Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Pyrrolidino-valerophenonen der Formel :
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worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, oder von Säure- Additionssalzen dieser Basen.
Substanzen der obigen Formel bzw. ihre Salze, z. B. die Hydrohalogenide, besitzen gute zentral, er- regende Wirkung ohne unerwünschte Nebenwirkun- gen, wie Kreislaufwirkungen.
Diese Wirkung ist für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sehr spezifisch. Geringfügige Abweichungen von der angegebenen Formel (I) fü ren, wie sich gezeigt hat, zu einer Herabsetzung oder zum Verlust der zentral stimulierenden Wirkung oder zum Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. Zum Beispiel geht die zentral erregende Wirkung in folgenden Fällen teilweise oder ganz verloren : wenn ein Substituent R in einer andern Stellung als der p Stelluag ist oder, wenn er im Benzolkern mehrfach auftritt (z.
B. 3,4-Di-R- oder 3,4,5-Tri-R-Verbindungen) ; wenn im Substituenten R Alkyl-odr Alkoxygruppen mit mehr als einem GAtom auftreten ; wenn das Wasserstoffatom am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe ersetzt wird ; oder wenn die Propylgruppe am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe mit weniger als 3 C-Atomen ersetzt wird.
Die genannten neuen a-Pyrrolidino-valerophenone (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine entsprechende Hydroxyverbindung der Formel :
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mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder einem Alkalimetalldichromat, behandelt. Die Oxydation kann z. B. in einem eine Mineralsäure enthalten- den wässerigen Lösungsmitbel bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, worauf das gebildete Keton mit einem organischen ; Lösungsmittel extrahiert und in üblicher Weise isoliert werden kann.
Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel (I) kann man in üblicher Weise durch Umsetzen der Basen mit geeigneten anorganisohen oder organischen Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,
Citronensäure und dergleichen, erhalben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-, Hilfs-und Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten oder Dragées mit etwa 5 bis 60 mg Wirkstoff oder von Suppositorien mit etwa 10 bis 60 mg Wirksboff.
Beispiel
19 g in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelös ; tes l-Phenyl- 2-pyrrolidino-n-pentanol-1 werden langsam unter Rühren mit einer Lösung von 10 g Natriumbichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 15 ml kon zentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktions- gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertempe- ratur gerührt. Darauf wird es alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschütbelt. Die benzolische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2n Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beim Umkri stallisieren aus Aceton erhält man 15 g a-Pyrrolidino- n-valerophenonWmonohydirat-Hydrochlorid, Smp. 1W bis 106 C. a-Pyrrolidino-n-valerophenon-Hydrochlorid und sein Hydrat sind fast unlöslich in Aceton, leicht lös- lich in Wasser, Methanol und Alkohol. Sie lassen sich sehr gut umkristallisieren aus der 5fachen Menge Aceton unter Zusatz von etwa 1 Mol H20. Man er- hält direkt 91-94% des Rohproduktes an reiner Substanz und nach Aufarbeitung der Mutterlauge 98 %.
Die so erhaltene Substanz hat den Schmelzpunkt 104 bis 106 C, welcher sich nach Austreiben von 6% H2O auf 169-170 C (wasserfreie Form) erhöht.
Bei gleichem Vorgehen wie im vorerwähnben Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsmate- rialien ferner z. B. a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon-
Hydrochlorid, Smp. 177 C, a-Pyrrolidino-p-methyl-n-valerophenon-
Hydrochlorid, Smp. 178 C, sowie a-Pyrrolid'ino-p-chlor-ni-valerophenon-
Hydrochlorid, Smp. 203-208 C.
Process for the preparation of α-pyrrolidino-valerophenones
The invention relates to a process for the preparation of new a-pyrrolidino-valerophenones of the formula:
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wherein R denotes hydrogen, a chlorine atom, a methyl or a methoxy group, or of acid addition salts of these bases.
Substances of the above formula or their salts, e.g. B. the hydrohalides, have a good central, stimulating effect without undesirable side effects such as circulatory effects.
This effect is very specific for the compounds which can be prepared according to the invention. Slight deviations from the formula (I) given lead, as has been shown, to a reduction or loss of the centrally stimulating effect or to the occurrence of undesirable side effects. For example, the central excitatory effect is partially or completely lost in the following cases: if a substituent R is in a position other than the p position or if it occurs several times in the benzene nucleus (e.g.
B. 3,4-Di-R or 3,4,5-Tri-R compounds); if alkyl or alkoxy groups with more than one G atom occur in the substituent R; when the hydrogen atom on the tertiary carbon atom is replaced by an alkyl group; or if the propyl group on the tertiary carbon atom is replaced by an alkyl group with fewer than 3 carbon atoms.
The new a-pyrrolidino-valerophenones (I) mentioned are obtained according to the invention by adding a corresponding hydroxy compound of the formula:
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treated with an oxidizing agent such as chromic acid or an alkali metal dichromate. The oxidation can e.g. B. be carried out in an aqueous solvent containing a mineral acid at room temperature, whereupon the ketone formed with an organic; Solvent extracted and isolated in the usual way.
The acid addition salts of the bases corresponding to formula (I) can be prepared in a customary manner by reacting the bases with suitable inorganic or organic acids, such as
Hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid,
Tartaric acid, maleic acid, oxalic acid,
Citric acid and the like.
The products with a centrally stimulating effect obtainable according to the invention can be administered in suitable application forms using the usual carriers, auxiliaries and fillers, eg. B. in the form of tablets or dragees with about 5 to 60 mg of active ingredient or of suppositories with about 10 to 60 mg of active ingredient.
example
19 g dissolved in a mixture of 50 ml water and 6 ml concentrated sulfuric acid; tes l-phenyl-2-pyrrolidino-n-pentanol-1 are slowly added with stirring with a solution of 10 g of sodium dichromate in a mixture of 50 ml of water and 15 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature. It is then made alkaline and shaken out with benzene. The benzene solution is washed three times with water, dried over sodium sulfate, acidified with 2N hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo.
When recrystallizing from acetone, 15 g of α-pyrrolidino-n-valerophenone monohydirate hydrochloride, melting point 1W to 106 C. α-Pyrrolidino-n-valerophenone hydrochloride and its hydrate are almost insoluble in acetone, easily soluble in water , Methanol and alcohol. They can be recrystallized very easily from 5 times the amount of acetone with the addition of about 1 mol of H20. 91-94% of the pure substance of the crude product is obtained directly, and 98% after working up the mother liquor.
The substance obtained in this way has a melting point of 104 to 106 C, which increases to 169-170 C (anhydrous form) after 6% H2O has been expelled.
Using the same procedure as in the example mentioned above, one also obtains z. B. a-pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenone-
Hydrochloride, m.p. 177 C, a-pyrrolidino-p-methyl-n-valerophenone
Hydrochloride, m.p. 178 C, and a-pyrrolid'ino-p-chloro-ni-valerophenone-
Hydrochloride, m.p. 203-208 C.