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Verfahren zur Herstellung von 3-Oxymethylpyrrolidinen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxymethylpyrrolidinen.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Verbindungen, die
als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dienen, sind in der USA.-Patentschrift
2 826 588 und im Journal of the Chemical Society, 1959, S. 851 und 852, beschrieben.
Danach sind diese Verbindungen durch Reduktion von 3-Carbalkoxy-5-pyrrolidonen mit
Lithiumaluminiumhydrid zugänglich.
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Es wurde gefunden, daß man zu 3-Oxymethylpyrrolidinen durch Reduktion
von 3-Carbalkoxypyrrolidonen mit dem gefahrloser und einfacher als Lithiumaluminiumhydrid
zu handhabenden Natrium-Alkohol-System gelangen kann.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxymethylpyrrolidinen
der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Carbalkoxypyrrolidine der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest bedeutet, mit metallischem Natrium in Gegenwart eines Alkohols
bei erhöhter Temperatur behandelt und erhaltenes 3-Oxymethylpyrrolidin gegebenenfalls
in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure und Formaldehyd in Gegenwart eines Säurekatalysators
umsetzt. In der für die 3-Carbalkoxypyrrolidine angegebenen allgemeinen Formel stellt
R vorzugsweise einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, also den
Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylrest, und R1 einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele für den Rest R1 sind die Methyl-,
Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Phenäthyl- und Benzylreste.
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Die als Ausgangsmaterial dienenden 3-Carbalkoxypyrrolidine werden
durch Hydrolyse und Veresterung von 1,3-Dicarbalkoxypyrrolidonen hergestellt. Die
1,3-Dicarbalkoxypyrrolidine seinerseits werden aus 1 ,3-Dicarbalkoxy-pyrrolidon-(4)
durch eine Reihe von Umsetzungen hergestellt, die von Masuo M i y a m o t o in Yakugaku
Zasshi, 77, S. 568 bis 570(1957) [Chemical Abstracts, Bd. 51, Sp. 16422e (1957))
beschrieben worden sind.
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Die erfindungsgemäße Reduktion kann unter sehr verschiedenen Bedingungen
ausgeführt werden. Die bei dem Verfahren als Reaktionsteilnehmer verwendeten Alkohole
sind solche, die üblichenveise zur Reduktion nach Bouveault und Blank verwendet
werden, z. B. Äthanol, Propanol, Butanol 2-Methylpentanol-(2), tert.-Butylalkohol,
o-, m- und pHexahydrokresole, tert.-Amylalkohol und 4Methylpentanol-(2), und enthalten
bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird die stöchiometrische Menge
an Alkohol verwendet, d. h. 2 Mol Alkohol je Mol des zu reduzierenden Carbonsäureesters.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
die weni ger reaktionsfähigen Alkohole, wie Butylalkohol, und höhere, in Verbindung
mit einem verhältnismäßig inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol,
verwendet. Es wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet.
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Das als Reaktionsteilnehmer verwendete Natrium liegt bevorzugt in
feinteiligem Zustand vor.
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Das Reduktionsverfahren wird durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer
auf erhöhte Temperaturen ausgeführt. Erwärmen am Rückfluß ist eine bevorzugte Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei die Rückflußtemperatur weitgehend durch
den jeweils als Reaktionsteilnehmer dienenden Alkohol und das verwendete Lösungsmittelsystem
bestimmt wird. Die Rückflußtemperatur kann durch Anwendung von Uber- oder Unterdruck
verändert werden. Da das metallische Natrium bei 97"C schmilzt, wird die Reaktionstemperatur
durch Anwendung geeigneter hochsiedender Alkohole und Lösungsmittel bevorzugt bei
oder oberhalb dieser Temperatur gehalten, um eine gute Verteilung des Metalls auf
das Reaktionsmedium zu ermöglichen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele
näher erläutert.
