Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-isocamphan Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-isocamphan der Formel
EMI1.1
Dieser Stoff ist ein wertvolles Ganglien Blockierungsmittel.
Es wurde gefunden, dass man 3-Methylaminoisocamphan erhält, wenn man Camphen mit Cyanwasserstoff und einer Säure behandelt zur Bildung von 3-Formylamino-isocamphan und dieses reduziert.
Diese Reaktionen können schematisch wie folgt veranschaulicht werden:
EMI1.2
<tb> <SEP> = <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> Säure <SEP> -NH-CHO
<tb> <SEP> - <SEP> Cyanwasserstoff
<tb> Camphen <SEP> 3 <SEP> -Formylamino-isocamphan
<tb> <SEP> Reduktion
<tb> <SEP> NH <SEP> -CHI
<tb> <SEP> 4g', <SEP> 1
<tb> <SEP> 3 <SEP> -Methylamino-isocamphan
<tb>
Die Umwandlung von Camphen zu 3-Formylamino-isocamphan wird durchgeführt durch inniges Zusammenbringen von Camphen mit Cyanwasserstoff, zweckmässig in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure in Eisessig, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen und wasserfreien Bedingungen. Obwohl höhere Temperaturen angewendet werden können, wurde gefunden, dass bei Durchführung der Reaktion unter 200 C maximale Ausbeuten erzielt werden.
Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50 C vermischt, und anschliessend das Reaktionsgemisch am besten auf etwa 200 C bis zur völligen Beendigung der Reaktion erwärmt.
Man kann anstelle von Cyanwasserstoff auch ein Cyanid, aus welchem Cyanwasserstoff durch Reaktion mit der vorhandenen Säure in situ entsteht, verwenden. Der Cyanwasserstoff kann in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol Camphen zugegen sein. In der Regel werden aber mindestens zwei Mol Cyanwasserstoff auf ein Mol Camphen verwendet, da hierbei maximale Ausbeuten am gewünschten Produkt erzielt werden.
Bei Verwendung von Schwefelsäure oder Sulfonsäure ist es vorteilhaft, wenn die Reaktion im wesentlichen unter wasserfreien Bedingungen verläuft. Die Säure wird in der Regel in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol Camphen verwendet.
Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss an Säure, beispielsweise 2-3 Mol pro Mol Camphen, da die Anwendung eines Säureüberschusses zu maximalen Ausbeuten der Formamid-Verbindung führt.
Ausser Schwefelsäure eignen sich für diese Reaktion Sulfonsäuren, das heisst Säuren mit der Gruppe -HSO3. Beispiele für derartige Sulfonsäuren sind: Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, Toluolsulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäuren usw.
Die Umsetzung mit Cyanwasserstoff wird beispielsweise wie folgt durchgeführt: Man löst Camphen in Eisessig, gibt flüssigen Cyanwasserstoff dazu, kühlt die Lösung auf eine Temperatur von etwa 0" C ab und fügt dann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und' 5o C ein Gemisch von Schwefelsäure und Eisessig zu. Das Reaktionsgemisch lässt man auf etwa 200 C erwärmen, wonach die Reaktion im wesentlichen beendet ist.
Dem Reaktionsgemisch wird dann zweckmässig kaltes Wasser zugegeben und das 3-Formylaminoisocamphan mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Aus der chloroformischen Lösung wird das Produkt durch Zugabe einer verdünnten Lösung einer wässerigen Base, wie Natriumbicarbonat, zum chioroformischen Extrakt, bis die wässerige Schicht ein Pa von etwa 7-8 angenommen hat, isoliert. Die chloroformische Lösung wird hierauf mit Wasser gewaschen zur Entfernung von überschüssigem Alkali und dann getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Petroläther gelöst und die Lösung gekühlt, wobei man 3-Formylamino-iso- camphan in kristalliner Form erhält.
