Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Für die Herstellung von Sulfonylharnstoffen, insbesondere von Benzolsulfonylharnstoffen, sind verschiedene Verfahren bekannt. In den Chem. Rev. 50 (1952), Band 4, Seite 1 ff., insbesondere Tabelle S. 27, ist eine Zusammenstellung über eine Reihe von derartigen Verfahren angegeben, deren Vorteile und Nachteile vor allem auch bei der Durchführung in grösserem technischem Rahmen nachstehend aufgezeigt werden.
Die Synthese von N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-harnstoffen aus Benzolsulfonylisocyanaten und Alkylaminen ist technisch mit Nachteilen verbunden, weil Benzolsulfonylisocyanate ausserordentlich reaktionsfähig sind und besonders unter dem Einfluss von Luftfeuchtigkeit spontan in Benzolsulfamide übergehen.
Umsetzungen von beispielsweise Toluolsulfonylisocyanat mit primären Alkylaminen müssen demgemäss unter besonders sorgfältigem Ausschluss von Feuchtigkeit vorgenommen werden. In Anbetracht dieser Empfindlichkeit wurde in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 vorgeschlagen, die Isocyanate durch Umsetzung mit geeigneten Verbindungen zu rnaskieren , um sie haltbarer zu machen. Weiterhin enthalten Benzolsulfonylisocyanate, wie technische Versuche ergeben haben, wegen der hohen Phosgenierungstem-peratur nicht unbeträchtliche Mengen an Benzolsulfochloriden und müssen deshalb zweckmässig durch Destillation gereinigt werden. Die umgekehrte Reaktion, nämlich die Umsetzung von Benzolsulfamiden mit Al- kylisocyanaten, ist technisch wesentlich vorteilhafter.
Aber auch in diesem Fall müssen erst die technisch schwierig zu handhabenden Alkylisocyanate hergestellt werden, wofür spezielle Apparaturen erforderlich sind. Insbesondere ist die Herstellung und Handhabung der niederen Alkylisocyanate mit Schwierigkeiten verbunden, da vor allem diese sehr empfindlich gegen Feuchtigkeit und verhältnismässig zersetzlich sind und da bei ihrer Herstellung Alkylchloride als Nebenprodukte entstehen können. Ähnliches gilt für die entsprechenden Alkylcarbaminsäurechloride, insbesondere die N-Mono-alkylcarbaminsäurechloride, wie auch umgekehrt die Herstellung von Benzol sulfonylcarbaminsäurechloriden umständlich durchzuführen ist, da sie erst über die Isocyanate durch Umsetzung mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure erfolgt.
Methoden, die erst während der Reaktion Alkylisocyanate liefern, stehen technisch überhaupt nicht zur Diskussion. Das Verfahren, Benzolsulfamid mit Verbindungen umzusetzen, die während der Reaktion erst Alkylisocyanate liefern, ist ausserordentlich umständlich und hat deswegen keinerlei technische Bedeutung erlangt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Benzolsulfonyl-alkyl-harnstoffen besteht darin, dass man Benzol-sulfonylurethane mit primären Aminen oder umgekehrt Benzolsulfamide mit Alkylurethanen zur Umsetzung bringt. Das letztgenannte Verfahren hat technisch keine Bedeutung erlangt, weil es die Herstellung der verhältnismässig schwer zugänglichen N-Mono-alkylurethane voraussetzt und ist bisher nur mit Urethan selbst bzw. mit N-Benzylurethan durchgeführt worden. Vorteilhafter ist der umgekehrte Weg, nämlich die Umsetzung von Benzolsulfonylurethanen mit Aminen. In diesem Falle ist zunächst die Herstellung der Benzolsulfonylurethane erforderlich, die zweckmässig durch Umsetzung von Chlor ameisensäureestem mit den entsprechenden Sulfamiden in acetonischer Lösung und in Gegenwart von Kaliumcarbonat vorgenommen wird (vgl.
Patent der Deutschen Demokratischen Republik Nr. 5085). Das Verfahren erfordert also-will man gute Ausbeuten erzielen-Anwendung von organischen Lösungsmitteln.
Für die Umsetzung von Benzolsulfonylurethanen mit Aminen ist in der brit. Patentschrift Nr. 604259, Beispiel 18, ein Verfahren angegeben, nach dem 4 Acetamidobenzolsulfonylurethan mit Benzylamin in Gegenwart von Glykolmonomethyläther umgesetzt wird. Dieses Verfahren liefert keine maximalen Ausbeuten, da der als Lösungsmittel verwendete Alkohol selbst in die Reaktion eingreift und die Umsetzung in umgekehrter Richtung beeinflussen kann. Insbesondere bei Anwendung wenig aktiver Amine, z. B. tert.-Butylamin einerseits und Toluolsulfonylcarbamin säure-ester anderseits in Glykolmonomethyläther sind die Ausbeuten an N- (Toluolsulfonyl)-N'-butyl-ham- stoff sehr gering, und es entstehen beträchtliche Mengen von N-Toluolsulfonyl-(-methoxy)-äthylurethan.
