in 300 cm5 Alcohol added. The initially precipitated quinone adduct dissolves in a clear solution within 2 hours.
When it cools down, some resin is initially obtained which is discarded. The alcohol is evaporated in vacuo; the desired compound then slowly crystallizes out in hard yellowish crystals. These are dissolved in hot water; the dimethylbutadiene quinone bisguanylhydrazone chlorohydrate crystallizes out again after the addition of hydrochloric acid. The product shows no melting point.
Example 5
If the cyclopentadienequinone is replaced by the equivalent amount of butadienequinone in Example 2, a compound which decomposes at about 2282300 is obtained with the same procedure. The analysis fits the formula
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Example 6
A solution of 30 g of cyclopentadiene naphthoquinone in alcohol is added at 40 ° to a hydrochloric acid solution of 1/2 mol of aminoguanidine chlorohydrate.
The initially clear solution separates out yellowish crystals after a few days, which, recrystallized from a large amount of methanol, are almost white.
The compound of the formula
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slowly decomposes at 200 ", more at 220O.