DD283501A7 - Verfahren zur herstellung von reinem 1-(4-nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * einem Zwischenprodukt der Arzneimittelsynthese. Erfindungsgemaesz wird ein nebenproduktfreies Verfahren durchgefuehrt, indem p-Nitrophenol-Natrium in waeszrigem Medium mit ueberschuessigem Epichlorhydrin bei einem p H-Wert von 7 bis 7,5 und in Gegenwart eines nichtionogenen Tensides umgesetzt und mit einer basischen Substanz in waeszrig-organischer Phase die Reaktion vervollstaendigt wird.{* * p-Nitrophenol; Epichlorhydrin; nichtionogenes Tensid; pharmazeutisches Zwischenprodukt}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan der Formel I (Formeln siehe Blatt I). Die Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese des ß-Rezeptorenblockers Talinolol.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Umsetzung von Phenol bzw. Phenolderivaten mit Epichlorhydrin wird ausführlich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band VI/3, Seiten 80ff. beschrieben. Es wird stets darauf hingewiesen, daß die Verbindung der Formel I weder im alkalischen, im neutralen noch im sauren Medium rein zv irhaltenist. Stets entstehen Gemische aus den Verbindungen der Formel I und der Formel Il sowie einer Reihe unerwünschter Nebenprodukte der Formel III und der Formel IV.

Die Überführung der Verbindung Il in die Verbindung I ist chemisch einfach möglich, indem man die Verbindung limit Alkali versetzt und bei höheren Temperaturen rührt. Jedoch entsteht dabei im Falle des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-chlor-propan der Formel Il auch die Glycerolverbindung der Formel V, die für eine weitere Umsetzung ungeeignet ist und sich durch chemisch ähnliche Eigenschaften vom Zielprodukt nur mit erheblichem Aufwand abtrennen läßt.

Der Weg, wie er in Houben-Weyl, Band VI/3, Seiten 80ff. zur Herstellung der Verbindung Il angegeben ist, erlaubt auf Gtund des Hinweises in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 10, Seiten 563ff. nicht, im sauren Medium das

p-Nitrophenol mit einem Überschuß an Epi :hlorhydrin umzusetzen.

Darüber hinaus ist aus J. Amer. Chem. Soc , Band 68(1946), Seiten 885 und 1808 bekannt, daß diese Art von Umsetzung sehr langsam und zeitintensiv ist.

Die übliche Variante, mit geringen Mengen an Natronlauge als Katalysator zu fahren, ergibt die o.g. Nebenprodukte und man erhält im Falle des p-Nitrophenols geringe Ausbeuten (etwa 75%).

-2- 28? 501 Ziel der Erfindung Das Ziel der Erfindung besteht im Auffinden eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung I in hoher Ausbeute und Reinheit.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, in einer gezielten Umsetzung bei Eliminierung störender Nebenprodukte 1-(4-Nitrophenoxy-2,3-epoxy-propan der Formel I in verbesserter Ausbeute, Qualität und unter sicheren Bedingungen herzustellen.

Es ist gefunden worden, daß man die Verbindung I in reiner Form und frei von störenden Nebenprodukten der Formeln III, IV und Verhalten kann, indem man p-Nitrophenol-Natrium in wäßrigem Medium bestimmter Verdünnung mit einem nichtinogenen Tensid und einer Säure im genau vorgegebenen Verhältnis und pH-Wert behandelt, das so erzeugte Gemisch bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 mit Epichlorhydrin im Überschuß versetzt und 1 bis 3 Stunden kocht. Man trennt die wäßrige salzhaltige anorganische Phase ab und destilliert von der zurückbleibenden Phase das Epichlorhydrin im Vakuum ab. Zurück bleiben 1-(4-Nitrophenoxyf-2-hydroxy-3-chlor-propan der Formel Il und 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan der Formel I im Gemisch 2:1 bis 1:0, je nach Anweisung der Säure und Säuremenge.