In der deutschen Patentschrift Nr. 845042, insbesondere Beispiel 5, ist beschrieben, dass man N-p-Toluolsulfonyl-carbaminsäuremethylester mit der äquivalen- ten Menge Anilin ohne Verwendung eines Lösungs- mittels erhitzen und unter Abspaltung von Methanol N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff erhalten kann. Offensichtlich wird hier die Erwärmung des Reaktionsgemisches so weit getrieben, dass der bei der Reaktion entstehende Alkohol aus dem Gleichgewicht entfernt wird. Dies gelingt in diesem speziellen Falle, weil Anilin einen sehr hohen Siedepunkt besitzt. Salzbildung tritt zwischen Toluolsulfonylurethan und Anilin nur unvollständig ein, da Anilin eine sehr schwache Base, Urethane anderseits verhältnismässig schwache Säuren darstellen.
So kann man beispielsweise in wässrigem Medium aus Toluolsulfonylmethyl- urethan und Anilin keine Salzfällung erreichen. Im übrigen ist es nach dem bekannten Verfahren erforderlich, den erhaltenen Harnstoff durch Anreiben mit Methanol zum Kristallisieren zu bringen, wobei gleichzeitig eine Reinigung erfolgt. Das Verfahren hat weiterhin den Nachteil, dass bei nicht quantitativer Umsetzung beträchtliche Mengen an Benzolsulfonylurethan in dem Reaktionsgemisch vorhanden sind, die nur mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln aus dem Gemisch entfernt werden können.
Diesem Verfahren gegenüber sind andere Herstellungsweisen für Benzolsulfonylharnstoffe von geringer Bedeutung. Unbrauchbar ist vor allem die Umsetzung von Benzolsulfonsäurechloriden mit Alkylharnstoffen, da hier andere Produkte entstehen [vgl. die ausführlichen Untersuchungen von Kurzer in Chem.
Rev. 50 (1952), Seiten 13 und 15]. Die Umsetzung von Benzolsulfonsäurechloriden mit Isoharnstoff äthern zu Benzolsulfonylharnstoffäthern und deren nachträgliche Verseifung zu Benzolsulfonylharnstoffen verläuft sehr unbefriedigend, da Sulfonyl-isoharn stoffäther sehr empfindliche Stoffe vorstellen, die unter Abspaltung eines Alkoholrestes leicht in Cyanamidderivate oder deren Zersetzungsprodukte übergehen. Da auch die Umwandlung in die Sulfonylharn- stoffe mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren, welche an sich schon technisch schwierig durchführbar ist, mit starker Zersetzung verbunden ist, sind die bei diesem Verfahren erhaltenen Ausbeuten sehrmässig.
Weiterhin ist vorgeschlagen worden, unsubstituierte Sulfonylharnstoffe, die man aus Benzolsulfamiden und cyansauren Salzen gewinnen kann, mit Aminen umzusetzen. Zwar bilden sich aus den Sulfonylharnstoffen mit den Aminen die Salze der entsprechenden unsubstituierten Harnstoffe, die sich in der Hitze in substituierte Benzolsulfonylharnstoffe umlagern, jedoch sind die Ausbeuten durchweg schlecht, da einmal infolge der verhältnismässig geringen Ak tivität der Benzolsulfonylharnstoffe die Möglichkeit besteht, dass bei einer Erhitzung der festen Substanzen zur Salzbildung verwendete, insbesondere niedere Amine abdissoziieren,
und dass ferner beim Arbeiten in einem geschlossenen System das bei der Umwandlung gebildete Ammoniak unter Rückbildung der unsubstituierten Harnstoffe selbst wieder in die Reaktion eingreifen kann. So ist dieses Verfahren nur für einige Sonderfälle, z. B. für die Umsetzung von aromatischen Aminen, technisch brauchbar, während es unter Umständen bei niedrigen aliphatischen Aminen versagt. Darüber hinaus neigen Salze der unsubstituierten Sulfonylharnstoffe auch dazu, sich in anderer als der gewünschten Weise zu zersetzen, indem Spaltung in Salze der Cyansäure und Sulfamide eintritt.
