CH386050A - Verfahren zur Herstellung von salzartigen Verbindungen aus Hydroxo(aquo)cobalamin und Polysaccharidionenaustauschern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von salzartigen Verbindungen aus Hydroxo(aquo)cobalamin und PolysaccharidionenaustauschernInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von salzartigen Verbindungen aus Hydroxo(aquo) cobalamin und Polysaccharidionenaustauschern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von salzartigen Verbindungen aus Hydroxo(aquo)cobalamin und Polysaccharid-Ionenaustauschern, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Hydroxo(aquo)cobalamin oder ein solches enthaltendes Gemisch mit einem Polysaccharid-Kationenaustauscher in ungepuffertem wässerigem, wässerig-alkoholischem, bzw. alkoholischem Medium in Kontakt bringt.
Hydroxo (aquo) cobalamin enthaltende Gemische erhält man z. B. aus Fermentationsbrühen durch Extraktion der Mikroorganismen mit Wasser und Adsorption der Vitamin Bl2-aktiven Stoffe an geeignete Adsorptionsmittel, z. B. Aktivkohle. Durch Elution der adsorbierten Stoffe, Einengen des Eluates im Vakuum und Fällung mit p-Chlorphenol auf Kieselgur gemäss DBP Nr. 1016898 erhält man ein Produkt, das die Vitamine der Bl2-Gruppe, verunreinigt durch meist proteinartige Stoffe, enthält. Die Vitamine können daraus z. B. mit wässerigem Methanol extrahiert werden, nach dessen Verdampfung ein Konzentrat gewonnen wird, das im allgemeinen mehr als 10 % Vitamine der Bl-Gruppe enthält.
Konzentrate von Hydroxo(aquo)cobalaminen lassen sich auch aus Konzentrationen von Cyanocobalamin durch Reduktion mittels Titan(III)-chlorid, Beseitigung der entstandenen Blausäure und Oxydation des reduzierten Cobalamins gewinnen.
Polysaccharid-Ionenaustauscher mit sauren funktionnellen Gruppen erhält man z. B. aus Cellulose, wie besonders Holz- oder Linters-Cellulose, durch Einführung saurer Gruppen mittels Veresterung oder Verätherung der Hydroxylgruppen, z. B. mit Chloressigsäure oder Phosphorsäure. Ebenso können Polysaccharide verwendet werden, die bereits saure funktionelle Gruppen in ihrem Molekül besitzen, wie z. B. Alginsäure [Poly-d-mannuronsäurej. Einige bekannte und im Handel erhältliche Polysaccharid Ionenaustauscher sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Austauscher Aktive Gruppen und Art Hergestellt aus des Austauschers CM-Cellulose Carboxymethyl-Gruppen; Linterspulver und schwach sauer Monochloressigsäure P-Cellulose Phosphorsäure-Gruppen; Linterspulver und stark sauer POCl3 Alginsäure Carboxylgruppen; Algen durch Reinigungs schwach sauer prozess
Die Polysaccharid-Kationenaustauscher können z. B. in Form von Pulvern oder Flocken verwendet werden. Sie entfalten ihre Austauscherwirkung meist sowohl in wässerigem als auch in alkoholischem und wässerig-alkoholischem Milieu. Sie besitzen in diesen Medien eine besonders hohe Kapazität gegenüber hochmolekularen sauren bzw. basischen Stoffen.
Diese Eigenschaft verdanken sie ihrer gestreckten, vemetzungsfreien Struktur, die auch grossen Mole külen den Zutritt zu den wirksamen Gruppen ge stattet.
Es sind, wie gesagt, saure Polysaccharid-Kationenaustauscher erforderlich, um das basische Hydroxo(aquo)cobalamin zu binden während sauer reagierende Cobalamine, wie Cobalamin-Carbonsäuren, sowie neutral reagierende Cobalamine, wie Cyano cobalamin, Faktor III, nicht gebunden werden.
Vor Gebrauch werden die sauren Polysaccharid Kationenaustauscher zweckmässigerweise in wässeri ger bzw. wässerig-alkoholischer Suspension, z. B. mit verdünnter Salzsäure, schwach angesäuert und zwecks Beseitigung überschüssiger Säure sorgfältig gewa schen. Alginsäure-Austauscher werden vor Gebrauch vorteilhafterweise mit Wasser gewaschen, bis sich der pH-Wert nicht mehr ändert, um von der Herstellung stammende Salzsäure zu entfernen.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man so vorgehen, dass in eine wässerige, alkoholische oder wässerig-alkoholische Lösung von Hydroxo(aquo)cobalamin, die auch noch weitere Vitamine der Bl2-Gruppe und/oder proteinartige Stoffe enthalten kann, ein saurer Polysaccharid Ionenaustauscher eingerührt wird. Das bevorzugte Mengenverhältnis des Austauschers zu den in der Lösung vorliegenden Bl2-Vitaminen hängt von der Kapazität des verwendeten Austauschers ab. Den Alginsäure-Ionenaustauscher verwendet man am besten in mindestens der lOfachen, z. B. der 10-20fachen Menge der zu bindenden Vitaminmenge, den Carboxymethyl-Celluloseaustauscher zweckmässig in der 50-l00fachen Menge.