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Beispiel 1 1 -Methyl-3-oxymethylpyrrolidin 1,5 g frisch geschnittenes
metallisches Natrium (0,065 Mol) werden mit 8 ccm siedendem, wasserfreiem Toluol
bedeckt und zu kleinen Teilchen zerrührt. Das Gemisch wird unter Rühren schwach
siedend unter Rückfluß gehalten, wobei eine Lösung von 2,50 g 3-Carbäthoxy-l-methylpyrrolidin
(0,016 Mol), und 3,40 g 4- Methylpentanol - (2) (0,033 Mol) in 12 ccm wasserfreiem
Toluol tropfenweise innerhalb von 2 Stunden zugesetzt wird.
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Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß
erwärmt worden ist, wird es auf 50 bis 60"C abgekühlt und vorsichtig mit 5 ccm Wasser
versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal
mit je 25 ccm Toluol und einmal mit 25 ccm Äther extrahiert. Die Toluollösung und
die Auszüge werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat go trocknet und
die Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert
und ergibt 1,28 g (69,9°/o) 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin als schwach gefärbtes
Destillat mit dem Siedepunkt 112 bis 114°C (38mm) und dem Brechungsindex n2D5= 1,4656.
Das reine Produkt wird durch nochmaliges Destillieren im Vakuum als farblose Flüssigkeit
vom Siedepunkt 112 bis 114°C (38 mm), und dem Brechungsindex n2D = 1,4661 in einer
Ausbeute von 1,17g (64,90/0) erhalten.
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Beispiel 2 3-Oxymethylpyrrolidin 1,15g frisch geschnittenes metallisches
Natrium (0,05 Mol) werden mit 5 ccm siedendem wasserfreiem Toluol bedeckt und zu
kleinen Teilchen zerrührt. Während das Gemisch gerührt und schwach siedend unter
Rückiluß gehalten wird, wird tropfenweise eine Lösung von 1,4g 3-Carbäthoxypyrrolidin
(0,01 Mol), 2,62 g 4-Methylpentanol-2 (0,025 Mol) und 15 ccm wasserfreiem Toluol
innerhalb von einer Stunde zugesetzt. Nachdem weitere 2 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erwärmt worden ist, wird das Reaktionsgemisch auf 50 bis 60"C aby kühlt
und vorsichtig mit 10 ccm Wasser zersetzt.
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Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit
festem Kaliumhydroxyd gesättigt
und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung
und die Auszüge werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der ölige Rückstand, der nach dem Filtrieren und Einengen der Toluollösung erhalten
worden ist, wird im Vakuum destilliert und ergibt 0,30 g (30,00wo) 3-Oxymethylpyrrolidin
als farbloses Destillat mit dem Siedepunkt 122"C (15 mm) und dem Brechungsindex
nZo5= 1,4851.
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Beispiel 3 1 -Methyl-3-oxymethylpyrrolidin Analog Beispiel 2 wird
3-Oxymethylpyrrolidin hergestellt.
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Ein Gemisch von 0,30 g 3-Oxymethylpyrrolidin (0,003 Mol), 0,38 g
Ameisensäure (0,008 Mol) und 0,27 g 37°/Oigem Formaldehyd (0,003 Mol) wird 61/2
Stunden am Rückfluß erwärmt. 0,6g konzentrierte Salzsäure (0,007 Mol) werden zugesetzt,
und es wird eine weitere halbe Stunde am Rückfluß erwärmt. Der Rückstand, der durch
Konzentrieren des Gemisches unter etwas vermindertem Druck erhalten worden ist,
wird im Eisbad abgekühlt, mit 0,5 ccm 400/obiger Natronlauge stark alkalisch gemacht
und gründlich mit Ather extrahiert. Der Ätherauszug wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem öligen Rückstand eingeengt. 1 -Methyl-3-oxymethylpyrrolidin
wird durch fraktionierte Destillation als farbloses U1 mit dem Siedepunkt 93 bis
95"C (16 mm) und dem Brechungsindex n25 = 1,4682 in einer Ausbeute von 0,12 g (34,8°/o),
bezogen auf das 3-Oxymethylpyrrolidin, erhalten.