Es bedarf keiner besonderen Erwähnung, dal3 technische Verfahren, wie beispielsweise die Umwandlung von N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-guanidinen in die gewünschten Sulfonylharnstoffe bzw. die Entschwefelung von N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-thioharnstoffen technisch keine Bedeutung haben, da diese Verfahren viel zu umständlich sind.
Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der Formel R-SO-NH-CO-NH-Rl, in der R einen Phenylrest, worin 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Halogenatome undloder Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder in der R einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl-oder 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthylrest oder eine Alkyl-oder Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Ri eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorgeschlagen.
Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete blutzuckersenkende Eigenschaften und stellen daher eine beachtbare Bereicherung des Arznei mittelschatzes dar.
Es wurde nun gefunden, dass man Sulfonylharn- stoffe der vorstehend angegebenen Formel auf eine besonders vorteilhafte Weise herstellen kann, wenn man Verbindungen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-SO-R mit Aminen der Formel behandelt und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 1003 C erhitzt.
Die Lösung, die für das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem gefunden wurde, beruht auf der Feststellung, dass Verbindungen der Formel R-SO.,-NH-CO-NH-SO,-R mit Aminen verhältnismässig stabile Salze bilden, die sich bei Temperaturen über 100 C, vorzugsweise zwischen 120-130 , in die entsprechenden N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe umwandeln, ohne dass die quantitative Umsetzung durch ein Abdissoziieren des leicht flüchtigen Amins beeinträchtigt wird. Beispielsweise wird durch Behandeln von einem Mol Bis Toluolsulfonylharnstoff mit einem Mol eines pri mären Amins das Aminsalz gebildet, welches beim Erhitzen annähernd quantitativ ein Mol N-Toluolsulfonyl-N'-alkyl-harnstoff und ein Mol Toluolsulfamid ergibt.
Flüchtige Reaktionsprodukte, die in besonderen Apparaturen abgezogen werden müssten, sind für das erfindungsgemässe Verfahren nicht erforderlich. Eine rückläufige Reaktion findet nicht statt.
Es lassen sich von den betreffenden Aminsalzen, wenn man sie rasch erhitzt, Schmelzpunkte, die auch oberhalb der Umwandlungstemperatur liegen, erfassen, wie aus den Ausführungsbeispielen hervorgeht.
Die Abtrennung der erhaltenen Harnstoffe vom Toluolsulfamid erfolgt ausserordentlich leicht in wässriger Phase, beispielsweise mittels verdünntem Ammoniak, worin die Harnstoffe leicht löslich, die Amide jedoch unlöslich sind ; somit erübrigt sich die Verwendung organischer Lösungsmittel.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel R-SO,-NH-CO-NH-SO.,-R zeichnen sich dadurch aus, dass sie, vor allem in wässriger Phase, gut definierte, schwer lösliche neutrale Salze geben, die sowohl im organischen als auch im wässrigen Medium von grösster Kristallisationsfreudigkeit sind und infolgedessen gleichzeitig eine Reinigung der eingesetzten Ausgangssubstanzen ermöglichen.
Man kann also bei dem erfindungsgemässen Verfahren von verhältnismässig unreinen Rohprodukten, beispielsweise wasserhaltigen Aminen oder von rohen Bis-Verbindungen ausgehen und erhält wohldefinierte, einheitliche, kristallisierte Aminsalze, die sich in trokkener Phase ohne besondere Nebenreaktionen in die gewünschten Endprodukte umlagern lassen.
Beispielsweise können Aminsalze des N, N-Di- (4-methyl-benzol sulfonyl)-harnstoffs von nachstehenden Aminen in wässriger Phase hergestellt werden, indem man entweder den Bis-harnstoff in der erforderlichen Menge l"nigen Ammoniaks löst und mit dem Amin im geringen tSberschuss versetzt, oder indem man mit Hilfe von Wasser und einer geringen Menge des Amins zunächst eine Lösung des Bis-harnstoffs bereitet und das Salz durch weiteren geringen Zusatz von Amin ausfällt, oder indem man den Bis-harnstoff mit der erforderlichen Menge Amin und wenig Wasser verkugelt und das gebildete Salz absaugt.
Man kann aber auch in einem organischen Lösungsmittel arbeiten, welches den Bis-harnstoff leicht löst, beispielsweise Essigester, und durch Zugabe eines Aquivalents des Amins das Salz ausfällen. Als Amine kommen beispielsweise in Frage Allylamin, Propylamin, Butylamin, Isobutylamin, Amylamin, Hexylamin und Cyclohexylamin.
Das Erhitzen der als Zwischenprodukte erhaltenen Salze kann in Abwesenheit eines besonderen Wärmeübertragungsmittels durchgeführt werden. Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich. Man kann jedoch auch in einem solchen indifferenten Lösungsmittel arbeiten, das infolge seines hohen Siedepunktes das Erhitzen auf die gewünschte Temperatur erlaubt.