Die Reduktion des 3 -Formylamino-isocamphans zum 3 -Methylamino-isocamphan erfolgt vorteilhaft mit einem Aluminiumhydrid. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem geeigneten wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, mit einem Alkalialuminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, durchgeführt. Das Aluminiumhydrid wird zweckmässig in einer Menge von etwa 2 Mol Hydrid auf je ein Mol der Formamid Verbindung verwendet. Man kann z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther auflösen und diese Lösung mit einer Lösung von 3-Formylamino-isocamphan in wasserfreiem Äther versetzen und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss während etwa 4 bis 6 Stunden erwärmen. Nach dieser Reaktionsdauer ist die Reduktion der Formamid-Verbindung im wesentlichen beendet.
Das in dieser Weise hergestellte 3-Methylamino-isocamphan kann durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch, Filtrieren der entstehenden Lösung und Konzentrieren des Filtrates auf ein kleines Volumen isoliert werden.
Die gewünschte N-Methyl-Verbindung kann man in Form ihres Chlorides erhalten durch Zufügen einer mit HC1 gesättigten Ätherlösung zum Konzentrat, wobei das Hydrochlorid von 3-Methylamino-isocamphan in kristalliner Form ausfällt, welches abgetrennt und getrocknet werden kann.
Beispiel a) Herstellung von 3-Formylamino-isocamphan
1. In einen Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und einem Rückflusskondensator, welcher mit Wasser von 5-10 C gekühlt wurde, gab man 31,7 g dl-Camphen und 58 cm3 Eisessig. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Auflösung des Feststoffes und dann unter Rühren auf 10-12"C gekühlt. Hierauf gab man unter Fortsetzung des Rührens 20 cm3 flüssigen Cyanwasserstoff zu. Nun wurde die Lösung auf 0" C abgekühlt.
Es trennte sich ein Brei eines weissen kristallinen Feststoffes ab. Unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 0-2' C durch äusseres Kühlen begann man mit der Zugabe einer Lösung von 63,5 cm3 konzentrierter H2SO4 in 58 cm3 Eisessig.
Nach Zugabe von etwa 1-2 cm3 der Schwefelsäurelösung wurde das Reaktionsgemisch flüssig und der grösste Teil der Feststoffe löste sich auf. Die Säurezugabe erfolgte in einem Zeitraum von 2 Stunden, in welcher Zeit das Reaktionsgemisch eine gelbliche Farbe annahm. Nach Beendigung der Säurezugabe wurde dns gelborange Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde bei 0-2' C gerührt. Dann entfernte man das Kühlbad und liess das Reaktionsgemisch sich innert 2 Stunden auf 220 C erwärmen.
Das viskose Reaktionsgemisch wurde während 15 bis 30 Minuten unter Rühren unter Vakuum (25 bis 35 mm) gesetzt zur Entfernung des grössten Teils des Überschusses von Cyanwasserstoff.
Nachdem das meiste Cyanid entfernt war, wurde das Reaktionsgemisch gelöscht durch langsame Zugabe von 500 cm3 kaltem Wasser. Durch äusseres Kühlen wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 18-20"C gehalten. Die entstehende milchige Lösung wurde zweimal mit 100 cm3 und einmal mit 50 cm3 Chloroform extrahiert. Hierbei muss sehr sorgfältig gearbeitet werden, da sowohl die wässerige Lösung als auch die organischen Auszüge Cyanwasserstoff enthalten. Die chloroformische Schicht wurde mit zweimal 100 cm3 Wasser gewaschen und dann mit einer 100/oigen Lösung von Natriumbicarbonat auf ein PH von 7-8 gebracht.
Schliesslich wurde mit Portionen von 150 cm3 Wasser weiter gewaschen, bis die wässerige Schicht von Cyanid frei war.
Nach dem letzten Waschen mit Wasser wurde die chloroformische Schicht über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad bei 25-35 mm Hg zur Trockne konzentriert. Als praktisch kein Chloroform mehr überdestillierte, wurde der gelbe viskose Rückstand mit 100 cm3 n-Heptan ( Skellysolve C ) bei 25 bis 35 mm Hg und 1000 C behandelt zur Entfernung des restlichen Chloroforms. Der Rückstand wurde bei 100"C in 140 cm3 n-Heptan gelöst. Nachdem aller Rückstand in Lösung gegangen war, wurde die Lösung langsam unter Rühren gekühlt, um eine langsame Kristallisation eintreten zu lassen. Nach 5 Stunden war die Temperatur auf 20-25' C zurückgegangen, und es hatte sich ein weisser Niederschlag abgesetzt.