Nach 20 bis 61P Minuten langem Verrühren des Austauschers in der das Hydroxo(aquo)cobalamin enthaltenden Lösung wird der mit Hydroxo(aquo)cobalamin beladene Polysaccharid Kationenaustauscher z. B. durch Zentrifugieren abgetrennt, vorteilhafterweise in einer kleinen Menge Alkohol suspendiert, abfiltriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Als alkoholische Komponente des Mediums verwendet man mit Vorteil einen niederen monofunktionellen aliphatischen Alkohol, der 1-4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methylalkohol.
Das Hydroxo(aquo)cobalamin, welches die natürliche Wirkform des Vitamins B12 darstellt, ist in reiner Form leicht zersetzlich. Wie gefunden wurde, weist dieses Cobalamin in Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erhöhte Stabilität auf. Besonders stabil ist die Alginsäure-Verbindung. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht damit die Herstellung einer stabilen physiologisch verträglichen Gebrauchsform des Hydroxo(aquo)cobalamins.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man das Hydroxo (aquo)cobalamin enthaltende Medium durch eine Säule eines das Hydroxo(aquo)cobalamin bindenden Polysaccharid-Kationenaustauschers hindurchfliessen lassen, wobei das Hydroxo(aquo)cobalamin in der Säule haften bleibt, während Begleitstoffe, z. B. neutral reagierende Cobalamine, ungehindert durchfliessen. Durch Entwickeln kann man die auf der Austauschersäule festgehaltenen Cobalamine in die einzelnen Faktoren zerlegen und die Austauschersäule dann durch Zerschneiden in einzelne Teile auftrennen. Das Hydroxo(aquo)cobalamin enthaltende Teilstück kann hierauf getrocknet und das Präparat als solches verwendet werden.
Beispiel 1
In 100 ml einer wässrigen Lösung von 50 mg Hydroxo(aquo)cobalamin, das 7-10 % Cyanocobalamin enthält, werden 1,5 g phosphorylierte Cellulose (P-Cellulose Fa. Serva, Heidelberg) suspendiert. Nach l-stündigem Rühren wird der beladene Austauscher über eine Glasfritte abgesaugt und nach kurzem Waschen mit Methylalkohol im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das rosa gefärbte Filtrat enthält 4,3 mg Cyanocobalamin. Man erhält 1,5 g Adsorbat mit 45 mg Hydroxo (aquo) cobalamin.
Beispiel 2
40 mg Hydroxo(aquo)cobalamin, welches 7-10 % Cyanocobalamin enthält, werden in 2 ml 80 % igem wässerigem Methylalkohol gelöst und auf eine unter Anwendung von 80 % igem wässerigem Methylalkohol präparierte Säule (Durchmesser 12 mm) aus 5 g Carboxymethyl-Cellulose (CM-Cellulose, Fa.
Serva, Heidelberg) gebracht. Bei der Entwicklung mit 80 % igem wässerigem Methylalkohol wird das Hydroxo(aquo)cobalamin in einer breiten roten Bande durch den Austauscher gebunden, während das Cyanocobalamin (3,9 mg) ausgewaschen wird. Man wäscht, bis das Eluat farblos ist. Nach kurzem Waschen mit Methylalkohol wird der beladene Austauscher abgetrennt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 4 g Adsorbat mit 35,6 mg Hydroxo(aquo)cobalamin.
Beispiel 3
Wird wie in Beispiel 2 vorgegangen, jedoch 2 g phosphorylierte Cellulose (P-Cellulose) verwendet, so erhält man 1,2 g Adsorbat mit 38,2 mg Hydroxo (aquo)cobalamin.
Beispiel 4
Verwendet man in gleicher Weise wie in Beispiel 2 1 g Alginsäure ( Protacid pure der Firma AS Protan, Drammen, Norwegen), so gewinnt man 0,62 g Adsorbat mit 32,4 mg Hydroxo (aquo) cobalamin.
Beispiel 5
Eine Lösung von je 0,8 mg Cyanocobalamin und Hydroxo(aquo)cobalamin in 0,2 ml Wasser wird auf eine Säule (Durchmesser 10 mm) aus 1,5 g Carboxymethyl-Cellulose (CM-Cellulose) gebracht. Beim Waschen mit Wasser verlässt das Cyanocobalamin sehr rasch die Säule. Das Hydroxo(aquo)cobalamin bleibt dagegen an deren oberem Ende zurück und kann als Adsorbat abgetrennt werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von salzartigen Verbindungen aus Hydroxo(aquo)cobalamin und Polysaccharid-Ionenaustauschern, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxo(aquo)cobalamin oder ein solches enthaltendes Gemisch mit einem Polysaccharid-Kationenaustauscher in ungepuffertem wässerigem, wässerig-alkoholischem bzw. alkoholischem Medium in Kontakt bringt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Medium einen monofunktionellen aliphatischen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine wässerige Lösung eines solchen Alkohols verwendet.2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol verwendet.3. Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxo(aquo)cobalamin mit Alginsäure in Kontakt bringt.4. Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxo (aquo) cobalamin mit Carboxymethylcellulose in Kontakt bringt.5. Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxo(aquo)cobalamin mit phosphorylierter Cellulose in Kontakt bringt.6. Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxo (aquo) cobalamin enthaltende Lösung durch eine Polysaccharid-Kationenaustauscher Säule fliessen lässt.
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