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Verfahren zur Herstellung von Chlorbenzimidazolonen Die Erfindung
bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Chlorbenzimidazolonen der Formel
worin R eine Äthyl- oder Allylgruppe ist und X und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten
in der Kombination 5-Chlor, 6-Chlor oder 5,6-Dichlor.
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Gemäß der Erfindung stellt man diese Verbindungen her, indem man Phenylendiamine
der Formel
mit einem Kohlensäurederivatder Formel (R, O)2 C= R', Ra-N=C=O, oder R20(R3)C=O,
wobei R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, ferner R' = O oder = N H ist,
weiter R1 eine Alkylgruppe, R2 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und R, Chlor
oder eine Aminogruppe darstellt, bei Temperaturen oberhalb etwa 75°C, vorzugsweise
bei Rückflußtemperatur, umsetzt. Man verwendet mindestens 1 Äquivalent des Kohlensäurederivates.
Als solches kommt z. B. ein Dialkylcarbonat, ein Alkyl-, Aralkyl-oder Arylchlorformiat,
ein Harnstoff, Phosgen, ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylisocyanat oder -urethan oder
ein Dialkyliminocarbonat in Frage. Falls gewünscht, kann ein Überschuß eines der
Reaktionsteilnehmer angewendet werden, aber es ist im Hinblick auf die besten Ausbeuten
vorzuziehen, das Kohlensäurederivat im Überschuß anzuwenden. Vorzugsweise wird in
einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung gearbeitet. Bei der Umsetzung mit Phosgen
werden Temperaturen im Bereich von 80 bis 100°C bevorzugt, während man bei Harnstoffen
Temperaturen in der Höhe von 170°C vorzieht. Obgleich die Reaktion sowohl in saurem,
neutralem oder basischem Medium verläuft, wird die Verwendung von wenigstens einem
Äquivalent basischem Katalysator, z. B. einem Alkalialkoxyd, vorgezogen, wenn man
als Kohlensäurederivat ein Carbonat,. Urethan oder Chloroformiat verwendet. Nach
einer anderen Ausführungsform cyclisiert man ein N-Acylphenylendiamin der Formel
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in Gegenwart
eines basischen Katalysators, wobei R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben
und Z eine Alkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppe darstellt. Die Reaktion
wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt. Einige Beispiele
solcher Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und ähnliche.
Temperaturen oberhalb von 75°C werden bevorzugt, und für beste Ergebnisse wird das
Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur gehalten. Als basische Katalysatoren werden
Alkalialkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd und Natriumisopropoxyd, bevorzugt.
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Ein besonders vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von Verbindungen
nach der Erfindung
besteht darin, daß man ein 1-Isopropenyl-chlorbenzimidazolon
der Formel
einer sauren Hydrolyse in Gegenwart eines Lösungsmittels unterwirft, wobei R, X
und Y die oben angegebene Bedeutung haben. Obgleich zahlreiche Säuren für die Hydrolyse
verwendet werden können, wird die Anwendung von Mineralsäuren, insbesondere von
Salzsäure, vorgezogen. Geeignete Lösungsmittel sind die Alkoxyalkanole, z. B. das
2-Äthoxyäthanol, Ketone, wie Aceton, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan u. ä., sowie
Alkohole, z. B. Methanol und Äthanol. Die Hydrolyse verläuft in einem weiten Temperaturbereich
günstig und ist in dieser Hinsicht nicht kritisch. Bevorzugt führt man die Reaktion
bei Rückflußtemperatur durch. Man kann auch eine niedere Temperatur anwenden, obgleich
in diesem Falle die Reaktion gewöhnlich längere Zeit bis zum vollständigen Ablauf
erfordert.
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Die neuen Verbindungen nach der Erfindung besitzen bei oraler Verabreichung
die Fähigkeit, die Übertragung von Energie zwischen Nervenzentrum zu verhindern,
und sind daher wertvoll als internuntiale Depressionsmittel und als Mittel zum Entspannen
von Muskeln.
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Die Produkte nach der vorliegenden Erfindung wurden mit Glycerinäthern
in einem Standardversuch an Mäusen mit 3-o-Toloxy-1,2-propandiol verglichen. Hierbei
wurde die Dauer des spinalen Depressionseffektes durch Ermittlung der Fähigkeit
der Versuchstiere, einem Elektroschock zu widerstehen, gemessen. Hierbei ergab sich,
daß sich bei der bekannten Verbindung nur ein Schutz von etwa 1/2 Stunde erzielen
läßt, während bei den Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung die Schutzwirkung
etwa 4 bis 8 Stunden «anhält, also wesentlich wirksamer ist.
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Beispiel
1 Man erhitzt 300 g 5-Chlor-N1-äthylphenylen-1,2-diamin, 2,11 Toluol, 450
cm3 Äthylcarbonat und 180 g Natriummethoxyd gemeinsam vorsichtig in einem 5-1-Kolben,
der mit einem kräftigen Rührer und einer Kolonne mit Entnahmekopf versehen ist.
