CH390259A

CH390259A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH390259A
Application number: CH1549664A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Blattner Hans
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1960-11-04
Filing date: 1960-11-04
Publication date: 1965-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.

Im Azepinring durch Kohlenwasserstoffreste sub stituierte 5H-Dibenz[b,f]azepine und 10,11-Dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepine, sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden.

Es wurde nun gefun den, dass N-Derivate solcher Verbindungen der For mel
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worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkyl- rest, worin Methylengruppen durch Sauerstoff atome ersetzt und Benzolkerne z.

B. durch Halogen substituiert sein können, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, X1 und X2 Wasserstoff oder zusammen eine zu sätzliche Bindung, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxy- rest,

Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei beide Alkylreste von Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedere Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxy- alkyliminogruppe verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische, antiemetische, antikonvulsive und sedative Wirksamkeit besitzen,

sowie auch die Wirkung an derer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.

Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir ken als Ganglioplegica.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 setzt man der Formel
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insbesondere ein Halogenid, mit einem sekundären Amin der Formel Am-H III um.

Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 60-120 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermole- kularen Alkanol oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lö sungsmittels sowie der benötigten Reaktionstempe- ratur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlos senen Gefäss durchzuführen.

Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel 1I gelangt man beispielsweise durch Um- Setzung von Alkalimetallderivaten von Verbindungen der Formel
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mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxyalkylderivate mit anorganischen Säurehalo geniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfon- säurechloriden, wobei 10-substituierte oder 10,

11-di- substituierte 5-Halogenalkyl-, 5-Methansulfonyloxy- alkyl- bzw. 5 Arylsulfonyloxyalkyl - 5H - dibenz[b,f]- azepine bzw. die entsprechenden 10,11-Dihydro- verbindungen erhalten werden.

Zu solchen Verbin dungen kann man aber auch in einer Stufe durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Ver bindungen der Formel IV mit nichtgeminalen Di- halogenalkanen, insbesondere solchen mit zwei ver schiedenen Halogenatomen, oder mit Arylsulfon- säurehalogenalkylestern gelangen.

Die reaktions fähigen Ester von Verbindungen der Formel II kön nen beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthyl- amin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Pi- peridin, Morpholin, 4-Methyl-piperazin, 4-(ss-Hy- droxy - äthyl) - piperazin oder 4-(l-Acetoxy-äthyl)

-pi- perazin umgesetzt werden.

Als Verbindungen der Formel IV kommen dabei beispielsweise das 10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Benzyl-5H-libenz[b,f]azepin, 10,11-Dimethyl-5H dibenz[b,f]azepin, 10-Äthyl-11 methyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Äthyl-10,1 1-dihydro-5H dibenz[b,f]azepin, 10-n-Butyl-10,11-dihydro-5PI dibenz[b,f]azepin, 10 Phenyl-10,

11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin oder das 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]- azepin in Frage.

Diese Verbindungen können ausgehend von ge gebenenfalls substituierten 5-Acyl-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepinen hergestellt werden, indem man diese zunächst durch Bromierung in 10-Stellung mittels Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff, z.

B. durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen, wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, und Anlagerung von Brom an die entstandene Doppelbindung in 5-Acyl-10,11- dibrom -10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine über führt.

Letztere können durch Behandlung mit min destens der doppelt molaren Menge von Alkali metallverbindungen von niedermolekularen Alkano- len unter gleichzeitiger Abspaltung von Bromwasser stoff und der Acylgruppe in 10-Alkoxy-5H-dibenz- [b,f]azepine übergeführt werden. Diese werden zu nächst in 5-Stellung alkyliert, z.

B. methyliert oder benzyliert, und die 5-Alkyl- bzw. 5-Benzylverbin- dungen vorzugsweise sauer zu gegebenenfalls substi tuierten 5-Alkyl- bzw.

5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin- l0(l1H)-onen hydrolysiert. Diese werden gewünsch- tenfalls zur Einführung eines von Wasserstoff ver schiedenen Restes R., mittels Natriumamid in inerten organischen Lösungsmitteln in ihre 11-Natriumderi- vate übergeführt und letztere mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen oder Alkenolen, z. B.

niederen Alkylhalogeniden oder Allylhalogeniden, zur Reaktion gebracht. Die dabei erhaltenen 11- substituierten 5-Alkyl- oder 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]- azepin-10(11H)-one bzw.

die weiter oben genannten 5-Alkyl- oder 5 - Benzyl - 5H - dibenz[b,f]azepin-10- (11H)-one werden nun zur Einführung des Restes R1 mit organischen Magnesiumhalogeniden nach Grignard umgesetzt, die erhaltenen 10-substituierten bzw. 10,11- disubstituierten 10-Hydroxy-10,11-dihydro-5-alkyl- oder -5-benzyl-5H-dibenz[b,f]azepine durch Wasser abspaltung in 10-substituierte bzw.

10,11-disubsti- tuierte 5-Alkyl- oder 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepine übergeführt, und diese gewünschtenfalls nach Ry- drierung der nichtaromatischen Doppelbindung durch Behandlung mit konz. Bromwasserstoffsäure in der Wärme entalkyliert bzw. entbenzyliert. Da sich der Benzylrest bei niedrigerer Temperatur abspalten lässt als z.

B. die Methylgruppe und anderseits bei der Einwirkung von konz. Bromwasserstoffsäure 10,11-ungesättigte Verbindungen bei höheren Tempe raturen, z. B. beim Kochen mit konz. Bromwasser- stoffsäureUmlagerungen eintreten können,verwendet man zur Herstellung von 10,11-ungesättigten Ver bindungen der allgemeinen Formel 1I zweckmässig Zwischenprodukte mit einem Benzylrest in 5-Stellung.

Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten, aliphati- scher oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Me- thyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquater- näre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm--. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> 21 Teile 10-Methyl-iminostilben und 22 Teile 1-Chlor-3-brompropan werden in 200 Teilen Benzol gelöst und unter Rühren bei<B>60-62'</B> innerhalb 1 Stunde portionenweise mit 5,6 Teilen Natriumamid, suspendiert in Toluol, versetzt. Man rührt 18 Stun den bei 65 . Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt und die benzolische Lösung abgehoben. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum vollständig eingedampft.

Es hinterbleiben 29 Teile Öl, welches das 5-(y-Chlor- propyl) -10 - methyl - iminostilben darstellt. Dieser Rückstend wird mit 58 Teilen Dimethylamin in 290 Teilen Benzol 16 Stunden in einem Rührautoklaven auf 120-130 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gewaschen und das Benzol eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 5 - (" - Dimethylamino - propyl)-10-methyl- 5H-dibenz[b,f]azepin vom Kp.o,oi" Smp. 41-42 .

In analoger Weise werden hergestellt: 5-(y -Dimethylamino-propyl)-10-benzyl-11-methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, Kp. 0.00a 5 2100. 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dimethyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, KP. 0.003 , 135-138 , sowie 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dimethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 78-79 .

Claims

PATENTANSPRüCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0042 worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl oder Aralkyl- rest, worin Methylengruppen durch Sauerstoff atome ersetzt sein können, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest,

X1 und X2 Wasserstoff oder zusammen eine zu sätzliche Bindung, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxy- rest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei beide Alkylreste von Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom,

eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, dadurch ge kennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel EMI0003.0072 mit einem sekundären Amin der Formel Am-H III umsetzt. 11.

Verwendung von, nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten tertiären Amine, zur Herstellung entsprechender quaternärer Ammonium salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiä ren Amine mit reaktionsfähigen Estern von aüpha- tischen und araliphatischen Alkoholen behandelt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die so erhaltenen Amine der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.