DE69123742T2 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3,5-dialkylpyridinen durch dealkylierung mit schwefel - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3,5-dialkylpyridinen durch dealkylierung mit schwefelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Pyridinchemie und insbesondere ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3,5-dialkylpyridin-Derivaten.
- Vom Pyridin mit seinet charakteristischen aromatischen Ringstruktur leitet sich eine Vielzahl von substituierten Homologen und Derivaten ab, die in wertvollen Chemikalien für die Industrie, Pharmazie und Landwirtschaft Verwendung finden. Ein derartiges Derivat ist 2,3,5-Trimethylpyridin, das auch unter dem Namen 2,3,5-Collidin bekannt ist.
- Beispielsweise erwies sich 2,3,5-Trimethylpyridin erst kürzlich als wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese des hochsubstituierten Pyridinderivats Omeprazol, das große medizinische und kommerzielle Beachtung findet, da es sich herausgestellt hat, daß es selbst und eine Familie verwandter Verbindungen sich zur Verwendung als Magensaftsekretions-Inhibitoren zur Behandlung von Geschwüren und verwandten Krankheiten eignen, siehe US-PS Nr. 4,255,431 und US-PS Nr. 4,337,257. Obwohl 2,3,5- Trimethylpyridin ein wichtiges Ausgangsmaterial für die Pharmazie darstellt, war es bisher nur unter großen Schwierigkeiten und hohen Kosten zugänglich.
- Beispielsweise setzt man bei einem bekannten Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-Trimethylyridin gemäß der US-PS Nr. 4,658,032 3,5-Dimethylpyridin in Gegenwart eines Raney-Cobalt- oder -Nickelkatalysators mit einem niederen aliphatischen Alkohol (C&sub1;&submin;&sub4;) um. Bei dieser Umsetzung sind jedoch bevorzugte Reaktionsdrücke im Bereich von 10 bis 60 kg/cm² und bevorzugte Temperaturen im Bereich von 230-270ºC erforderlich. Derartige Drücke und Temperaturen erreicht man technisch nur schwierig und unter hohem Kostenaufwand. Außerdem sind die verwendeten Katalysatoren teuer und schwierig zu handhaben, insbesondere im großtechnischen Produktionsmaßstab.
- In der US-PS Nr.4,658,032 werden im Hintergrund- Abschnitt noch drei andere bekannte Wege zu 2,3,5-Trimethylpyridin allgemein besprochen.
- Erstens kann man diese Verbindung durch Abtrennen und Reinigen von 2,3,5-Trimethylpyridin aus Schieferöl, das in Pechstein oder dergleichen enthalten ist, erhalten. Dieses Verfahren ist jedoch technisch unvorteilhaft, da das Schieferöl-Ausgangsmaterial nur eine sehr geringe Menge 2,3,5-Trimethylpyridin enthält und zur Herstellung von den Bedarf auf großtechnischem Niveau deckenden 2,3,5-Trimethylpyridinmengen in großen Mengen eingesetzt werden muß.
- Zweitens ist 2,3,5-Trimethylpyridin dadurch zugänglich, daß man Ammoniak in Gegenwart von Aluminiumoxid bei einer Reaktionstemperatur von 340ºC mit Propionaldehyd und Acetaldehyd in Berührung bringt. Dieses Verfahren ist jedoch aufgrund der im allgemeinen niedrigen Ausbeute an 2,3,5-Trimethylpyridin für den großtechnischen Maßstab unzureichend.
- Drittens kann man 2,3,5-Trimethylpyridin durch Umsetzung von 3,5-Dimethylpyridin mit Methyllithium herstellen. Dieses Verfahren ist jedoch insofern unvorteilhaft, als Methyllithium sehr teuer ist und die Verwendung dieser organischen Alkalimetallverbindung, die durch Wasser oder Sauerstoff zersetzt wird, als unerläßlich angesehen wird, so daß man bei der Handhabung dieser Verbindung besondere Vorsicht walten lassen muß.