Man kann bei Atmosphärendruck in Luft oder in einem indifferenten Gas erhitzen.
Für die Herstellung der Bis-Benzolsulfonyl-harn- stoffe stehen eine Reihe von Verfahren zur Verfügung.
Einmal kann man Benzolsulfonylisocyanate mit Benzolsulfamiden in äquivalenter Menge in der Weise umsetzen, dal3 man die Komponenten für sich oder in einem indifferenten Lösungsmittel erhitzt. Man kann aber auch Benzolsulfonylurethane in fester Form mit der äquivalenten Menge des entsprechenden Benzolsulfamid-natriums oder-kaliums vermischen, und das Gemisch einer trockenen Erhitzung oberhalb 100 C, vorteilhaft zwischen 120-130 C, während mehrerer Stunden unterwerfen, wobei man auch von den Natrium-oder Kaliumsalzen der Benzolsulfonylurethane und Benzolsulfamiden ausgehen kann. Man erhält dann in vorzüglicher Ausbeute das Mono-Natriumsalz des entsprechenden Benzolsulfonyl-bis-harnstoffs.
Eine weitere Möglichkeit zur Darstellung von Bis-Benzolsulfonyl-harnstoffen wird in J. Am. chem.
Soc., 75, Seite 936 angeführt, wonach Sulfamide mit Diphenylcarbonat in Gegenwart eines alkalischen Mittels erhitzt werden.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren beruht darauf, dass man in eine alkalische Lösung von Toluolsulfamid Phosgen einleitet, und während der Reaktion Natronlauge im Überschuss zufügt, wobei man einen Niederschlag des Di-Natriumsalzes des Bis-To- luolsulfonyl-harnstoffes erhält. Diese Verbindung kann in Wasser gelöst und mit Säuren ausgefällt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich insbesondere durch ihre ausge zeichnete blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Die Verbindungen werden deshalb als Antidiabetika verwendet. In gleicher Weise können die Salze dieser Verfahrenserzeugnisse appliziert werden, welche die entsprechenden Eigenschaften besitzen.
Weiterhin können sie auch in Gegenwart von Stoffen angewendet werden, welche zur Salzbildung führen.
Zur Salzbildung kommen beispielsweise in Frage : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Es wird angenommen, dass die Verbindungen selbst durch ihre alkalische Reaktion im menschlichen Darm in ihre Salze übergeführt und als solche resorbiert werden.
Beispiel 1 N-(4-Metlzyl-benzolsulf onyl)-N'-butyl-harnstoff
362 g N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff, 0, 8 Liter Wasser und 71, 5 g Butylamin werden verkugelt. Man erhält'nach dem Absaugen 411 g des Butylaminsalzes des N, N'-Di- (4-methyl-benzol-sulfo nyl)-harnstoffes. (Der Schmelzpunkt einer aus Methanol umkristallisierten Probe dieses Salzes liegt bei 145146o.) 125 g des Butylaminsalzes werden bei 110 bis 120 C zwei Stunden trocken erhitzt. Man erhält eine Schmelze, die mit einem Uberschuss von 10%igem wässrigem Ammoniak behandelt wird, wobei das gebildete Toluolsulfamid ungelöst zurückbleibt.
Das Filtrat wird unter Rühren langsam mit Essigsäure sauergestellt, wobei man einen kristallinen Niederschlag von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff in einer Ausbeute von 71 g erhält. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 127-128 C.
Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoffs wurde in nachstehender Weise vorgenommen : 513g p-Toluolsulfamid werden mit 120 g Atznatron auf 3 Liter Wasser gelöst. In die Lösung leitet man unter Rühren bei 30-35 C Phosgen ein, wobei die Reaktion der Lösung durch Zutropfen von konzentrierter Natronlauge stets auf pg 12 gehalten wird.
Bei einer Menge von etwa 400 g Phosgen (30% Übers werden etwa 390 cm3 45% ige Natronlauge verbraucht. Das ausgefallene Di-Natriumsalz des N, N'- Di-(4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoffs wird abgesaugt und in Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit ver dünnter Salzsäure erhält man in einer Ausbeute von 439 g kristallwasserhaltigen N, N'-Di-(4-methyl benzol-sulfonyl)-harnstoff, der in reinem und wasserfreiem Zustand bei 160-162 C schmilzt. 100 g p Toluolsulfamid werden aus den Mutterlaugen wieder gewonnen.