Die Überführung von der Verbindung Il in die Verbindung I erfolgt mittels Basen bzw. basischer Salze in homogener wäßrigorganischer Phase. Dabei ist es vorteilhaft, in niederen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen zu arbeiten, diesem Gemisch Wasser zuzusetzen und die Base bzw. das basische Salz als wäßrige Lösung zuzugeben. Die Abtrennung des Wassers erfolgt bei Alkoholen der Kettenlänge C = 1 bis 2 mit einem wasserentziehenden Mittel, wie Calciumchlorid oder Natriumsulfat, ab einer Kettenlänge C = 3 kann mit Natronlauge gearbeitet werden.

Erfindungsgemäß verfährt man dabei so, daß man p-Nitrophenol-Natrium mit Wasser im Verhältnis von 1:2 bis 1:5 anmaischt, dazu ein nichtionogenes Tensid, vorzugsweise ein oxethyliertes Alkylphenol mit 7 bis 12 Mol Ethylenoxid in Mengen von 0,01 bis 1 %, bezogen auf die zum Einsatz kommende Wassermenge, gibt. Nun tropft man unter Rühren eine Säure so zu, daß ein pH-Wert von 7 nicht unterschritten wird. Als Säuren sind besonders Salzsäure, Schwefelsäure, aber auch Essigsäure und Oxalsäure geeignet.

Das Gemisch wird 10 bis 30min verrührt, der pH-Wert überprüft und Epichlorhydrin zugegeben. Dabei erweist sich ein Überschuß von Epichlorhydrin zum p-Nitrophenol-Natrium von 1:2 bis 1:3 besonders günstig. Es wird 1 bis 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei sich das Gemisch tangsam entfärbt. Nach 3 Stunden wird dio wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase im Vakuum destilliert.

Zurück bleibt je nach Wahl der Säure und des eingestellten pH-Wertes ein Gemisch aus den Verbindungen I und II, ggf. reines II. Salzsäure und Schwefelsäure ergeben ein Gemisch aus den Verbindungen Il und I im Verhältnis Va: Vs, während Essigsäure und Oxalsäure ein Gemisch aus Il und I im Verhältnis 1:1 ergeben.

Es zeigte sich, daß sich bei Abwesenheit von nichtionogenen Tensiden die Reaktionszeit auf das Doppelte verlängert und die Reaktionsführung uneinheitlicher verläuft.

Die Überführung der Verbindung der Formel Il in die Verbindung der Formel I erfolgt in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol. Dazu wird das Gemisch der Verbindungen I und Il in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorteilhaft in Isopropanol, im Verhältnis 1:1 bis 1:2 gelöst, Vi Teil Wasser, bezogen auf das Lösungsmittel, zugegeben und bei 5O⁰C bis 60°C mit einer Base, vorzugsweise NaOH, KOH, ggf. Ca(OH)₂, bzw. einem basischen Salz, vorzugsweise Alkalicarbonat, in Mengen von 0,5 bis 1 Teil, bezogen auf das organische Lösungsmittel, versetzt. Dabei erkennt man einen leichten Temperaturanstieg von etwa 10⁰C und trennt nach 30 min durch Zugabe von einem wasserentziehenden Mittel, wie etwa Natronlauge, die wäßrige Phase ab.

Nach einer Trennzeit von 10 bis 30 min erhält man die alkoholische Lösung der Verbindung I, woraus diese beim Abkühlen als kristallines Produkt anfällt. Das so gewonnene Produkt ist frei von störenden Verunreinigungen und kann in der erhaltenen Form als Lösung bzw. als Feststoff weiter verarbeitet werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

160kg p-Nitrophenol-Natrium werden in

500I Wasser angemaischt. Dazu gibt man

1,5kg eines mit 9MoI Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols und tropft unter ständigem Rühren 4Ol Salzsäure zu, wobei sich ein Wert von 7 als pH-Wert einstellt. Es wird 30min verrührt. Danach gibt man 185 kg Epichlorhydrin zu und kocht das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß, wobei die grüngelbe Farbe von p-Nitrophenol-Natrium verschwindet.