- Angesichts der Mängel der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-Trimethylpyridin besteht Bedarf an einem verbesserten Verfahren zu dessen Herstellung, das eine gute Ausbeute liefert und den Einsatz von unvorteilhaften Temperaturen oder Drücken oder von teuren Substanzen oder Katalysatoren umgeht. Die vorliegende Erfindung betrifft diesen Bedarf.
- Es wurde nun die wichtige und unerwartete Entdeckung gemacht, daß sich 2,3,5-Trimethylpyridin einfach durch Umsetzung von 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin mit Schwefel herstellen läßt. Analog dazu kann man 2-Ethyl-3,5-dialkylpyridin-Derivate mit größeren Alkalgruppen als Methyl in der 3- und 5-Stellung des Pyridinrings durch Umsetzung mit Schwefel in der 2-Stellung zu den entsprechenden 2-Methyl-3,5-dialkylpyridinen dealkylieren, welche ebenfalls als Zwischenprodukte oder anderweitig wertvoll sind.
- Demgemäß sieht eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren vor, bei dem man 2-Ethyl-3,5-dialkylpyridin-Derivate mit Schwefel zu den entsprechenden 2-Methyl-3,5-dialkylpyridin-Derivaten umsetzt. In einer besonders bevorzugten Variante dieser Ausführungsform kann man durch Umsetzung von 2-Ethyl-3,5- dimethylpyridin mit Schwefel 2,3,5-Trimethylpyridin herstellen.
- Zum besseren Verständnis der Grundgedanken der Erfindung wird nun auf bevorzugte Ausführungsformen der durchgeführten Arbeiten Bezug genommen, die fachsprachlich beschrieben werden. Dabei versteht es sich jedoch, daß dadurch der Schutzbereich der Erfindung nicht eingeschränkt werden soll und sich für den Fachmann ohne weiteres Änderungen, weiterbildungen und weitere Anwendungen der Grundgedanken der Erfindung ergeben.
- Gegenstand der Erfindung ist gemäß den obigen Ausführungen ein Verfahren zur Dealkylierung (d.h. Verringerung der Alkylkettenlänge) eines trisubstituierten Pyridinderivats mit der allgemeinen Formel
- worin R&sub1; eine geradkettige Alkylgruppe von C&sub2; bis C&sub5; und R&sub2; und R&sub3; Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bis zu C&sub1;&sub0; bedeuten, in der 2-Stellung. Dabei setzt man das Pyridin derivat in der Hitze bevorzugt mit einem Überschuß an Schwefel um, wodurch man die Funktionalisierung der 2- Alkylgruppe am Ring, offensichtlich durch Wanderung der Funktionalität an der Kette entlang, und den Verlust des endständigen Kohlenstoffs, möglicherweise über eine Kohlendisulfid-Verbindung, erreicht. Daraus resultiert eine effektive Verkürzung oder "Dealkylierung", wie der Begriff hier verstanden und verwendet werden soll, der Alkylgruppe in der 2-Stellung zu einer kurzkettigeren Alkylkomponente.
- Eine bevorzugte Ausführungsform ist diesbezüglich ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-Trimethylpyridin, das auch unter dem Namen 2,3,5-Collidin bekannt ist, bei dem man die Schwierigkeiten oder Unzulänglichkeiten bisher bekannter Verfahren umgeht. Im weiteren Sinne umfaßt dieses Verfahren als einzigen Schritt die Umsetzung von 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin, das auch unter dem Namen α-Parvolin bekannt ist, mit Schwefel in der Hitze, wobei die 2-Ethylgruppe selektiv dealkyliert wird und somit das gewünschte 2,3,5-Trimethylpyridin entsteht.
