DE887810C - Process for the preparation of lactones of the cyclopentanophenanthrene series - Google Patents

Process for the preparation of lactones of the cyclopentanophenanthrene series

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DE887810C
DE887810C DEB4258D DEB0004258D DE887810C DE 887810 C DE887810 C DE 887810C DE B4258 D DEB4258 D DE B4258D DE B0004258 D DEB0004258 D DE B0004258D DE 887810 C DE887810 C DE 887810C
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cyclopentanophenanthrene
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Fritz Dr Johannessohn
Josef Dr Kraus
Erich Dr Rabald
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Cyclopentanophenanthre#nreihe Cholestenon wurde schon mit Oxalsäurediäthylester kondensiert und das hierbei entstehende Kondensationsprodukt durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in ein Lacton umgewandelt (Helv. Chim. Acta, Bd. 21, S. 1717 [1938]). Andere Lactone von Verbindungen der Cyclopentanophenanthrenreihe sind bisher nicht bekanntgeworden.Process for the preparation of lactones of the cyclopentanophenanthre series Cholestenone has already been condensed with diethyl oxalate and the resulting product Condensation product converted into a lactone by treatment with hydrobromic acid (Helv. Chim. Acta, vol. 21, p. 1717 [1938]). Other lactones from compounds of the Cyclopentanophenanthrene series have not yet become known.

Es wurde nun gefunden, daß man in analoger Weise aus Ketonen der Ätiocholan- und Pregnanreihe Lactone erhalten kann, die im Gegensatz zu dem physiologisch so gut wie unwirksamen Lacton des Cholestenons überraschenderweise eine ausgesprochene Herzwirksamkeit zeigen. Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge die Umsetzung derartiger Ketone, z. B. Testosteron, Androstendion, Progesteron, Dehydroandrosteron, Corticosteron, mit Oxalsä-Liredialkylestern und Überführung dieser Ester nach üblichen Methoden in die entsprechenden Lactone. Für die Lactonisierung der Oxalsäureester können mit Vorteil Halogenwasserstoffe, gasförmig oder in organischen Lösungsmitteln gelöst, zur Anwendung gelangen.It has now been found that ketones of the Ätiocholan- and pregnan series lactones can be obtained, which in contrast to the physiologically so well as ineffective lactone of cholestenone surprisingly a pronounced one Show cardiac effectiveness. The subject of the present invention is therefore the implementation such ketones, e.g. B. testosterone, androstenedione, progesterone, dehydroandrosterone, Corticosterone, with Oxalsä-Liredialkylestern and conversion of these esters according to the usual Methods in the corresponding lactones. For the lactonization of oxalic acid esters can advantageously be hydrogen halides, in gaseous form or in organic solvents solved, come to use.