Das Gemisch wird auf 4O⁰C bis 5O⁰C abgekühlt und die obere wäßrige Phase abgetrennt. Die zurückbleibende organische Phase wird im Vakuum destilliert bis zu einer maximalen Innentemperatur von 100°C bis 105⁰C. Den Rückstand nimmt man in 200I Isopropanol auf, versetzt mit

1001 Wasser und tropft bei 5O⁰C bis 6O⁰C

501 Natronlauge zu. Die Temperatur steigt auf 6O⁰C bis 7O⁰C an, man rührt 30 min und trennt die wäßrige Phase von der organischen Phase ab.

Zurück bleibt die isopropanolische Phase der Verbindung I, woraus man diese als Feststoff von hohe^r Reinheit und Menge gewinnen kann.

Ausbeute: 175kg (1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan £ 90% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: Laufmittel: Aceton, Ethanol, Cyclohexan

10 1,0 6,0

99% Verbindung 1,1% Verbindung III.

Beispiel 2

160kg p-Nitrophenol-Natrium werden in 700I Wasser angemaischt. Dazu gibt man 2 kg eines mit 9Moi Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols und tropft 3Ol Essigsäure zu, wobei sich ein pH-Wert von 7,5 einstellt. Es wird 30 min verrührt. Dazu gibt man 185kg Epichlorhydrin und kocht 2 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 40°C bis 50°C ab und trennt die wäßrige Phase ab. Die zurückbleibende organische Phase wird im Vakuum destilliert. Man nimmt den Rückstand in 200I Isopropanol auf, versetzt mit 1001 Wasser und gibt 60kg Soda hinzu. Die Temperatur steigt auf 7O⁰C bis 75⁰C und man rührt 1 Stunde nach. Danach trennt man die wäßrige Phase ab und kühlt die organische Phase unter Rühren ab.

Ausbeute: 182 kg 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan = 93% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: gemäß Beispiel 1 100% Verbindung der Formel I, keine Nebenprodukte, keine anorganischen Salze.

ZH 501

- 0 - CH₂ - CH - CH₂

OH I

NO₂ -((j) - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - Cl

NO₂ -

OH

I - 0 - CH₂ - CH - CH₂ -

NO₂ III

OH I

"(Γ )) - 0 - CH₂ - CK - CH₂ - 0 OH I

CH

CH₂ - Cl IV

OH I

_/f j\_ 0 - CH₂ - CH - CH₂ -

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von reinem 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan der Formel I durch Umsetzung von ρ Nitrophenol-Natrium und Epichlorhydrin in wäßrigem Medium, dadurch gekennzeichnet, daß man in Wasser suspendiertes p-Nitrophenol-Natrium mit einer Säure auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 einstellt, das Gemisch mit einem nichtionogenen Tensid und überschüssigem Epichlorhydrin zur Reaktion bringt, die wäßrige Phase abtrennt, das überschüssigen Epichlorhydrin abdostilliert, den Rückstand in wäßrig-organischer Phase aufnimmt und die Epoxidherstellung durch Zugabe einer Base bzw. eines basischen Salzes vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Nitrophenol-Natrium mit Wasser im Verhältnis 1:2 bis 1:5 anmaischt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nichtionogenes Tensid oxethyliertes Alkylphenol mit 7 bis 12MoI Ethylenoxid einsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das nichtionogene Tensid in Mengen von 0,01 bis 1 %, bezogen auf das zum Einsatz gelangte Wasser, zusetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Oxalsäure anwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Epichlorhydrin in Mengen von 1:2 bis 1:3, bezogen auf das Ausgangsprodukt, durchführt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den Rückstand in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen, im Verhältnis 1:1 bis 1:2 aufnimmt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man dem alkoholisch aufgenommenen Rückstand 0,5 Teile Wasser, bezogen auf das Lösungsmittel, zusetzt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epoxidverbindung durch Zusatz von Basen bzw. basischen Salzen, insbesondere von Alkalicarbonate^ in einer Menge von 0,1 bis 1 Teil, bezogen auf das organische Lösungsmittel, und anschließende Abtrennung des zugegebenen Wassers herstellt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Zielprodukt der Formel I aus dem Gemisch in kristallisierter Form isoliert.