- Eigene Umsetzungen wurden hinsichtlich Verfahrensweisen und Bedingungen bisher so durchgeführt, daß das gewählte Ausgangsmaterial, 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin oder ein anderer Vorläufer, mit einer Schwefelquelle wie elementarem Schwefel vermischt und dieses Gemisch dann unter Standard-Rückfluß 4 bis 30 Stunden lang erhitzt wurde. Dabei war bisher ein Zeitraum von etwa 4 bis 8 Stunden bevorzugt. Bei den Versuchen zeigte sich auch, daß das zur bestmöglichen Herstellung und Ausbeute an 2,3,5-Trimethylpyridin oder einem entsprechenden anderen Produkt bevorzugte Gemisch ein Molverhältnis von Schwefel zu 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin oder einem anderen Vorläufer von mindestens etwa 3:1 aufweist.
- Das Reaktionsgemisch wurde bisher nach Beendigung des Kochens am Rückfluß durch Flash-Destillation von jeglicher Flüssigkeit befreit, wobei nichtumgesetzter Schwefel und Teer zurückblieb. Die anschließende gaschromatograhische Analyse der abgezogenen Flüssigkeit ließ auf hervorragende Ausbeuten an 2,3,5-Trimethylpyridin oder anderen dealkylierten Pyridinderivaten im Bereich von mindestens etwa 60% bis 70% der Theorie schließen.
- Ein weiterer Aspekt bei den bisher durchgeführten eigenen Versuchen war die vorhergehende Herstellung des verwendeten bevorzugten 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridins durch eine Tschitschibabin-Synthesereaktion mit Propionaldehyd und Ammoniak. Genauer gesagt wurde nach dem von C.R. Adams und J. Falbe in Bennstoff Chem., 47, 184-187 (1966) beschriebenen Verfahren gearbeitet. Dabei behandelt man gesättigte Aldehyde über Festbettkatalysatoren mit NH&sub3;. Dies geschieht unter Normaldruck und bei einer Temperatur von 350ºC mit einer Kontaktzeit von etwa 2 Sekunden, wobei das entsprechende 2,3,5-Trialkylpyridin- Derivat entsteht. Adams und Falbe beschrieben für die Umsetzung verschiedene Katalysatoren, darunter CoAl&sub2;O&sub4;, Al&sub2;0&sub3;&sub1;, Cr&sub2;O&sub3;/Al&sub2;O&sub3;, Kupferchromit und Co&sub3;Al&sub2; (PO&sub4;)&sub3;, wobei der letztgenannte von den beiden Autoren bevorzugt wird. Adams und Falbe gaben bei diesem Verfahren und mit Co&sub3;Al&sub2;(PO&sub4;)&sub3; als Katalysator für die Umsetzung von Propionaldehyd mit Ammoniak eine Ausbeute an 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin von 65% an.
- Es werden auch andere 2,3,5-trisubstituierte Pyridinderivate eingesetzt, die in der 2-Stellung längere geradkettige Alkylgruppen bis zu C&sub5; und außerdem in ihren 3- und 5-Stellungen größere Alkyl, Aryl- oder Aralkylgruppen bis zu C&sub1;&sub0; aufweisen. Diese Pyridin-Vorläufer werden bei der obenbeschriebenen Umsetzung in der Hitze und in Gegenwart eines Schwefelüberschusses unter ähnlichen Bedingungen in ihrer 2-Stellung zu ihren Gegenstücken mit kürzeren Alkylketten funktionell dealkyliert. Da die Alkylgruppen in der 3- und 5-Stellung nicht oxidationsempfindlich sind und durch die Dealkylierung nicht aktiviert oder verändert werden, bleiben sie erwartungsgemäß im gesamten Verlauf der Umsetzung intakt.
- Analoge Reaktionen treten erwartungsgemäß auf, wenn es sich bei den 3- und 5-Gruppen um Propyl-, Butyl- oder andere größere Alkylgruppen sowie Arylgruppen, einschließlich heterocyclischen Arylgruppen, und Aralkylgruppen handelt.