Beispiel 2 N- (4-Metlayl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
39 g eines rohen, kristallwasserhaltigen N, N'-Di (4-methyl-benzol-sulfonyl)-harnstoffs werden in wenig 1 0igem Ammoniak gelöst. Die Lösung versetzt man mit 7, 3 g Isobutylamin. Man erhält eine kristalline Fällung des Isobutylaminsalzes des N, N'-Di- (4-methyl- benzol-sulfonyl)-harnstoffs, welche man absaugt und trocknet (Schmelzpunkt 150-152 C), 15 g dieses Salzes werden im Trockenschrank 11/Stunden auf 120-1303 C erhitzt. Die erhaltene Schmelze erstarrt beim Erkalten kristallin.
Das Produkt wird mit 1 /igem Ammoniak behandelt, wobei der gebildete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-haqrnstoff als Ammoniumsalz in Lösung geht. Das gleichzeitig gebildete p-Toluolsulfamid bleibt zurück. Man säuert das Filtrat mit Essigsäure an und erhält in vorzüglicher Ausbeute den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-iso- butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 170 C.
In analoger Weise erhält man durch Versetzen einer ammoniakalischen Lösung von N, N'-Di- (4-me thyl-benzolsulfonyl)-harnstoff mit einer 50 Óigen Athylamin-Lösung, das in kaltem Wasser schwer lösliche Athylaminsalz. Dieses liefert bei zweistündigem trockenem Erhitzen bei 120-125"C und nach einer entsprechenden Aufarbeitung den N- (4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 142, 5 C (aus 50 oigem Athanol).
Beispiel 3 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
Aus N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und Allylamin erhält man in Essigester bei Anwendung äquivalenter Mengen das Allylaminsalz des genannten Harnstoffs vom Schmelzpunkt 152-153 C.
Das Salz, das auch in wässriger Phase kristallisiert erhalten werden kann, liefert beim Erhitzen im Trockenschrank nach entsprechender Aufarbeitung analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141-143 C.
Beispiel 4 N- (2-Methyl-benzolscclfonyl)-N'-butyl-harnstoff
3, 7 g N, N'-Di- (2-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff (hergestellt durch Erhitzen von o-Toluolsulfamid, Diphenylcarbonat und Triäthylamin in Xylol vom Schmelzpunkt 163-165 C) werden mit 0, 73 g Butylamin zwei Stunden bei 120-130 C verschmolzen.
Die erkaltete Schmelze wird mit verdünntem Ammoniak ausgezogen. Man erhält durch Ansäuern des Filtrats in guter Ausbeute den N- (2-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 161 C.
Beispiel 5 N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff
4, 24 g N, N'-Di- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-ham- stoff (hergestellt aus 4-Isopropyl-benzolsulfamid und Diphenylcarbonat, Schmelzpunkt 185-186 C), werden mit 0, 8g Butylamin 2 Stunden bei 120-1309 C verschmolzen. Man arbeitet analog Beispiel 4 auf und erhält den N- (4-Isopropyl-benzol-sulfonyl)-N'-butyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 135-137 C.
Beispiel 6 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
11 g N, N'-Di- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in Essigester oder in Wasser durch Versetzen mit 3 g Cyclohexylamin in das Cyclohexylaminsalz übergeführt, das in Essigester und Wasser schwer löslich ist und bei 158-160 C schmilzt. Man erhitzt das Salz drei Stunden auf 120-130C. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit feigem Ammoniak behandelt, wobei Toluolsulfamid zurückbleibt.
Man säuert das Filtrat mit Essigsäure an und saugt den in guter Ausbeute kristallin anfallenden N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff ab.
Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 171-173 C.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Cyclopentyl-amin den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 170"C (aus Acetonitril).
Beispiel 7 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-amyl-harnstoff
Analog der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift erhält man durch Verschmelzen des n-Amylaminsalzes von N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)-harn- stoff (Schmelzpunkt 135-137 C) N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-amyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 103 bis 105 C neben einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfamid.
Beispiel 8 N-Benzolsulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff
34 g N, N'-Di-Benzolsulfonyl-harnstoff (Schmelzpunkt 155-156 C) werden mit 7, 3 g Isobutylamin zwei Stunden bei 120-130 C verschmolzen. Die erhaltene Schmelze wird mit 1% igem Ammoniak behandelt. Man filtriert vom ungelösten Benzolsulfamid ab und erhält durch Ansäuern des Filtrates den N Benzolsulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 132-133 C.
Beispiel 9 N-Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstof f
8, 4 g N, N'-Di-cyclohexansulfonyl-harnstoff (erhalten durch Erhitzen von Cyclohexansulfonyl-isocyanat und einer äquivalenten Menge Cyclohexansulfonsäureamid, Schmelzpunkt 162-1640 C) werden mit 2, 4 g Cyclohexylamin zusammengeschmolzen.