Wenn die Ölbadtemperatur 120°C erreicht, tritt eine starke Destillation von azeotropen
Gemischen aus Methanol-Toluol und Äthanol-Toluol ein. Mit nachlassender Reaktion
fügt man weitere 214 g 5-Chlor-N1-äthylphenylen-1,2-diamin hinzu. Wenn bei einer
Destillatmenge von etwa 200 cm3 der Flascheninhalt fest wird, zerkleinert man den
Inhalt in geeigneter Weise, um das Rühren zu erleichtern. Im Verlaufe von 41/2 Stunden
erhöht man die Olbadtemperatur auf 170°C und fängt insgesamt etwa 610 cm3 Destillat
unterhalb etwa 80'C auf. Nach dem Abkühlen behandelt man die Masse mit einem Gemisch
aus 1,51 Wasser und 200 cm3 Eisessig bei 80°C. Nach 1stündigem Rühren fügt man 31
leichtes Leuchtöl hinzu und hält das Gemisch 2 Stunden bei 0°C. Das Produkt 6-Chlor-1
-äthylbenzimidazolen wird dann abfiltriert, mit Wasser und leichtem Leuchtöl gewaschen
und getrocknet. Nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung
bei 184 bis 185'C.
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"Das Ausgangsmaterial 5-Chlor-N1-äthylphenylen-1,2-diamin "kann-rnan
herstellen, indem man 2,4-Dichlornitrobenzol mit Äthylamin umsetzt und das anfallende
5-Chlor-2-nitro-N-äthylanilin einer Reduktion in einem wäßrigen sauren Medium, das
Eisenpulver enthält, unterwirft.
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Zum Beispiel erwärmt man ein Gemisch aus 2,25 kg 2,4-Dichlornitrobenzol,
8,41 2-Äthoxyäthanol und 21 70°/oigem wäßrigem Äthylamin auf einem Dampfbad bei
50 mm Hg Überdruck. Nach insgesamt 7 Stunden Erhitzung kühlt man ab und filtriert
das Reaktionsprodukt 5-Chlor-2-nitro-N-äthylanilin ab und wäscht es mit Äthanol.
Man rührt eine Suspension von 400 g Eisenpulver in 1 1 Wasser kräftig und erhitzt
bis zum beginnenden Rückfluß. Man fügt während dieser Zeit 100 cm3 konzentrierte
Salzsäure hinzu und dann im Verlaufe von 11/z Stunden 400 g festes 5-Chlor-2-nitro-N-äthylanilin
hinzu. Man hält die Badtemperatur bei etwa 130°C. Das Rühren und Erhitzen unter
Rückfluß wird fortgesetzt, bis die Farbe des Rücklaufes sich von Gelb in Braun ändert.
Man fügt etwa gegen Ende der Reaktion 150 cm3 Äthanol zu, um etwaige nicht umgesetzte
Nitroverbindungen, die etwa hängengeblieben sind, herunterzuwaschen. Man neutralisiert
das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung bis auf Kongorot und kühlt
ab. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 cm3 Chloroform behandelt, filtriert, und die
feste Masse wird mit zwei Teilmengen von 200 cm3 Chloroform gewaschen. Die Chloroformfiltrate
trocknet man über Magnesiumsulfat. Das Magnesiumsulfat wird abgetrennt, und nach
Abdampfen des Chloroforms erhält man 5-Chlor-N1-äthylphenylen-1,2-diamin hinreichend
rein für die weitere Verwendung. Kleine Mengen können destilliert werden, Kp.l 124°
C. Beispiel 2 Ein Gemisch aus 5-Chlor-N1-carbäthoxy-N1-äthylphenylen-1,2-diamin,
zweckmäßig hergestellt durch Umsetzung von 188 g 5-Chlor-N-äthyl-2-nitroanilin mit
Äthylformiat und Hydrierung des anfallenden 5-Chlor-2-nitro-N-carbäthoxy-N-äthylanilins,
und aus einer Lösung von Natriumäthoxyd, hetgestellt aus 40g Natrium und 1,21 absolutem
Alkohol, wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 800 cm3 Wasser verdünnt
und durch Diatomeenerde filtriert. Das filtrierte Gemisch wird mit 175 cm3 konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende Verbindung ist 6-Chlor-l-äthylbenzimidazolon,
F. 184 bis l85 ° C nach Umkristallisation aus Äthylacetat. Beispiel 3 Ein Gemisch
aus 99g Nl-Allyl-5-chlorphenylen-1,2-diamin, zweckmäßig hergestellt durch Reduktion
von N-Allyl-5-chlor-2-nitroanilin in einem wäßrigen sauren Medium, das Eisenpulver
enthält, 65 g Harnstoff und 400 cm' 2-Butoxyäthanol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt, abgekühlt und mit 21 Wasser versetzt. Die überstehende Flüssigkeit wird
dekantiert, und der halbfeste Rückstand wird mit 1,51 Leichtpetroleum (Siedepunkt
60 bis 80°C) verrührt. Das anfallende kristalline 1-Allyl-6-chlorbenzimidazolon
wird aufgefangen und mit leichtem Leuchtöl
ausgewaschen. Nach einer
Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 173 bis 175'C. Beispiel
4 Ein Gemisch aus 156 g N-Allyl-4,5-dichlorphenylen-1,2-diamin, 90 g Harnstoff und
400 cm3 2-Butäthoxyäthanol wird unter Rückfluß 11/a Stunden erhitzt. Man fügt 1,51
Wasser hinzu und fängt das feste 1-Allyl-5,6-dichlorbenzimidazolon auf, preßt von
öligem Material ab und wäscht mit Wasser und leichtem Leuchtöl, F. 196 bis 198°C
nach Umkristallisation aus Äthylacetat.