- Da bei der Umsetzung Schwefelwasserstoffgas entsteht, wurde es bei einem anderen Aspekt der bisher durchgeführten eigenen Arbeiten bisher bevorzugt, ein H&sub2;S-Abfangsystem einzusetzen, wie z.B. Durchleiten der Rückfluß-Abgase durch eine wäßrige Natriumcarbonatlösung, um den starken Geruch des Gases zu lindern.
- Die Erfindung wird nun zum besseren Verständnis der Ergebnisse der bisher durchgeführten eigenen Versuche und des Schutzbereichs und Umfangs der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben und beansprucht wird, anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
- Ein Gemisch aus 260 g 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin, das nach dem obenbeschriebenen Verfahren von Adams und Falbe hergestellt worden war, und 210 g elementarem Schwefel wurde 16,5 h am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde ohne Fraktionierung einmal bis zu einer Temperatur von 200ºC destilliert und gaschromatographisch analysiert, was eine Ausbeute von 67% 2,3,5-Trimethylpyridin, bezogen äuf einen 91%igen Umsatz des vorgelegten 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridins, ergab. Die fraktionierte Destillation mehrerer vereinigter Reaktionsgemische ergab 95-97% reines 2,3,5-Trimethylpyridin mit einem Siedepunkt von 185-187ºC.
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, jedoch mit der Abwandlung, daß 244 Gramm 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin und 197 Gramm Schwefel verwendet wurden und das Gemisch 31 Stunden am Rückfluß gekocht wurde. Die 2,3,5-Trimethylpyridin-Ausbeute betrug 65%, bezogen auf einen 92%igen Umsatz des vorgelegten 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridins.
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, jedoch mit der Abwandlung, daß 251 Gramm 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin und 203 Gramm Schwefel verwendet würden und das Gemisch 8 Stunden am Rückfluß gekocht wurde. Die 2,3,5-Trimethylpyridin-Ausbeute betrug 66%, bezogen auf einen 92%igen Umsatz des vorgelegten 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridins.
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, jedoch mit der Abwandlung, daß 246 Gramm 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin und 186 Gramm Schwefel verwendet wurden und das Gemisch 6 Stunden am Rückfluß gekocht wurde. Die 2,3,5-Trimethylpyridin-Nettoausbeute betrug 78%, bezogen auf einen 89%igen Umsatz des vorgelegten 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridins.
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, jedoch mit der Abwandlung, daß 327 Gramm 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin und 239 Gramm Schwefel verwendet wurden und das Gemisch 4 Stunden am Rückfluß gekocht wurde. Dabei wurde ein Umsatz des vorgelegten 2-Ethyl-3,5-dimethylpyridins von 68% erhalten.
Claims (7)
1. Verfahren zur Verringerung der Alkylkettenlänge
eines trisubstituierten Pyridinderivats mit der Formel
worin R&sub1; eine geradkettige Alkylgruppe von C&sub2; bis C&sub5; und
R&sub2; und R&sub3; Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bis zu C&sub1;&sub0;
bedeuten, in der 2-Stellung, bei dem man das
Pyridinderivat in der Hitze mit Schwefel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine
Ethylgruppe und R&sub2; und R&sub3; Methylgruppen bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die
Umsetzung unter Rückfluß bei einer Temperatur von
mindestens etwa 150ºC durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 31 bei dem man die
Umsetzung mit einem Überschuß an Schwefel in einem
Molverhältnis zum trisubstituierten Pyridin von mindestens
etwa 3:1 durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man die
Umsetzung uber einen Zeitraum von etwa 4 - 30 Stunden
durchführt
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem man zum
Abfangen von bei der Umsetzung entwickeltem H&sub2;S-Gas ein
H&sub2;S-Absorptionssystem verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von
2,3,5-Trimethylpyridin, bei dem man zunächst durch
Tschitschibabin-Reaktion von Propionaldehyd und Ammoniak
2-Ethyl-3,5-dimethylpyridin herstellt und dieses dann
unter Rückfluß mit einem Überschuß an Schwefel umsetzt.
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