CH385232A - Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   2,4-Di-(N-äthylsulf amyl)-5-R-    anilinen, worin R Halogen, z. B. Brom und besonders Chlor, oder   CF    bedeutet.



   Diese Verbindungen und deren Salze mit Alkalimetallen, wie   Natrium- oder    Kaliumsalze, zeigen diuretische und   natrinretische    Wirksamkeit, die mit einer blutdrucksenkenden Wirksamkeit verbunden ist.



  Durch eine besonders hohe Wirksamkeit ist das   5 Chlor-2,4-di-(N-äthyisulfamyl)-anilin    der Formel
EMI1.1     
 und dessen Salze ausgezeichnet.



   Die neuen Verbindungen lassen sich als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche diese neue Verbindung und ihre Salze in Mischung mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe enthalten. Zur Herstellung dieser Präparate verwendet man z. B. Substanzen, die mit den neuen   Ver,    bindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Wachse, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, oder andere bekannte Trägersubstanzen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. in Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, wie isotonische Salzlösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.



  Wenn erwünscht, enthalten sie weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und    Emulsionsmittel,    Salze zur Veränderung des osmoti schen Druckes oder Puffer. Sie können auch zu sätzlich weitere therapeutisch wirksame Stoffe ent halten.



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich be kannten Methoden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein   5-R-anilin-2, 4disulfonylhalogenid,    besonders ein   5-Halogen-anilin-2,4-disulfonylchlorid,    mit   Äthyl-    amin oder ein   2,4-Disulfamyl-5-R-arilin    oder ein
Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester von   Äthanol    umsetzt. Wenn erwünscht, kann die er haltene freie Verbindung in ihre Salze   überführt    wer den.



   Die Reaktion mit   Äthylamin    wird vorzugsweise durch Zufügen des Ausgangsmaterials zu ethylamin, vorzugsweise in Lösung, z. B. in Wasser oder einem in Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie einem
Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einer wässrigen Mischung solcher Lösungsmittel oder in einem wenig wasserlöslichen Lösungsmittel, wie eines
Halogenalkans, z. B. Chloroform, oder einem aro matischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder
Toluol, durchgeführt. Wenn notwendig, wird die
Reaktion bei höherer Temperatur vervollständigt und/oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie
Stickstoff, durchgeführt.



   Die neuen Verbindungen lassen sich wie gesagt auch erhalten, wenn man ein   2, SDis ; ulfamyl-5      halogen-anilin oder Salz davon, z. B. ein Alkali metallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem reaktionsfähigen Ester von Äthanol umsetzt.



   Als reaktionsfähige Ester sind besonders zu nennen solche mit starken Mineralsäuren, wie Halogenwas serstoffsäuren, z. B. Salzsäure,   Bromwasserstoff- oder   
Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. So kann man das Ausgangsmaterial mit Diäthylsulfat in Ge genwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkali  metallhydroxyds, z. B.   Lithium- Natrium- oder    Kaliumhydroxyd, umsetzen. Als Lösungsmittel werden   z.B.    Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Alkanole, z. B. Methanol,   Methanol,    Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, Äther, z. B.   Diäthylenglykol-dimethyläther,    oder Formamide,   z.B.    Dimethylformamid, verwendet.



  Man kann auch ein Alkalimetallsalz, z. B. das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, des Ausgangsmaterials, das durch Behandeln des letzteren mit einem Alkalimetall,   z.B.    Lithium-,   Natrium-oder    Kaliumhydrid, -amid, -hydroxyd, oder Alkanolat, z. B. Methanolat oder   Äthanolat,    erhalten wird, mit einem Äthylhalogenid,   z.B.      Äthylchlorid, -bromid    oder   -jodid,    umsetzen. Dabei verwendet man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder einen geringen Überschuss Alkylhalogenid. Die Äthylierungsreaktion wird   z.B.    unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder besonders, wenn ein Alkylhalogenid verwendet wird, bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Wenn notwendig, kann man sie auch in ge schlossenem Gefäss, z.

   B. einem Druckgefäss, unter Druck und/oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.



   Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salz. Ein Alkalimetallsalz lässt sich in die freie Verbindung durch Behandeln z. B. mit einer wässrigen Säure, wie einer wässrigen Mineralsäure, in erster Linie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, umwandeln. Die freie Verbindung kann in die Alkalimetallsalze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem   Alkalimetallhydro-    xyd, z. B.   Natrium- oder    Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Verbindung, z. B. in einem Äther, wie   Diäthylenglykoldimethyl    äther, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B.



  Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid, und Entfernen des Lösungsmittels. Dabei lassen sich Monooder Polysalze erhalten.



   Die Temperaturen sind im nachfolgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Man gibt bei Raumtemperatur 9 g 5-Chlor-anilin2,4-disulfonylchlorid in Portionen zu   301      cm3    einer   500/oigen    wässrigen Lösung von Äthylamin, lässt die Reaktionsmischung 30 Minuten stehen und erhitzt auf dem Dampfbad 15 Minuten. Man filtriert den kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert das   5-Chlor-2,4-di-(N-äthylsulfamyl)-anilin    aus wässrigem Äthanol (1:1) um. F.   196-198 .   



   Die nämliche Verbindung wird auch erhalten, wenn man eine Lösung von 14,5 g   5-Chlor-2,4-    disulfamyl-anilin in 110   cm3    einer ln Natriumhydroxydlösung und 200   cm3    Wasser auf   10C    kühlt und mit 16 g Diäthylsulfat behandelt, welches langsam innert 15 Minuten zugegeben wird. Man rührt eine weitere Stunde bei   10-1 5o    und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur, lässt über Nacht stehen und filtriert den Niederschlag ab. Man nimmt in Äthanol auf, fügt Wasser zu und kristallisiert den Niederschlag aus einer   1:1-Mischung    von Äthanol und Wasser um. Das erhaltene   5-Chlor-2, 4-di-(N-äthyl-    sulfamyl)-anilin ist mit dem oben erhaltenen Produkt identisch.



   Verwendet man   5-Brom- oder    5-Trifluor-anilin  2,4-disulfonylchlorid    oder   5-Brom-oder    5-Trifluor  2,4-disulfamyl-anilin    anstelle des verwendeten 5  Chlor-anilin-2,4-disulfonylchlorids    bzw. 5-Chlor-2,4disulfamyl-anilins und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, erhält man das   5-Brom- bzw.    5-Trifluor  2,4-di-(N-äthylsulfamyl)-anilin.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-(N-äthylsulfamyl)-5-R-aniIinen, wobei R Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-R-anilin-2,4-EisuIfonyl-h alogenid mit ethylamin oder ein 2,PDisulfamyl-5-R-anilin oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester von Äthanol umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 5-Chlor-anilin 2,4-disulfonyl-halogenid oder von 2,4-Disulfamyl- 5-chlor-anilin ausgeht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2,4.Di.(N-äthyl-sulfamyl) 5-R-aniline in ihre Salze überführt.