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Das Ausgangsmaterial N-Allyl-4,5-dichlorphenylen-1,2-diamin kann man
herstellen durch Umsetzung von 2,4,5-Trichlornitrobenzol mit Allylamin und Reduktion
des anfallenden N-Allyl-4,5-dichlor-2-nitroanilins in einem wäßrigen sauren Medium,
das Eisenpulver enthält. . Beispiel 5 Ein Gemisch aus 65 g 4,5-Dichlor-N-äthylphenylen-1,2-diamin,
36 g Harnstoff und 180 cm3 2-Butoxyäthanol erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur.
Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und fügt 600 cm3 Wasser hinzu. Das feste 5,6-Dichlor-l-äthylbenzimidazolon
wird aufgefangen, von öligen Stoffen abgepreßt und aus Äthylacetat umkristallisiert,
F. 205 bis 207° C.
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Das Ausgangsmaterial 4,5-Dichlor-5-N-äthylphenylen-1,2-diamin kann
man herstellen, indem man 2,4,5-Trichlornitrobenzol mit Äthylamin umsetzt und das
anfallende 4,5-Dichlor-N-äthyl-2-nitroanilin einer Reduktion in einem wäßrigen sauren
Medium, das Eisenpulver enthält, unterwirft. Beispiel 6 Ein Gemisch aus 16,6 g 4,5-Dichlor-N-äthyl-2-nitroanilin
und 28 cm3 Butylchlorformiat erhitzt man 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Man fügt
30 cm3 Äthanol hinzu und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den
Rückstand löst man in 200 cm3 Äthanol und hydriert bei 18 bis 23'C mit Wasserstoffdruck
bei 1 at mit 0,4 g Platinoxydkatalysator, wobei die theoretische absorbierte Wasserstoffmenge
5,31 beträgt. Das Reaktionsgemisch, das N-Äthyl-N-carbobutoxy-4,5-dichlorphenylen-1,2-diamin
enthält, wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft,
und es wird eine Lösung von 3,3 g Natrium in 150 cm3 2-Äthoxyäthanol zum Rückstand
zugefügt. Man erhitzt das Gemisch 5 Stunden unter Rückflußtemperatur, verdünnt mit
300 cm-' Wasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Das Produkt 5,6-Dichlor-1-äthylbenzimidazolonwirdabfiltriertund
aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, F. 207 bis 208°C. Beispiel 7 Ein Gemisch
aus 3,54 g 4,5-Dichlorphenylen-1,2-diamin, 2,6 g Äthylacetoacetat, 50 cm3 Benzol
und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt, während
welcher Zeit 15 cm,' Benzol abgetrieben werden. Der Rückstand wird nach Abtreiben
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 2 Stunden mit einer Lösung von 0,46
g Natrium und 20 cm-' 2-Äthoxyäthanol unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch,
das 5,6-Dichlor-l-isopropenylbenzimidazolon enthält, -wird abgekühlt, es werden
3,63 g Allylbromid zugefügt, und das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch, das 3-Ally1-5,6-dichlor-1-isopropenylbenzimidazolon,
das die Formel
aufweist, enthält, wird abgekühlt, mit 0,5 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt
und wieder 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man gibt zum Gemisch 150 cm3
Wasser und wäscht die sich abtrennende Masse mit Wasser, trocknet und zieht mit
35 cm3 heißem Äthylacetät aus. Beim Abkühlen wird die kristalline Verbindung 1-Allyl-5,6-dichlorbenzimidazolon,
das die Formel
besitzt, durch Filtrieren isoliert und getrocknet, F. 197 bis 198°C. Beispiel 8
Man erhitzt 93 g 4-Chlor-Nl-carbäthoxy-N1-äthylphenylen-1,2-diamin und eine Lösung
aus 12,5g
Natrium in 450 cm3 Äthanol 41/2 Stunden auf Rückflußtemperatur.
Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, gibt es in 1400 cm 3 Wasser und säuert mit 38
cm3 konzentrierter Salzsäure an. Die feste Verbindung 5-Chlor-l-äthylbenzimidazolon
wind durch Filtrieren aufgefangen und aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 167 bis
169'C.