Die Eigenschaften der neuen Verbindungen können verändert und insbesondere ihre Wirksamkeit und Wasserlöslichkeit gelegentlich erhöht werden, wenn man Derivate der Cyclopentanophenanthrenreihe, wie Ester oder Äther, insbesondere Glykoside, die auch zur Salzbildung befähigte saure Gruppen enthalten können, der verfahrensgemäßen Kondensation und Lactonbildung -unterwirft. Die Wirksamkeit der Verfahrensprodukte ist etwa zehnmal so hochwie die derDigitalispräparate und entspricht in ihrer Größenordnung derjenigen des Strophanth*ins. So ergeben während der erstell Stunde nach der Injektion sistolischen Stillstand am isolierten Froschherzen z. B. das Testosteronlacton in einer Konzentration von i:2ooooo und das Testösteronlactonglukosid in einer solchen von 1:300000. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens liegt vor allem darin, daß man nach ihm in die Lage versetzt ist, derartig hochwirksame Herzmittel unabhängig von einem pflanzlichen Ausgangsmaterial. auf rein chemischem Wege unmittelbar in reiner und kristalliner Form herzustellen, wobei man durch die Wahl der Ausgangsmaterialien ohne weiteres in der Lage ist, die Eigenschaf ten der Endprodukte in stets reproduzierbarerWeise zu ändern. Demgegenüber muß man die Digitalis- und Strophanthinwirkstoffe so hinnehmen, wie sie von den Pflanzen geliefert und aus ihnen durch teilweise recht komplizierte Extraktionsmethoden gewonnen werden. Beispiel i Eine Lösung von 6,3 9 TestOsterOll in IOG ccm absolutem Äther wird mit 15 ccm frisch destilliertem Oxalsä-urediäthylester versetzt. Zu diesem Gemisch werden 1,2 g Natrium, -die in 6o ccm frisch destilliertem absolutem Alkohol gelöst sind, gegeben. Man läßt zwei Tage im Eisschrank stehen, gibt 2oo cem Alkohol zu, destilliert den Äther ab und verstift den gebildeten Ester mit 18 cem einer 5o'/oi,-,en wäßrigcn Kalilauge auf dem Wasserbad unter Ausschluß von Luft. Dabei fällt ein gelblichweißes Salz aus, das abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Das Salz wird dann mit verdünnter Essigsäure zerlegt und -die gebildete Säure mit Äther aufgenommen. Hierauf wird der Äther im Vakuum abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 40 ccm Eisessig gelöst, in welchen 0,4 9 wasserfreier Bromwasserstoff eingeleitet worden sind. Man kocht kurze Zeit, dampft, wenn nötig, etwas Eisessig im Vakuum ab und erhält ein schön kristallisiertes Testosteron-2-oxalolacton-(3), welches schr luftempfindlich ist und deshalb vor Luft geschützt werden muß. Ausbeute 65 1/o der Theorie.The properties of the new compounds can be changed and, in particular, their effectiveness and water solubility occasionally increased if derivatives of the cyclopentanophenanthrene series, such as esters or ethers, in particular glycosides, which can also contain acidic groups capable of salt formation, are subjected to the condensation and lactone formation according to the process. The effectiveness of the process products is about ten times as high as that of the digitalis preparations and corresponds in their order of magnitude to that of the strophanth * ins. So during the hour created after the injection sistolic standstill on the isolated frog heart z. B. the testosterone lactone in a concentration of i: 2ooooo and the testosterone lactone glucoside in a concentration of 1: 300,000. A particular advantage of the method is, above all, that according to it one is able to use such highly effective cardiac agents independently of a herbal starting material. directly in pure and crystalline form by a purely chemical route, whereby one is easily able to change the properties of the end products in a reproducible way through the choice of the starting materials. On the other hand, the digitalis and strophanthin active ingredients have to be accepted as they are supplied by the plants and obtained from them by sometimes very complicated extraction methods. Example I A solution of 6.3 9 TestOsterOll in IOG cc of absolute ether is added urediäthylester-Oxalsä with 15 cc of freshly distilled. To this mixture 1.2 g of sodium, -the in 6o cc f driven distilled absolute alcohol are dissolved, added. The mixture is left to stand for two days in the refrigerator, 200 cem of alcohol is added, the ether is distilled off, and the ester formed is pinned with 18 cem of a 50% aqueous potassium hydroxide solution on a water bath with the exclusion of air. A yellowish-white salt precipitates out, which is filtered off with suction and washed with water. The salt is then decomposed with dilute acetic acid and the acid formed is taken up with ether. The ether is then evaporated in vacuo. The evaporation residue is dissolved with 40 cc of glacial acetic acid, into which 0.4 g of anhydrous hydrogen bromide has been introduced. It is boiled for a short time, if necessary, some glacial acetic acid is evaporated in vacuo and a nicely crystallized testosterone-2-oxalolactone- (3) is obtained, which is extremely sensitive to air and must therefore be protected from air. Yield 65 1 / o of theory.