Das Gemisch wurde unter Rühren während 8-10 Stunden auf 50 C abgekühlt, filtriert und mit kaltem n-Heptan (3 X 10 cm3) und schliesslich mit 3 X 15 cm3 Petroläther gewaschen. Das so erhaltene dl-3-Formylamino-isocamphan hat einen Schmelzpunkt von 160-163'C.
2. In einen 5-Liter-Dreihals-Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer gab man 325 cm3 Eisessig. Hierauf gab man portionenweise unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15"C insgesamt 133 g Natriumcyanid (körnig, 2,6 Mol) zu. Zum dicken weissen Brei gab man tropfenweise ein vorher vorbereitetes kaltes Gemisch von 325 cm3 Eisessig und 360 cm3 konzentrierter Schwefelsäure. Nach der Zugabe der ersten cm3 bei 15 C wurde der dicke Brei langsam dünner, und der Rest des Schwefelsäure-Eisessig Gemisches wurde bei 0-2 C zugegeben. Die Zugabe benötigte insgesamt 2 Stunden. Nach der Zugabe wurde das Rühren während 15 Minuten fortgesetzt.
Dann gab man innert einer Stunde tropfenweise eine Lösung von 178 g (1,3 Mol) dl-Camphen in 50 cm3 Eisessig zu unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa OoC (+ 30C).
Das Rühren wurde während 2 Stunden bei Oo C fortgesetzt, während welcher Zeit das Reaktionsgemisch eine leicht rosagelbe Farbe annahm. Das Kühlbad wurde entfernt und die Temperatur innert etwa 2-3 Stunden auf 15-20"C ansteigen gelassen. Dann wurde das Eisbad wieder eingesetzt und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 20"C das Gemisch unter kräftigem Rühren allmählich mit 3 Liter Wasser verdünnt. Nach eine bis zweistündigem kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das ölige Produkt mit zweimal 500 cm und einmal 200 cm3 Chloroform extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden mit zweimal 500 cm3 Wasser gewaschen.
Hierauf wurde der chloroformische Auszug neutral gemacht durch Rühren mit 500 cm3 Wasser und allmähliches Zufügen von Natriumbicarbonat zum Gemisch, bis die wässerige Phase ein pH von etwa 7 aufwies, wozu etwa 88 g NaHCO3 nötig waren. Nach dem Abtrennen wurde die chloroformische Schicht mit zweimal 500 cm3 Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und nach dem Filtrieren das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Man erhielt 231,2 g eines festen, etwas klebrigen Rückstandes.
Nach Entfernung der letzten Spuren von Chloroform durch wiederholtes Behandeln mit Petroläther wurde die Masse schliesslich mit etwa 500 cm Petroläther (Siedepunkt 30-60' C) unter Rückfluss erhitzt, bis ein dicker kristalliner Brei erhalten wurde. Nach dem Stehenlassen während eines Tages wurde die weisse kristalline Masse abgenutscht, mit Petroläther (2 X 125 cm3), dann mit n-Heptan (2 X 125 cm3) und wieder mit Petroläther (2 X 125 cm3) gewaschen. Nach dem Lufttrocknen bei Zimmertemperatur auf konstantes Gewicht erhielt man 180,6 g dl-3-Formylamino-isocamphan mit einem Schmelzpunkt von 160-165'C.
Die vereinigten Petroläther- und n-Heptan Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck konzentriert und das zurückbleibende Öl in einer möglichst kleinen Menge heissem Petroläther (etwa 75 cm3) gelöst. Die entstehende Lösung wurde während 2 Tagen in den Kühlschrank gestellt.
Hierauf wurde das ausgefallene dl-3-Formylaminoisocamphan durch Filtrieren gewonnen und mit Pe troläther und ! n-Heptan, wie oben beschrieben, ge- waschen. Man erhielt 12,6 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 158-164' C.