Nachdem man 30 Minuten auf 120 erhitzt hat, lässt man erkalten und behandelt die erkaltete Schmelze mit etwa 60-70 cm3 5% iger Sodalösung, wodurch der gebildete N-Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff als Natriumsalz in Lösung geht, während Cyclohexansulfonsäureamid zurückbleibt und abfiltriert werden kann. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern mit n-Salzsäure den N-Cyclohexansulfonyl-N'cyclohexyl-harnstoff, der aus Acetonitril umkristÅalli- siert werden kann. Die Substanz schmilzt bei 151 bis 152 C.
Beispiel 10 14'-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstof f
8, 8 g N, N'-Di-cyclohexansulfonyl-harnstoff werden in Essigester mit 1, 82 g Isobutylamin zum Salz umgesetzt. Man lässt den Essigester verdampfen und erhitzt den erhaltenen festen Rückstand während 40 Minuten auf 120 C. Die erhaltene Schmelze kristallisiert beim Erkalten durch und wird durch Behandeln mit 5%iger Sodalösung analog Beispiel 9 in Cyclohexansulfonsäureamid und N-Cyclohexansulfonyl-N'isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 165-167 C getrennt.
Beispiel 11 N-[Butan-(l)-sulf onyl]-N'-butyl-harnstoff
Entsprechend der im Beispiel 9 angegebenen Vorschrift erhält man aus N, N'-Di-Butansulfonyl-harnstoff (Schmelzpunkt 119-121 C) und Butylamin den N-[Butan-(l)-sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelz- punkt 103 C neben Butansulfonsäureamid.
Beispiel 12 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff
4, 27 g n-Propylamin-Salz des N, N'-Di- (4-methyl benzolsulfonyl)-harnstoffs vom Schmelzpunkt 146 bis 147 C [hergestellt durch Umsetzung einer acetonischen Lösung von N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff mit einer äquivalenten Menge n-Propylamin] werden trocken zwei Stunden auf 120-125 C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) ausgezogen, wobei der entsprechende Sulfonylharnstoff als Ammonsalz in Lösung geht, während das rückgebildete 4-Methyl-benzolsulfamid ungelöst bleibt.
Man saugt ab, klärt das Filtrat mit Kohle und säuert mit 2 n-Salzsäure an. Der kristallin und in weisser Form ausfallende N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'n-propyl-harnstoff zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 151-152 C.
In analoger Weise erhält man aus dem Isopropylamin-Salz des N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)harnstoffs vom Schmelzpunkt 151-152 (hergestellt durch Umsetzung einer acetonischen Lösung von N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff mit einer äquivalenten Menge Isopropylamin) den N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-isopropyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Athanol den Schmelzpunkt 141 bis 143 C zeigt.
Beispiel 13 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff
4, 7 g n-Hexylamin-Salz des N, N'-Di- (4-methylbenzol-sulfonyl)-harnstoffs vom Schmelzpunkt 143 bis 144 C [hergestellt durch Umsetzung einer acetonischen Lösung von N, N'-Di- (4-methyl-benzolsulfonyl)harnstoff mit einer äquivalenten Menge n-Hexylamin] werden trocken 21/2 Stunden auf 110-115 C erhitzt.
Die erkaltete Schmelze wird zerkleinert und mit verdünntem Ammoniak (1 : 100) erwärmt. Man filtriert warm von dem ungelöst bleibenden 4-Methyl-benzolsulfamid ab, behandelt das Filtrat mit Kohle, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene weisse Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50% igem Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff mit guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 120-122 C.
In gleicher Weise erhält man unter Verwendung des n-Octylamin-Salzes des N, N'-Di- (4-methyl-benzol sulfonyl)-harnstoffs vom Schmelzpunkt 143-144 C den N-(Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-octyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 101-103 C (aus 80% igem Athanol).
In analoger Weise erhält man durch Verbacken des n-Heptylamin-Salzes des N, N'-Di- (4-methyl-benzol- sulfonyl)-harnstoffs vom Schmelzpunkt 140-141 C den N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-heptyl-hamstoff vom Schmelzpunkt 112-114 C (aus 60% igem Athanol).
Beispiel 14 N-Benzolsulf onyl-N'-cyclohexyl-harnstoff
3, 4 g N, N'-Di-(benzolsulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 155-156 C (hergestellt durch Umset zung von N-benzolsulfonyl-carbamidsäure-methylester und Benzolsulfamid-Natrium) werden in Essigester durch schwaches Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 0, 99 g Cyclohexylamin in wenig Essigester versetzt. Das ausgefallene Cyclohexylamin-Salz wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und nach dem Trocknen zwei Stunden auf 120-130 C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit verdünntem Ammoniak (1 : 100) behandelt. Man filtriert von dem in dem verdünnten Ammoniak unlöslichen Benzolsulfamid ab und erhält durch Ansäuern des Filtrates den N-Ben zolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190-192 C (aus Methanol).
