CH375714A

CH375714A - Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolidylmethanolen

Info

Publication number: CH375714A
Application number: CH7968259A
Authority: CH
Inventors: Wu Yao Hua; Frederick Feldkamp Rolland
Original assignee: Mead Johnson & Co
Priority date: 1959-06-22
Filing date: 1959-10-21
Publication date: 1964-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolidylmethanolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von 3-Pyrrolidylmethylalkoholen durch Re duktion.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er haltenen Verbindungen sind in der USA-Patentschrift Nr. 2 826 588 beschrieben. Diese Verbindungen sind, wie in der Patentschrift ausgeführt wird, besonders wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung bestimmter pharmazeutischer Produkte.

Erfindungsgemäss werden die 3-Pyrrolidyhnethyl- alkohole durch Reduktion des entsprechenden 3- Carbalkoxy-5-pyrrolidins der Formel
EMI0001.0015
worin R einen Alkylrest und R, Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, mit metalli schem Natrium in Gegenwart eines Alkohols zu einer Verbindung der Formel
EMI0001.0020
reduziert wird.

Zur Anwendung gelangen dabei be- vorzugterweise solche Ausgangsstoffe der Formel 1I, worin Reinen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen und R1 einen Alkyl- oder Aralkylrest mit bis zu etwa 8 <RTI

ID="0001.0040"> Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele für den lest I, sind Methyl-, .Äthyl-, Pmgyl-, IsQ- prapyl-, Butyl-, Amyl-, Phenäthyl-, Benzylreste und dergleichen.

Das als Ausgangsmaterial in Frage kommende 3- Carbalkoxy-pyrrolidin kann durch Hydrolyse und Veresterung von 1,3-Dicarbalkoxypyrrolidin herge stellt werden, .das seinerseits aus 1,3-Dicarbalkoxy- 4 pyrrolidon durch eine Reihe von Umsetzungen hergestellt werden kann, wie z.

B. von Masuo Miya- moto in Yakugaku Zasshi 77, 568 (1957); [Chem. Abstr. 51, 16422e (1957)] beschrieben.

Im allgemeinen kann die erfindungsgemässe Re duktion unter sehr verschiedenen Bedingungen aus geführt werden. Die bei dem Verfahren als Reaktions teilnehmer verwendeten Alkohole sind solche, die üblicherweise zur Reduktion nach Bouveault und $lanc verwendet werden, z.

B. Äthanol, Propanol, Butanol, 2-Methylpentanol-2, tert.-Butylalkohol, o-, m- und p-Hexahydrokresole, tert.-Amylalkohol, 4- Methylpentanol-2 und dergleichen, und enthalten be vorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird die stöchiometrische Menge an Alkohol verwendet,

das heisst 2 Mol Alkohol je 1 Mol des zu redu zierenden Esters. Gemäss einer bevorzugten Ausfüh rungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die weniger reaktionsfähigen Alkohole, wie Butyl- alkohoi und höhere, in Verbindung mit einem ver- hältnismässig inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Ben zol oder Xylol, verwendet.

Wasserfreie Reaktions- teilnehmer und Reaktionsbedingungen werden zur Ausführung .des erfindungsgemässen Verfahrens be vorzugt.

Das als Reaktionsteilnehmer verwendete Natrium liegt in metallischem und bevorzugt in feinteiligem Zustand vor.

Das Reduktionsverfahren kann durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer auf erhöhte Temperaturen ausgeführt werden. Erwärmen am Rückfluss ist eine bequeme Form der Ausführung des erfindungs gemässen Verfahrens, wobei natürlich die Rückfluss- temperatur weitgehend -durch den jeweils als Re aktionsteilnehmer dienenden Alkohol und das ver wendete Lösungsmittelsystem bestimmt wird.

Selbst verständlich kann die Rückflusstemperatur durch An wendung von Über- oder Unterdruck verändert wer den. Da das metallische Natrium bei 97 C schmilzt, wird die Reaktionstemperatur durch Anwendung ge eigneter hochsiedender Alkohole und Lösungsmittel bevorzugt bei oder oberhalb dieser Temperatur ge halten, um eine gute Verteilung des Metalls auf das Reaktionsmedium zu ermöglichen. Beispiel 1 a)

3-Carbäthoxy-pyrrolidin 50 cm- konzentrierte Salzsäure wurden tropfen weise innerhalb von 10 bis 15 Minuten zu einem Gemisch von 10,8 g 1,3-Dicarbäthoxypyrrolidin (0,05 Mol) und 50 cm3 Wasser unter Rühren ge geben. Nachdem die entstandene klare Lösung sieben Stunden am Rückfluss erwärmt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und kräftig mit 50 cm3 Äthylacetat geschüttelt.

Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum zu einem viskosen öligen Rückstand eingeengt, der zweimal mit reichlich absolutem Äthanol behandelt wurde. Das Äthanol wurde abdestilliert, und als Rückstand wurde Pyrro- lidin-3-carbonsäure-hydrochlorid als gelbes viskoses Öl erhalten. Eine Lösung von 35 g wasserfreiem Chlorwasserstoff in 130 cm3 absolutem Äthanol Wurde zugesetzt und dieses Gemisch 20 Stunden am Rückfluss erwärmt.

Der durch Einengen des äthano- lischen Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene grünlichgelbe viskose Rückstand wurde im Eisbad gekühlt, mit 75 cms Äther bedeckt und mit 10 cm3 40%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal gründ lich mit 75 cm3 Äther ausgezogen.

Die vereinigten Ätherauszüge wurden über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und im Va kuum fraktioniert, wobei 3,65 g (51,1"/a) 3-Carb- äthoxypyrrolidin als farblose, sehr bewegliche Flüs sigkeit vom Siedepunkt 92-94 C (17 mm) und Bre chungsindex nD = 1,4531 erhalten wurde.

1s b) 3-Carbäthoxy-l-methylpyrrolidin Ein Gemisch von 3,45 g 3-Carbäthoxypyrroli- din (0,024 Mol), 2,0 g 37'%aigem Formaldehyd (0,024 Mol), 2,9 g Essigsäure (0,048 Mol) und 25 cms Wasser wurde mit 0,2 g 100/aiger Palladiumkohle als Katalysator unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert.

Die theoretische Wasserstoffmenge wurde in 30 Minuten aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rück stand wurde im Eisbad gekühlt, mit 100 cm3 Äther überschichtet und mit 10 cm3 40%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht.

Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 cms Äther extra- hiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Fil trieren und Einengen im Vakuum fraktioniert und ergaben 2,75 g (72,8 0/0) 3-Carbäthoxy-l-methylpyrro- lidin als farbloses Öl vom Siedepunkt 80-82 C (15 mm) und Brechungsindex n D = 1,4400.

Noch malige Destillation des Rohproduktes im Vakuum ergab 2,54 g (67,3% rein) vom Siedepunkt 102 bis 103 C (38 mm) und Brechungsindex nD = 1,4401.

EMI0002.0095

Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CA,N0: <SEP> C <SEP> 61,12; <SEP> H <SEP> 9,62; <SEP> N <SEP> 8,91
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 61,13; <SEP> H <SEP> 9,66; <SEP> N <SEP> 9,28 c) 1-Methyl-3-pyrrolidylmethanol 1,5 g frisch geschnittenes metallisches Natrium (0,065 Mol) wurden mit 8 cm- siedendem, wasser freiem Toluol bedeckt und zu kleinen Teilchen zer- rührt. Das Gemisch wurde gerührt und schwach am Rückfluss sieden gelassen, wobei eine Lösung von 2,50 g 3-Carbäthoxy-l-methylpyrrolidin (0,

016 Mol), und 3,40 g 4-Methylpentanol-2 (0,033 Mol) in 13 cm3 wasserfreiem Toluol tropfenweise innerhalb von 2 Stunden zugesetzt wurde. Nachdem das Re aktionsgemisch weitere 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt worden war, wurde es auf 50 bis 60 C abgekühlt und vorsichtig mit 5 cm3 Wasser ver setzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 25 cm3 Toluol und einmal mit 25 cm3 Äther extrahiert.