In der gleichen Weise wie vorher -werden. der Testosteronglulcosidooxalosäureester und sein Lactoll hergestellt, indeem man nicht vom freien Testosteron, _ sondern vom Testosteronglukosid oder besser noch von dessen Acetylverbindung ausgeht. Beispiel 2 Es wird wie im Beispiel i verfahren, nur wird an Stelle des Testosterons das Corticosteron be- nutzt. Ausbeute an Corticosteronlacton etwa 370/0. Bei spiel 3 Es wird Progesteron wie im Beispiel i mit Oxalsäurediäthylester umgesetzt. Dann wird mit Halogenwasserstoffsäure in Eisessiglösung das Lacton hergestellt, wIelches eine ausgesprochene Wirkung im Froschversuch zeigt. Ausbeute 41 '/0.In the same way as before -being. the Testosteronglulcosidooxalosäureester and his Lactoll made indeem you do not run out of free testosterone, _ but by Testosteronglukosid or better yet from its acetyl. Example 2 procedure is as i in the example, except that uses the corticosterone loading instead of testosterone. Yield of corticosterone lactone about 370/0. In game 3 Progesterone is reacted with diethyl oxalate as in Example i. Then the lactone is produced with hydrohalic acid in glacial acetic acid solution, which shows a pronounced effect in the frog experiment. Yield 41 '/ 0.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von oß g Natrium in 2o, ccm absolutem Alkohol werden 5,o g Androstendion und 4,5 ccm Oxalsäurediäthylester gefügt. Nach 18 Stunden ist die Masse fest geworden. Man gibt 50 ccm Alkohol und 15 ccm 51/o-ig.- Kalilauge zu, "erwärmt eine Stunde auf demWasserbad, kühlt und saugt vom entstanden-en Niederschlag ab. Dieser wird in Wasser gelöst, die Lösung angesäuert und ausgeäthert. Die- Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand unterwirft man der Lactonisierung, indem man ihn mit Eisessig (etwa 2-o ccm) löst, die Lösung mit etwas Eisessigbromwasserstoff versetzt und kurz aufkocht. Das sich sofort in einer Menge von 4 g abscheidende Produkt schmilzt nach Umlösen aus Pyri-din-E isessig bei 256 bis 2-57'; es liefert kein schwerläsliches Semicarbazon. Die C-H-Werte entsprechen denen eines Androstendion-2, 16-dioxalolactons-3, 17 von der Summenformel C,-"H2401. Beispiel 5 Zu einer Natrinmalkoholatlösung, hergestellt aus 0,8 g Natrium und 2o ccm absolutem Alkohol, fügt man 5,0 g Dehydroandrosteron und 4,5 ccyn Oxalsäurediäthylester. Das Keton geht sogleich in Lösung. Nach 16 Stunden wird die inzwischen erstarrte Mischung mit 5o ccm Alkohol verrieben -und nach Zusatz von 15 cem 5o%iger Kalilauge 1/2 bis i Stunde auf 7o bis 8o' erwärmt. Nach dem Ab- kühlen wird filtriert. Der gelbe Filterrückstand wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung angesäuert und aus,-täthert. Nach dem Verdampfen des vorher mit Wasser gewaschenen und getrockneten Äthers bleiben 4,8 ' a Oxalsäure vom Schmelzpunkt 215 bis 2,2-o' zurück. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt -der Schmelzpunkt 22,o biS 2,21'; die Verbindung liefert mit Semicarbazonacetatlösun- kein Semicarba-zon, während Dellydroandrosteron -unter gleichen Bedingungen sogleich unter Abscheidung seines Semicarbazons reagiert.EXAMPLE 4 To a solution of 0.5 g of sodium in 2.00 cc of absolute alcohol, 5.0 g of androstenedione and 4.5 cc of diethyl oxalate are added. After 18 hours the mass has solidified. 50 cc of alcohol and 15 cc of 51% potassium hydroxide solution are added, "heated on the water bath for one hour, cooled and the precipitate formed is filtered off with suction. This is dissolved in water, the solution acidified and extracted with ether. The ether solution The residue is subjected to lactonization by dissolving it with glacial acetic acid (about 2 cc), adding a little glacial acetic bromide and boiling briefly. The product which separates out immediately melts in an amount of 4 g after dissolving from pyridine-glacial acetic acid at 256 to 2-57 '; it does not produce any semicarbazone that is difficult to dissolve. The CH values correspond to those of an androstenedione-2, 16-dioxalolactone-3, 17 with the empirical formula C, - "H2401. EXAMPLE 5 5.0 g of dehydroandrosterone and 4.5 cc of diethyl oxalate are added to a sodium malcoholate solution prepared from 0.8 g of sodium and 20 cc of absolute alcohol. The ketone immediately goes into solution. After 16 hours, the mixture, which has now solidified, is triturated with 50 cc alcohol and, after the addition of 15 cem 50% potassium hydroxide solution, warmed to 70 to 8 ° for 1/2 to 1 hour. Cool after the waste is filtered. The yellow filter residue is dissolved in water, the aqueous solution acidified and extracted with ether. After the evaporation of the ether, which was previously washed with water and dried, 4.8 'a oxalic acid with a melting point of 215 to 2.2-o' remains. After recrystallization from methanol, the melting point is 22.0 to 2.21 '; the compound with semicarbazone acetate solution does not produce semicarbazone, while dellydroandrosterone reacts immediately under the same conditions with the deposition of its semicarbazone.