Das dl - 3 - Formylamino - isocamphan (193 g) wurde durch Erhitzen auf dem Dampfbad in 1,9 Liter n-Heptan gelöst. Nach dem Klären der Lösung durch Filtrieren wurde das klare Filtrat bei Zimmertemperatur stehengelassen, bis die Kristallisation beendet war. Das kristalline Produkt wurde abgenutscht, mit wenig kaltem n-Heptan gewaschen undl an der Luft getrocknet. Das erhaltene dl-3-Formylamino-isocamphan hatte einen Schmelzpunkt von 169-174" C. b) Herstellung von 3-Methylamino-isocamphan
Zu 4,23 Liter wasserfreiem Ather in einem mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ver sehenen 1 einen 12-Liter-Dreihalskolben gab man rasch 78 g (2,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid.
Das Gemisch wurde unter Rühren schwach auf Rückfluss erhitzt, bis alles Hydrid gelöst war, wozu mehrere Stunden nötig waren.
Eine Lösung von 168 g (0,92 Mol) dl-3-Formylamino-isocamphan in 1,81 Liter wasserfreiem Äther wurde innert einer Stunde unter Rühren zugegeben.
Nach der Zugabe wurde das Gemisch während etwa 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wo hernach es leicht gekühlt und unter Rühren mit 347 cm3 Wasser versetzt wurde, wobei sich während der Zugabe Wasserstoffgas entwickelte. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich der Niederschlag in ein Pulver verwandelt hatte, welches abgenutscht und mit Äther (insgesamt etwa 2 Liter) gewaschen wurde. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde auf 1,6 Liter konzentriert, und dlas das dl-3-MethyDamino-iso- camphan enthaltende Konzentrat wurde einmal mit etwa 350 cm3 Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Wenn man das trockene Ätherkonzentrat in einem Eisbad kühlt und unter Rühren langsam mit einer kalten gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt, bis mit Congorot saure Reaktion angezeigt wird, wozu etwa 440 cm3 wasserfreier, mit HCl-Gas gesättigter (bei Oo C) Äther nötig ist und nach beendeter Ausfällung den Niederschlag abfiltriert und diesen mit wasserfreiem Äther (etwa 1 Liter) wäscht, bis die Waschflüssigkeit neutral ist und bei Zimmertemperatur an der Luft trocknet, so erhält man 156,5 g dl 3- Methylamino lsocamphan - Iydrochlorid als weisses kristallines Produkt, welches unter Zersetzung bei 2490 C schmilzt.
Wenn man das dl-3 -Methylamino-isocamphan- Hydrochlorid (156,5 g) in 1,5 Liter siedendem Isopropanol löst und dann während 2 Tagen bei Zimmertemperatur kristallisieren lässt, und nach dem Filtrieren das Produkt mit wenig kaltem Isopropanol (2 X 70 cm3) wäscht und bei Zimmertemperatur an der Luft trocknet, erhält man 104 g eines Produktes, welches unter Zersetzung bei 2490 C schmilzt.
3 -Methylaminoisocamphan sowie dessen Säuresalze oder quaternären Ammoniumsalze sind nützliche neue chemische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Sie erweisen sich als wertvolle Ganglien-Blockierungsmittel, welche die Übertragung von Nervenimpulsen sowohl durch sympathische wie auch parasympathische Ganglien des autonomen Nervensystems hemmen. 3-Methylamino-isocamphan zeigt ungefähr die doppelte Wirksamkeit wie Hexamethoniumbromid und ist auch länger wirksam als dieses, wie hervorgeht aus Untersuchungen an einem anästhetisierten, bilateral vagotomisierten Hund.
3-Methylamino-isocamphan kann in Mengen von 10-50 mg pro Tag sowohl oral als auch durch Injektion als Ganglienblockierungsmittel verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung und ihre Salze in geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten oder Kapseln, welche geeignete Streckmittel und Exzipienten enthalten, und die nach den bekannten Verfahren hergestellt werden können.