Beispiel 1S N- (4-Phenoxy-benzolsulf onyl)-N'-isobutyl-harnstoff
5, 24 g N, N'-Di-(4-phenoxy-benzolsulfonyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 121 C [hergestellt durch Umsetzung von 4-Phenoxy-benzolsulfamid-Natrium mit N- (4-Phenoxy-benzol-sulfonyl)-carbaminsäure- methylester] werden in wenig Essigester suspendiert und mit 0, 73 g Isobutylamin versetzt. Man erwärmt einige Minuten auf dem Dampfbad, bis die Neutralisation vollständig ist, und saugt nach dem Abkühlen das Isobutylamin-Salz des N, N'-Di- (4-phenoxy-ben zolsulfonyl)-harnstoffs ab (Schmelzpunkt 121 bis 123 C). 5, 7 g des Isobutylamin-Salzes werden bei 1 I 0-120 C zwei Stunden trocken erhitzt.
Man erhält eine Schmelze, die nach dem Abkühlen in einem grossen Überschuss von verdünntem Ammoniak (1 : 100) in der Wärme behandelt wird, wobei der gebildete Sulfonylharnstoff in Lösung geht. Man filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so den N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N-iso- butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 176-178 C. In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von Cyclohexylamin den N (4-Phenoxy-benzolsulfonyl) N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis C (aus Essigester).
Beispiel 16 N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulf onyl)-N'-isobutyl- harnstoff
4, 6 g N, N'-Di- (3, 4-dimethoxy-benzolsulfonyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 187-189 C [hergestellt durch offenes Erhitzen einer Mischung von 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfamid-Natrium und N- (3, 4-Dime thoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäure-methylester] werden in möglichst wenig 1% igem Ammoniak gelöst und diese Lösung mit einer äquivalenten Menge Isobutylamin versetzt. Man erhält nach kurzer Zeit einen kristallinen weissen Niederschlag des entsprechenden Isobutylaminsalzes.
Dieses Salz spaltet bei zweistün- digem Erhitzen auf 120 C, bei einer dem Beispiel 15 analogen Aufarbeitung erhält man den N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 C (aus Athanol).
In analoger Weise erhält man aus dem n-Hexylamin-Salz des N, N'-Di- (3, 4-dimethoxy-benzolsulfo- nyl)-harnstoffs den N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)- N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 176-177"C.
Beispiel 17 N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulf onyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff
4, 95 g Cyclohexylamin-Salz des N, N'-Di- (3, 4-di methyl-benzolsulfonyl)-harnstoffs [hergestellt durch Umsetzung von 3, 4-Dimethyl-benzol-sulfamid-natrium und N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester ; Schmelzpunkt 151-153 C] werden 11/2 Stunden auf 120-130 C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt, filtriert und das Filtrat nach dem Entfärben mit Kohle mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Man saugt ab und kristallisiert den in guter Ausbeute erhaltenen N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- hexyl-harnstoff aus Methanol um (Schmelzpunkt 172 bis 174 C).
Beispiel 18 N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulf onyl)-N'- cyclohexylmethyl-harnstoff
42, 8 g N, N'-Di- (4-methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 176-178 C [hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxy-3-methyl- benzolsulfamid-Natrium mit N- (4-methoxy-3-methyl- benzol-sulfonyl)-carbaminsäure-methylester] werden mit 11, 3 g Cyclohexylmethyl-amin zwei Stunden bei 120-130 C verschmolzen. Die erhaltene Schmelze wird mit einem Überschuss von 1 igem Ammoniak behandelt.
Man filtriert vom ungelösten 4-Methoxy-3methyl-sulfamid ab und erhält nach dem Ansäuern des Filtrates den N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)- N'-cyclohexylmethyl-harnstoff. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril zeigt dieser den Schmelzpunkt 164 C.
Beispiel 19 N- (Biphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
4, 92 g N, N'-Di- (biphenyl-4-sulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 195-197 C [hergestellt durch Umsetzung von Biphenyl-4-sulfamid-natrium mit N (Biphenyl-4-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester] werden in 50 cm3 Essigester durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 0, 73 g n-Butylamin in 5 cm3 Essigester versetzt. Es fällt sofort ein wei#er kristalliner Niederschlag aus. Durch kurzes Aufkochen wird die Salzbildung vervollständigt. Man saugt das n Butylamin-Salz ab und wäscht es mit Essigester und Ather (Schmelzpunkt 141-142 C).