o,82 g Oxalosäur-,- werden mit 5 ccm etwas Bromwasserstoff enthalten-dem Eisessig i Viertelstunde auf dem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Abscheidung von OJ7 bis o,:2o g erhalten, die aus Eisessig-Wasser sowie aus Methanol in Nadeln kristallisiert und einen konstanten Schmelzpunkt von 22o bis 22:2' besitzt. Eine Mischung dieses Stoffes mit der obigen Oxalosäilre (Schmelzpunkt 22-o bis 2-21') schmilzt bei 207'. Erhitzt man die Oxalosäure des D.ehydroandrosterons mit Eisessig-Brorn-v#,asserstoff hingegen nur wenigeMinuten (wie im Beispiel 4), dann erhält man lediglich ein amorphes Reaktionsprodukt von ganz unscharfem Schmelzpunkt.82 g of oxaloic acid -, - are heated with 5 ccm of some hydrogen bromide in glacial acetic acid on the steam bath in a nitrogen atmosphere for a quarter of an hour. After cooling, a deposit of 0.17 to 0.12 g is obtained, which crystallizes in needles from glacial acetic acid / water and from methanol and has a constant melting point of from 220 to 22: 2 ′. A mixture of this substance with the above oxalic acid (melting point 22-0 to 2-21 ') melts at 207'. If the oxalic acid of D.ehydroandrosterone is heated with glacial acetic acid bromine, but hydrogen is only heated for a few minutes (as in Example 4), then only an amorphous reaction product with a very poor melting point is obtained.

B e i s p i - el 6 Zu einer Lösung von 0,239 Natrium in 5ccm Alkohol werden I,97g Androsteronbenzoat und 1,35 ccm Oxalsäurediäthylester gegeben. Nach :22 Stunden fügt man 12 ccm Alkohol und 4 ccm 51/oi,-e Kalilauge zu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf dzm Dampfbad.B ice p i - el 6 To a solution of 0.239 sodium in 5 cc of alcohol I, 97g Androsteronbenzoat and 1.35 cc Oxalsäurediäthylester be given. After: 22 hours, 12 cc of alcohol and 4 cc of 51% potassium hydroxide solution are added and the mixture is heated on the steam bath for one hour.

Nach Erkalten wird der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung w' rd mit Eisessig angesäuert. Der Schmelzpunkt der ausgefällten Oxalosäure ist 238 bis 239'; die Ausbeute i,56g. Zur Lactonisierung wird i - der Oxalosäure zusamm--n mit 9 ccm Eisessig und ..einigen Tropfen Eisessi-Bromwasserstofflösung 4o Minuten in n z21 einer St,*ckstoffatmosphäre auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird Wasser zugesetzt und mit Kohle entfärbt; es kristallisieren o,7 g des Laictons aus. Sein Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus einem Essigester-Ligroin-Cklmisch 2o5 bis 2o8'. Die Kristalle sind schwach rötlich.After cooling, the precipitate formed is separated off, washed with alcohol and dissolved in water. The solution is acidified with glacial acetic acid. The melting point of the precipitated oxaloic acid is 238 to 239 '; the yield i, 56g. To lactonization i - the Oxalosäure zusamm - n with 9 cc of glacial acetic acid and ..einigen drop Eisessi-bromide 4o minutes in n z21 a St * ckstoffatmosphäre heated on the steam bath. After cooling, water is added and decolorized with charcoal; 0.7 g of the laic clay crystallize out. After recrystallization from an ethyl acetate-ligroin mixture, its melting point is 2o5 to 2o8 '. The crystals are slightly reddish.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: 'Verfahren zur Darstellung von Lactonen der Cyclopentanophenanthrenreihe durch Umsetzung von Ketonen dieserReihe mitOxalsäuredialkylester und anschließender Lactonbildung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ketone dI-r Cyclopentanophenanthrenreihe Verbindungen der Ätiocholan- und Pregnanreihe verwendet. Angezogene Druckschriften: Helvetica Chimica Acta, Bd. 21, S- 1717. PATENT CLAIM: 'Process for the preparation of lactones of the cyclopentanophenanthrene series by reacting ketones of this series with oxalic acid dialkyl ester and subsequent lactone formation, characterized in that compounds of the Ätiocholan and pregnane series are used as ketones from the cyclopentanophenanthrene series. Printed publications: Helvetica Chimica Acta, Vol. 21, S-1717.
DEB4258D 1939-06-10 1939-06-10 Process for the preparation of lactones of the cyclopentanophenanthrene series Expired DE887810C (en)

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