Die Toluol- lösung und die Auszüge wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 1,28 g (69,9 %)

1-Methyl-3-pyrrolidylmethanol als schwach gefärbtes Destillat vom Siedepunkt 112-114 C (38 mm); und vom Brechungsindex nD = 1,4656. Das reine Pro dukt wurde durch nochmaliges Destillieren im Va kuum als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 112 bis 114 C (38 mm);

und Brechungsindex n" = 1,4661 in einer Ausbeute von 1,17 g (64,9%) erhalten. Beispiel 2 3-Pyrrolidylmethanol 1,15 g frisch geschnittenes metallisches Natrium (0,05 Mol) wurden mit 5 cm3 siedendem wasserfreiem Toluol bedeckt und zu kleinen Teilchen zerrührt. Während das Gemisch gerührt und schwach am Rück fluss sieden gelassen wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 1,

4 g 3-Carbäthoxy-pyrrolidin (0,01 Mol), 2,62 g 4-Methyl-pentanol-2 (0,025 Mol) und 15 cm?, wasserfreiem Toluol innerhalb von einer Stunde zu gesetzt. Nachdem es weitere zwei Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt worden war, wurde das Re aktionsgemisch auf 50-60" C abgekühlt und vorsichtig mit 10 cm3 Wasser zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt und mehrmals mit Toluol extrahiert.

Die Toluollösung und die Auszüge wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet. Der ölige Rückstand, der nach dem Filtrieren und Einengen der Toluollösung erhalten worden war, wurde im Vakuum destilliert und ergab 0,30 g (30,0 /a) 3-Pyrrolidylmethanol als farbloses Destillat vom Siedepunkt 122 C (15 mm) und Bre chungsindex nD = 1,4851.

Beispiel 3 1-Methyl-3-pyrrolidylmethanol Ein Gemisch von 0,30 g 3-Pyrrolidylmethanol, erhalten gemäss Beispiel 2 (0,003 Mol), 0,38 g Amei sensäure (0,008 Mol) und 0,27 g 37fl/aigem Form aldehyd (0,003 Mol) wurde 61/2 Stunden am Rück fluss erwärmt. 0,6 g konzentrierte Salzsäure (0,007 Mol) wurden zugesetzt, und es wurde eine weitere halbe Stunde am Rückfluss erwärmt.

Der Rückstand, der durch Konzentrieren des Gemisches unter etwas ver mindertem Druck erhalten worden war, wurde im Eisbad abgekühlt, mit 0,5 cm3 40a/aiger Natronlauge stark alkalisch gemacht und gründlich mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öligen Rückstand eingeengt. 1-Methyl-3-pyrrolidyl- methynol wurde durch fraktionierte Destillation als farbloses Öl vom Siedepunkt 93-95 C (16 mm) und Brechungsindex n D = 1,4682 in einer Ausbeute von 0,12 g (34,8'1/a) erhalten.

Wie aus obigem Beispiel ersichtlich ist, wurde die Methylierung zum bevorzugten 1-Methyl-3-pyrrolidyl- methanol unter Verwendung von durch Säure kataly- sierter Ameisensäure und Formaldehyd nach dem Verfahren von H. T. Clarke, H. B. Gillespie und S. Z. Weisshaus, J. Am. Chem. Soc. 55, 4571 (1933) nach träglich ausgeführt.

Selbstverständlich kann die nach trägliche Substitution in der 1-Stellung des Pyrro- lidylrings auch nach zahlreichen anderen Verfahren erfolgen, z. B. durch Umsetzen des gewünschten nie deren Alkylbromids oder -halogenids mit dem ent sprechenden Pyrrolidin mit freier NH-Gruppe. Auch die Einführung eines Aralkylrestes kann nach dem gleichen Verfahren, z. B. bei der Umsetzung von Phenäthylbromid mit einem NH-Pyrrolidon der oben angegebenen Formel erfolgen.

Analog wie der Äthylester können auch andere bekannte Ester niederer Alkohole, z. B. Methyl-, Propyl-, Butylester bei der erfindungsgemässen Um setzung Verwendung finden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolidylmetha- nolen der Formel EMI0003.0050 worin R, Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkyl- gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Carbalkoxy-pyrrolidin der Formel EMI0003.0057 worin R einen Alkylrest bedeutet, mit metallischem Natrium in Gegenwart eines Alkohols reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass R1 eine niedere Alkyl- oder eine niedere Aralkylgruppe ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass der Alkohol ein flüssiger Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Methyl-3-carbäthoxypyrro- lidin als Ausgangsstoff verwendet. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol 4-Methylpentanol-2 ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Toluol durch Erhitzen erfolgt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene, in 1-Stellung urisubstituierte 3-Pyrrolidylmethanol ausserdem noch mit Ameisensäure und Formaldehyd in Gegenwart eines Säurekatalysators weiter umsetzt.