5 g n-Butylamin-Salz werden drei Stunden auf 140-150 C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird pulverisiert, mit einem fJberschuss von verdünntem Ammoniak (1 : 200) am Dampfbad erwärmt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat saugt man durch eine Kohlenschicht und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst, filtriert, wieder angesäuert und nach dem Absaugen aus 700', igem Athanol umkristallisiert. Man erhält so den N- (Biphenyl-4-sulfonyl)-N-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174-175, 5 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Propylamin den N- (Biphenyl-4-sulfonyl)-N-n- propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 187-189 C.
Beispiel 20 N- (Naplathalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
4, 4 g N, N'-Di- (naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 171-172, 5 C [hergestellt durch Umsetzung von Naphthalin-2-sulfamid-natrium mit N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester] werden durch Erwärmen in 50 cm Essigester gelöst und diese Lösung mit 0, 73 g n-Butylamin versetzt.
Man kocht auf und saugt nach dem Abkühlen das Butylamin-Salz ab (Schmelzpunkt 145147@C).
4, 5 g Butylamin-Salz werden, wie in Beispiel 19 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 60% igem Athanol den N- (Naphthalin-2-suIfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151-152"C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Cyclohexylamin den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 181, 5 C (aus 70%item Athanol).
Bei. vpiel 21 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)- isobutyl-harrzstoff
4, 5 g N, N'-Di- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2sulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-185 C [hergestellt durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfamid-natrium mit N- (5, 6, 7, 8-Tetra hydro-naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäuremethyl- ester] werden, wie in Beispiel 19 angegeben, zunächst in das Isobutylamin-Salz übergeführt und dieses durch Erhitzen gespalten. Nach einer Aufarbeitung (analog der Arbeitsvorschrift von Beispiel 19) erhält man den N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 138-140 C (aus 6500igem Äthanol).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Allylamin den N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin 2-sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 139 bis 141 C.
Beispiel 22 N- onyl)-N'-isobutyl- harnstoff
43, 7 g N, N'-Di- (4-methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 167-168 C [hergestellt durch Umsetzung von 4-Methyl-3-chlor-benzolsulfamid-natrium mit N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester] werden mit 7, 3 g Isobutylamin verschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) ausgezogen.
Man filtriert von ungelöstem 4-Methyl-3-chlor-benzolsulfamid ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach dem Absaugen des Niederschlages und dem Umkristallisieren aus 75% igem Athanol erhält man den N- (4-Methyl-3-chlor-benzol-sulfonyl)-N'isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 157-159 C.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von n-Butylamin den N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 145 bis 146 C (aus Isopropylalkohol).
Beispiel 23 N-Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexylmethyl-harnstoff
35, 2 g N, N'-Di-(cyclohexan-sulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 168-170 C (hergestellt durch Umsetzung von Cyclohexansulfamid-natrium mit N Cyclohexansulfonyl-carbamin-säuremethylester) werden in Essigester mit 11, 3 g Cyclohexylmethylamin zum Salz umgesetzt. Man erhitzt dann das Cyclo hexylmethylamin-Salz eine Stunde auf 120 C, lässt erkalten und behandelt die Schmelze mit 5% iger Sodalösung, wobei der gebildete Sulfonylharnstoff als Natriumsalz in Lösung geht, während Cyclohexansulfamid zurückbleibt und abfiltriert werden kann.
Aus dem wässrigen, sodaalkalischen Filtrat erhält man durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure den N Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexylmethyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril den Schmelzpunkt 149-150 C zeigt.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des N, N'-Di- (cyclohexan-sulfonyl)-harnstoffs mit Allylamin den N-Cyclohexansulfonyl-N'-allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 153-154 C.
Auf die gleiche Weise erhält man bei Verwendung von n-Hexylamin den N-Cyclohexansulfonyl-N'n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 95960 C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 24 N- (Cyclohexyl-methan-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
3, 8 g N, N'-Di- (cyclohexyl-methan-sulfonyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 118-119 C [hergestellt durch Umsetzung von Cyclohexylmethan-sulfamidnatrium mit N- (Cyclohexyl-methan-sulfonyl)-carbaminsäure-methylester] werden mit 0, 73 g n-Butylamin in Essigester als Lösungsmittel neutralisiert, und das isolierte n-Butylamin-Salz eine Stunde auf 120 erhitzt. Nach einer dem Beispiel 23 analogen Aufarbeitung erhält man den N- (Cyclohexyl-methansulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 126 bis 127 C (aus Essigsäuremethylester).